CS207792B2 - Method of making the crystallic menthanolate of the cephymandole sodium salt - Google Patents
Method of making the crystallic menthanolate of the cephymandole sodium salt Download PDFInfo
- Publication number
- CS207792B2 CS207792B2 CS793541A CS354179A CS207792B2 CS 207792 B2 CS207792 B2 CS 207792B2 CS 793541 A CS793541 A CS 793541A CS 354179 A CS354179 A CS 354179A CS 207792 B2 CS207792 B2 CS 207792B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- sodium
- suspension
- cefamandole
- sodium salt
- crystalline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se týká ' nového; způsobu výroby krystalického cefalcsporinového' derivátu a takto získaného cefalosporinu. v krystalické formě.
Ryan, US patent 3 641 021 popisuje široké· antibiotické spektrum cefamandolu a jeho solí, např. sodné soli. Cefamandol má chemických název 7-(D-a-hydroxy-a-fenylacetamido)-3-(l^-^mert!iyl-l^H^-1^ejtr(zzo^-55yliťh^^iOH methyl ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina, nebo obdobně 7-D-mandelamido-3-(l-methyl-lH-ltlгrzol-5-yllhiomtlhyl) -3-cefem-4-karboxyloivá kyselina. Ryan také popisuje formylester cefamandolu, tj. 7-(D-a-formyloxy-a-fenylacetamido) -3- (1-methyl-lH-tetrazol^-ylthiomethylj^-cefem-á-karboxytové kyseliny. Tento formylester vytvořený s α-hydroxyskupinoiu postranního řetězce v polc^^iie 7 je popisován Ryanern jako meziprodukt v syntéze cefamandolu.
Greene a Indecalito', US patent 3 928 592, popsali sodnou sůl formylesteru cefaimandolu známou jako O-formyteefama-ndol, použitelnou jako léčivo^ namísto· cefamandolu a popsali farmaceutický přípravek vhodný pro parenterální použití. O-Formylcefamandol je popisován jako· stabilní krystalická sloučenina, která na rozdíl od samotného cefamandolu se· snadno čistí.
Yang, US patent 4 006 138, popisuje krys2 talickou bezvodou formu sodné soli O-formylc-efamandolu, kterou označuje jako krystalickou forrniu· gama, která je stabilní i při poměrně vysoké atmosférické vlhkosti. Yang, US patent 4 054 738, také popisuje nové krystalické fodmy sodné soli cefamandolu, buď v bezvodé formě, . ve formě monohydrátu, nebo methanolátu a jejich vzájemné přeměny. J.. M. · Ihdelicato a spol., Journal of the Pharmaceutical Sciences, 65(8) 1175—118 (1976) · uveřejnili studii stupně hydrolýzy sodné soli O-formylcefamandolu.
Tento vyníález popisuje · postup pro · přípravu krystalického, methanolátu sodné soli cefamandolu. Zvláště se vynález týká postupu pro přípravu krystalického^ methanolátu sioídné soli cefamandolu, který zahrnuje působení methanolické suspenze sodné soili O-formylcefamandolu s koncentrovaným miethanolickýim roztokem hydroxidu sodného, za účelem: získání suspenze krystalického methanolátu sodné soli cefamandolu.
Podle tohoto vynálezu je suspenze sodné soli O-formylcefamandolu v methylalkoholu smíchána s koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného v methylalkoholu, za vytvoření suspenze krystalického· methanolátu sodné soli cefamandolu. Postup je znázorněn následujícím reakčním· schématem.
i o H
II I CH — C—N· I
O
I | c-o i
H
-<s> N_ N 0 COONa.
'N' i
(sodná sůl
O-formylceí'amandolu) methylalkohol—voda hydroxid sodný
Ψ í? v CH-C-N I OH 'i;
COON&· (krystalický methanolát sodné soli cefamandolu)
Jak ' je ukázáno shora, postup zahrnuje hydroilýzu formylesťerové vazby sodné soli O-formycefamirndolu za bazických podmíneř, vedoucí ke vzniku sodné soli cefamandolu. Sodná ’ sůl cefamtodolu je získána v krystalické formě jako methanolát. Tato krystalická forma je popsána v US patentu 4 054 738. Ή
Podle postupu tohoto vynálezu se čistá krystalická ' sodná sůl O-formylcefa-mandolu suspenduje v methylalkoholu obsahujícím 1,5 až 3 % obj. vody a ' suspenze se smíchá s koncentrovaným roztokem, hydroxidu ' sodného ’ v , methylalkoholu. Během ' přidávání roztoku hydroxidu sodného, je' suspenze intenzívně míchána nebo třepána. Krystalický methanolát sodné soli cefamandolu se tvoří v suspenzi , a , po přidání , báze je jeho tvorba dovršena. Krystaly jsou · bez prodlení izolovány, aby , se , zabránilo, rozkladu v bazickém prostředí.
