Nouveaux sels de dérivé d'acide acétamido-3-méthyl-3céphem-4-carboxylique, leur préparation et utilisation.
la présente invention concerne les sels de l'antibio-
<EMI ID=1.1>
3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique est un antibiotique connu
sous le nom de céphadroxyle qui possède un ample spectre
d'activité antibactérienne. Le céphadroxyle est insoluble
dans l'eau, ce qui représente un inconvénient pour son appl
cation intramusculaire. Les sels sodiques et potassiques de <EMI ID=2.1>
est très douloureuse. Au contraire, les sels formés avec les aminoacides mentionnés dans la présente invention sont solu- blés dans l'eau et bien tolérés lorsqu'ils sont administrés par voie intramusculaire.
La préparation des sels se fait de préférence en utilisant des quantités équivalentes des deux réactifs. Dans certains cas, on peut utiliser un excès d'aminoacide.
La réaction peut avoir lieu en présence d'eau, alcool, diméthylformamide, etc. La réaction peut également être effectuée dans un mélange de solvants tels que : propylène glycol-éthanol, eau-propylène glycol, eau-méthanol, etc.
La température de la réaction varie selon le milieu entre 0 et 60[deg.]C.
Si la réaction a lieu en utilisant de l'eau comme solvant, cette dernière peut être éliminée par lyophilisation. Si on utilise un solvant différent de l'eau, par exemple du méthanol, on peut isoler le sel par évaporation du solvant sous vide à une température inférieure à 60[deg.]C.
Dans tous les cas, on peut précipiter le sel par addition d'un second solvant ou d'un mélange de solvants miscibles avec le milieu de réaction et dans lesquels le sel n'est pas soluble, par exemple de l'éther éthylique, de l'acétate d'éthyle, un mélange d'acétone-éthanol (1:1), etc.
Si on a utilisé comme solvant dans la réaction un mélange de solvants, le produit peut être isolé par évaporation
ou par précipitation, de la façon décrite lorsqu'il s'agit d'un seul solvant.
La structure des sels formés est
<EMI ID=3.1>
dans laquelle
<EMI ID=4.1>
Les trois sels possèdent une activité antibiotique du même ordre de grandeur que celle du céphadroxyle. Ils posbèdent un ample spectre d'activité par rapport aux germes gram positifs et négatifs.
Dans ce qui suit on décrira quelques exemples à titre illustratif et non limitatif.
EXEMPLE 1
On prépare une suspension da 4 g de céphadroxyle acide dans 12 ce d'eau. A cette suspension on ajoute lentement à basse température (0-5[deg.]C), 3,2 g d'une solution aqueuse de lysine à 50%. A la fin de l'addition de l'amino-acide, le céphadroxyle est dissous complètement. On filtre pour clarifier. Un mélange préalablement refroidi d'acétone/éthanol absolu (1/1), est ajouté lentement et sous agitation à la solution filtrée, en maintenant la température inférieure à 5[deg.]C. Il apparaît un précipité blanc crème que l'on filtre après avoir poursuivi l'agitation à froid durant 30 minutes 1 heure. Le solide obtenu est lavé avec de l'acétone froide et il est séché sous vide à une température comprise entre
<EMI ID=5.1>
On obtient 5,6 g de produit sec.
EXEMPLE 2
On prépare une suspension de 4 g de céphadroxyle acide dans 12 cc d'eau et on ajoute lentement à basse température
(0-5[deg.]C) 1,7 g d'histidine dissoute dans 10 ce de H20 refroidie à 0-5[deg.]C. A la fin de l'addition, l'antibiotique est dissous complètement. On filtre la solution pour clarifier et <EMI ID=6.1>
On obtient 5,6 g de produit sec.
<EMI ID=7.1>
Dans un matras pourvu d'un agitateur, on place 4 g de céphadroxyle dans 250 ml de méthanol. En agitant continuelle-1 ment, on ajoute 1,92 g d'argynine et ensuite 15 ml d'eau. On chauffe à 40[deg.]C durant quelques minutes jusqu'à dissolution complète. On filtre et on précipite sur 2 1 d'éther éthylique. Le produit obtenu est filtré et séché sous vide à une température comprise entre 20 et 40[deg.]C.