Suspenze sodné soli O-formylcefamandolu v methylalkoholu, použitá v postupu podle vynálezu., obsahuje asi jeden gram sodné soli , O^-^í^rr^^^yc^e^fc^T^í^ndolu v rozmezí objemu 2,5 až 3,5 ml , methylalkoholu. Jak je shora uvedeno, suspenze obsahuje 1,5 až 3 proč. , obj. vody. Množství vody ve směsi má rozhodující význam, ,, neboť je, pudle tohoto postupu nezbytné, aby vytvořený methanolát sodné soli cefamandolu byl co nejméně rozpustný v bazické reakční směsi. Přebytek vody v suspenzi bude podporovat rozpustnost produktu hydrolýzy a v bazickém prostředí , bude podporovat rozklad doprovázený , snížením výtěžku.
Koncentrovaný roztok hydroxidu sodného v methanolu , se , přidává , pomalu k suspenzi O-fomylcefamandolu za intenzivního míchání. Koncentrovaný roztok hydroxidu sodného se přidává až do dosažení pH suspenze mezi pH 8 až 10. pH suspenze se měří nepřímo, odebíráním alikvotních, podílů, které se ředí vodou a elektrometrickým·· měřením· se stanoví hodnota pH. Požadovaná alkalita suspenze je dosažena přidáním asi jednoho iml koncentrovaného methanolického roztoku hydroxidu sodného na gram sodné soli O^-^(^o^j^^^]^(^(^i^í^-mÍandolu v suspenzi. Koncentrovaný methanolický roztok hydroxidu sodného obsahuje asi 12 mg/ml.
Přidané množství ’ hydroxidu sodného má v postupu rozhodující , význam, protože jeho přebytek způsobí rozklad doprovázený štěpením ,β-laktamového kruhu a dalšími způsoby rozkladu. Příliš , malá koncentrace ' hydroxidu , sodného nedosáhne alkality, , při ’ které hydrolýza, formylesteru. probíhá v použitelném stupni.
Způsob se provádí při teplotě , mezi 20 až 30* , °C, výhodně při 25 °C.
Jak je shora uvedeno, sodná sůl O-fórmylcefamandolu, použitá při tountO· způsobu, je v čisté formě. Čistá forma odpovídá 95% čistotě. Sodná sůl O--oгmylcefamaIldtlu je máto rozpustná v methanolu, obsahujícím malé ' objemové procento vody, který se, používá v uvedeném postupu. Ačkoliv rozpustnosti různých krystalických , forem sodných solí O-fornylcefanandolu, jako ,, jsou a, β a y formy, popsané US patentem 4 006 138, se moboouvzájemně lišit, všechny ’ jsou jen máto rozpustné ’ v , methylalkoholu. Nicméně se zdá, , že hydrolýza formylestfru, probíhá s malým množstvím esteru, který je v roztoku spíše než na povrchu suspendovaných částic. Toto; druhé místo hydrolýzy nicméně není vyloučeno.
Je-li proveden, postup podle tohoto , vynálezu, krystalická suspenze , sodné soli ϋ207792
-formylcefamandoJu je převedena na krystalickou suspenzi methanolátu sodné soli cefamandolu bez vytvoření roztoku. Při pozorování přeměny krystalické suspenze nejsou viditelné žádné změny suspendovaných krystalů. Po přidání koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného v methanolu je suspenze intenzívně míchána po dobu 15 až 30 minut. Během této; doby je hydrolýza ukončena a jsou vytvořeny krystaly methanolátu sodné soili cefamandolu. Krystaly jsou okamižitě izolovány, aby se zabránilo rozkladu v alkalickém prostředí. Krystaly mohou být izolovány obvyklými metodami, jako je filtrace, odstředění atd. Po separaci z matečného loiuhu se krystaly promyjí methanolern a etherem a vysuší se. Postupem se dosáhne výtěžku mezi 65 až 70 % methanolátu sodné soli cefamandolu.
Methanolát sodné soli cefamandolu získaný tímto postupem může být převeden na bezvodou krystalickou formu použitelnou pro farmaceutické účely tak, jak je popsáno v US patentu 4 054 738.
Následující příklad dále popisuje způsob přípravy podle tohoto vynálezu.
Příklad
К suspenzi 10 g čistého 7-(D-a-formyloxy-a-fenylacetamido) -3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cef em-4-karboxylátu sodného ve 20 ml 98% methylalkoholu byl při teplotě místnosti pomalu přidán roztok 120 mg hydroxidu sodného v methylalkoholu. Suspenze byla intenzívně míchána během přidávání a asi po 15 minutách nepřetržitého míchání byly odfiltrovány krystaly methanolátu 7-( D-a-hydroxy-a-fenylacetamidioi) -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cef em-4-karboxylátu sodného vzniklé v suspenzi. Krystalická sraženina byla promyta methanolem a etherem a sušena vzduchem. Výtěžek produktu byl 65 °/o teorie. Diagram, stanovený difrakční roentgenovou práškiovou analýzou krystalického methanolátu získaný za použití niklemfiltrovaného Cu záření vlnové délky 1,5405. . 10 10 m, je uveden dále.
| mezirovinná vzdálenost d | relativní intenzita Ι/Ι( |
| 15,22 | 0,06 |
| 14,24 | 1,00 |
| 12,99 | 0,25 |
| 8,75 | 0,18 |
| 7,92 | 0,19 |
| 7,65 | 0,45 |
| 7,16 | 0,46 |
| 6,93 | 0,25 |
| 6,62 | 0,18 |
| 5,48 | 0,15 |
| 5,30 | 0,07 |
| 5,11 | 0,26 |
| 4,98 | 0,47 |
| 4,79 | 0,40 |
| 4,64 | 0,19 |
| 4,22 | 0,08 |
| 4,15 | 0,07 |
| 3,76 | 0,11 |
| 3,89 | 0,28 |
| 3,70 | 0,18 |
| 3,58 | 0,19 |
| 3,49 | 0,22 |
| 3,35 | Ц.13 |
| 3,12 | 0,09 |
| 2,93 | 0,06 |
| 2,89 | 0,17 |
| 2,79 | 0,10 |
| 2,76 | 0,08 |
| 2,66 | 0,09 |
| 2,56 | 0,07 |
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby krystalického methanolátu sodné soli cefamandolu, vyznačující se tím, že se při teplotě 20 až 30 °C smíchá suspenze siodné soli O-formylcefamandolu v methylalkoholu o> koncentraci 1 g sodné soli O-formylcefamandolu ve 2,5 až 3,5 ml methylalkoholu, která současně obsahuje 1,5 až 3,5 % objemových vody, s koncentrova ným roztokem hydroxidu sodného v methylalkoholu tak, že se přidá 1 ml tohoto koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného v methylalkoholu na 1 g sodné soli O-lormylcefamandolu v suspenzi a vzniklý krystalický methanolát sodné soli cefamandolu se ze suspenze izoluje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/912,613 US4168376A (en) | 1978-06-05 | 1978-06-05 | Process for crystalline sodium cefamandole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207792B2 true CS207792B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=25432187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS793541A CS207792B2 (en) | 1978-06-05 | 1979-05-23 | Method of making the crystallic menthanolate of the cephymandole sodium salt |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4168376A (cs) |
| EP (1) | EP0007689B1 (cs) |
| JP (1) | JPS54163591A (cs) |
| AR (1) | AR221240A1 (cs) |
| AT (1) | AT364462B (cs) |
| AU (1) | AU525538B2 (cs) |
| BE (1) | BE876532A (cs) |
| BG (1) | BG32858A3 (cs) |
| CA (1) | CA1122974A (cs) |
| CH (1) | CH639098A5 (cs) |
| CS (1) | CS207792B2 (cs) |
| DD (1) | DD144169A5 (cs) |
| DE (1) | DE2963471D1 (cs) |
| DK (1) | DK157759C (cs) |
| EG (1) | EG14096A (cs) |
| ES (1) | ES481295A1 (cs) |
| FI (1) | FI67223C (cs) |
| FR (1) | FR2428043A1 (cs) |
| GB (1) | GB2023588B (cs) |
| GR (1) | GR73835B (cs) |
| HU (1) | HU180455B (cs) |
| IE (1) | IE48572B1 (cs) |
| IL (1) | IL57396A (cs) |
| LU (1) | LU81347A1 (cs) |
| NZ (1) | NZ190548A (cs) |
| PH (1) | PH13643A (cs) |
| PL (1) | PL116636B1 (cs) |
| PT (1) | PT69679A (cs) |
| RO (1) | RO77194A (cs) |
| ZA (1) | ZA792753B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57138959A (en) * | 1981-02-23 | 1982-08-27 | Fuji Xerox Co Ltd | Holding mechanism of electrostatic recording head |
| EP0432297A1 (en) * | 1989-12-13 | 1991-06-19 | Technologitschen Kombinat Sa Promischlena Mikrobiologia | A method for the preparation of the sodium salt of O-formyl cefamandole |
| US5550231A (en) * | 1993-06-15 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof |
| CN104530086B (zh) * | 2014-12-16 | 2015-12-09 | 天津大学 | 头孢孟多酯钠化合物的新晶型及其结晶制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| US4006138A (en) * | 1975-04-11 | 1977-02-01 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of sodium O-formylcefamandole |