On obtient 5,8 g de produit sec.
REVENDICATIONS
<EMI ID=8.1> 4-carboxylique avec des aminoacides, caractérisé en ce que
la réaction d'obtention de ces sels a lieu dans un milieu aqueux, aqueux-organique ou anhydre à température comprise
<EMI ID=9.1>
tion, évaporation ou précipitation.
<EMI ID=10.1> <EMI ID=11.1>
New salts of acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivative, their preparation and use.
the present invention relates to the salts of the antibiotic
<EMI ID = 1.1>
3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid is a known antibiotic
under the name of cephadroxyle which has a broad spectrum
antibacterial activity. Cephadroxyl is insoluble
in water, which is a disadvantage for its appl
intramuscular cation. Sodium and potassium salts of <EMI ID = 2.1>
is very painful. On the contrary, the salts formed with the amino acids mentioned in the present invention are soluble in water and well tolerated when administered intramuscularly.
The preparation of the salts is preferably carried out using equivalent amounts of the two reagents. In some cases, an excess of amino acid can be used.
The reaction can take place in the presence of water, alcohol, dimethylformamide, etc. The reaction can also be carried out in a mixture of solvents such as: propylene glycol-ethanol, water-propylene glycol, water-methanol, etc.
The reaction temperature varies according to the medium between 0 and 60 [deg.] C.
If the reaction takes place using water as the solvent, the latter can be removed by lyophilization. If a solvent other than water is used, for example methanol, the salt can be isolated by evaporating the solvent in vacuo at a temperature below 60 [deg.] C.
In all cases, the salt can be precipitated by adding a second solvent or a mixture of solvents miscible with the reaction medium and in which the salt is not soluble, for example ethyl ether, of ethyl acetate, a mixture of acetone-ethanol (1: 1), etc.
If a mixture of solvents has been used as solvent in the reaction, the product can be isolated by evaporation.
or by precipitation, as described in the case of a single solvent.
The structure of the salts formed is
<EMI ID = 3.1>
in which
<EMI ID = 4.1>
All three salts have an antibiotic activity of the same order of magnitude as that of cephadroxyl. They have a wide spectrum of activity compared to gram positive and negative germs.
In what follows, a few examples will be described by way of illustration and without limitation.
EXAMPLE 1
A suspension of 4 g of cephadroxyl acid in 12 cc of water is prepared. To this suspension is slowly added at low temperature (0-5 [deg.] C), 3.2 g of a 50% aqueous solution of lysine. At the end of the addition of the amino acid, the cephadroxyl is dissolved completely. We filter to clarify. A previously cooled mixture of acetone / absolute ethanol (1/1) is added slowly and with stirring to the filtered solution, keeping the temperature below 5 [deg.] C. A creamy-white precipitate appears which is filtered after continuing cold stirring for 30 minutes 1 hour. The solid obtained is washed with cold acetone and it is dried under vacuum at a temperature between
<EMI ID = 5.1>
5.6 g of dry product are obtained.
EXAMPLE 2
Prepare a suspension of 4 g of cephadroxyl acid in 12 cc of water and add slowly at low temperature
(0-5 [deg.] C) 1.7 g of histidine dissolved in 10 cc of H2O cooled to 0-5 [deg.] C. At the end of the addition, the antibiotic is completely dissolved. The solution is filtered to clarify and <EMI ID = 6.1>
5.6 g of dry product are obtained.
<EMI ID = 7.1>
In a flask provided with a stirrer, 4 g of cephadroxyl are placed in 250 ml of methanol. With continuous stirring, 1.92 g of argynine and then 15 ml of water are added. Heated to 40 [deg.] C for a few minutes until complete dissolution. It is filtered and precipitated on 2 l of ethyl ether. The product obtained is filtered and dried under vacuum at a temperature between 20 and 40 [deg.] C.
5.8 g of dry product are obtained.
CLAIMS
<EMI ID = 8.1> 4-carboxylic with amino acids, characterized in that
the reaction for obtaining these salts takes place in an aqueous, aqueous-organic or anhydrous medium at a temperature of
<EMI ID = 9.1>
tion, evaporation or precipitation.
<EMI ID = 10.1> <EMI ID = 11.1>