| US4054738A (en) * | 1975-12-22 | 1977-10-18 | Eli Lilly And Company | Sodium cefamandole crystalline forms |
| JPS5283574A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-12 | Lilly Co Eli | Sephamandol salt crystal containing dioxane |
-
1978
- 1978-06-05 US US05/912,613 patent/US4168376A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-05-23 CA CA328,114A patent/CA1122974A/en not_active Expired
- 1979-05-23 CS CS793541A patent/CS207792B2/cs unknown
- 1979-05-23 AU AU47364/79A patent/AU525538B2/en not_active Ceased
- 1979-05-24 RO RO7997628A patent/RO77194A/ro unknown
- 1979-05-24 IL IL57396A patent/IL57396A/xx unknown
- 1979-05-24 PH PH22558A patent/PH13643A/en unknown
- 1979-05-24 JP JP6457179A patent/JPS54163591A/ja active Pending
- 1979-05-24 FI FI791646A patent/FI67223C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-25 NZ NZ190548A patent/NZ190548A/xx unknown
- 1979-05-25 BE BE1/9404A patent/BE876532A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-28 AR AR276675A patent/AR221240A1/es active
- 1979-05-28 FR FR7913465A patent/FR2428043A1/fr active Granted
- 1979-05-28 PT PT69679A patent/PT69679A/pt unknown
- 1979-05-31 LU LU81347A patent/LU81347A1/xx unknown
- 1979-05-31 CH CH511279A patent/CH639098A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 AT AT0401479A patent/AT364462B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 DK DK231979A patent/DK157759C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 DE DE7979301030T patent/DE2963471D1/de not_active Expired
- 1979-06-01 EP EP79301030A patent/EP0007689B1/en not_active Expired
- 1979-06-01 GB GB7919259A patent/GB2023588B/en not_active Expired
- 1979-06-04 HU HU79EI858A patent/HU180455B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-06-04 ZA ZA792753A patent/ZA792753B/xx unknown
- 1979-06-04 EG EG341/79A patent/EG14096A/xx active
- 1979-06-04 PL PL1979216089A patent/PL116636B1/pl unknown
- 1979-06-04 GR GR59265A patent/GR73835B/el unknown
- 1979-06-04 BG BG043816A patent/BG32858A3/xx unknown
- 1979-06-05 DD DD79213398A patent/DD144169A5/de unknown
- 1979-06-05 ES ES481295A patent/ES481295A1/es not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE1060/79A patent/IE48572B1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2081121C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином | |
| SU1508959A3 (ru) | Способ получени производных карбапенема | |
| US4775751A (en) | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates | |
| US4590267A (en) | Crystalline disodium salt of cefodizim | |
| RU2134265C1 (ru) | Бициклические комплексы бета-лактам/ гидроксибензойная кислота, способы получения бета-лактамов | |
| CS258143B2 (en) | Method of crystalline solavate production | |
| CS207792B2 (en) | Method of making the crystallic menthanolate of the cephymandole sodium salt | |
| US4727070A (en) | 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative | |
| JPH089630B2 (ja) | 有機化合物の、または関連する改善 | |
| KR950011744B1 (ko) | 무수 결정형 세파드록실 및 이의 제조방법 | |
| CS195746B2 (en) | Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole | |
| JPH0240676B2 (cs) | ||
| SU925251A3 (ru) | Способ получени кристаллической формы D-конфигурации полуторной натриевой соли 7 @ -/ @ -карбокси- @ -(п-оксифенил) ацетамидо/-7 @ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| KR860001495B1 (ko) | 결정성 나트륨 세포페라존의 제조방법 | |
| SU574158A3 (ru) | Способ получени цефалексина или его солей | |
| US3983109A (en) | Process for recovering cephalosporin C from A fermentation broth as the N-(p-nitrobenzoyl) derivative | |
| KR880000691B1 (ko) | 세팔렉신의 수용성 유도체의 제조 방법 | |
| US2668812A (en) | Penicillin salt of n, n'-bis-p, p'-carbodiethylaminoethoxyphenyl urea | |
| KR860001369B1 (ko) | 페니실란산 에스테르류의 제조 방법 | |
| KR860000345B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US4430500A (en) | Process for purifying cephalosporin compounds | |
| US2698323A (en) | Preparation of alkali metal salts of penicillin | |
| KR830002685B1 (ko) | 알파-(파라-콜로로페녹시)-이소부티릴-알파아미노벤질 페니실란산 및 그 염의 제조방법 | |
| KR830001970B1 (ko) | 세파로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPS5821635B2 (ja) | ３− メチル −３− セフエムコウセイブツシツノ セイホウ |