CS207792B2 - Method of making the crystallic menthanolate of the cephymandole sodium salt - Google Patents

Method of making the crystallic menthanolate of the cephymandole sodium salt Download PDF

Info

Publication number
CS207792B2
CS207792B2 CS793541A CS354179A CS207792B2 CS 207792 B2 CS207792 B2 CS 207792B2 CS 793541 A CS793541 A CS 793541A CS 354179 A CS354179 A CS 354179A CS 207792 B2 CS207792 B2 CS 207792B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
sodium
suspension
cefamandole
sodium salt
crystalline
Prior art date
Application number
CS793541A
Other languages
English (en)
Inventor
Kuo S Yang
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS207792B2 publication Critical patent/CS207792B2/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Tento vynález se týká ' nového; způsobu výroby krystalického cefalcsporinového' derivátu a takto získaného cefalosporinu. v krystalické formě.
Ryan, US patent 3 641 021 popisuje široké· antibiotické spektrum cefamandolu a jeho solí, např. sodné soli. Cefamandol má chemických název 7-(D-a-hydroxy-a-fenylacetamido)-3-(l^-^mert!iyl-l^H^-1^ejtr(zzo^-55yliťh^^iOH methyl ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina, nebo obdobně 7-D-mandelamido-3-(l-methyl-lH-ltlгrzol-5-yllhiomtlhyl) -3-cefem-4-karboxyloivá kyselina. Ryan také popisuje formylester cefamandolu, tj. 7-(D-a-formyloxy-a-fenylacetamido) -3- (1-methyl-lH-tetrazol^-ylthiomethylj^-cefem-á-karboxytové kyseliny. Tento formylester vytvořený s α-hydroxyskupinoiu postranního řetězce v polc^^iie 7 je popisován Ryanern jako meziprodukt v syntéze cefamandolu.
Greene a Indecalito', US patent 3 928 592, popsali sodnou sůl formylesteru cefaimandolu známou jako O-formyteefama-ndol, použitelnou jako léčivo^ namísto· cefamandolu a popsali farmaceutický přípravek vhodný pro parenterální použití. O-Formylcefamandol je popisován jako· stabilní krystalická sloučenina, která na rozdíl od samotného cefamandolu se· snadno čistí.
Yang, US patent 4 006 138, popisuje krys2 talickou bezvodou formu sodné soli O-formylc-efamandolu, kterou označuje jako krystalickou forrniu· gama, která je stabilní i při poměrně vysoké atmosférické vlhkosti. Yang, US patent 4 054 738, také popisuje nové krystalické fodmy sodné soli cefamandolu, buď v bezvodé formě, . ve formě monohydrátu, nebo methanolátu a jejich vzájemné přeměny. J.. M. · Ihdelicato a spol., Journal of the Pharmaceutical Sciences, 65(8) 1175—118 (1976) · uveřejnili studii stupně hydrolýzy sodné soli O-formylcefamandolu.
Tento vyníález popisuje · postup pro · přípravu krystalického, methanolátu sodné soli cefamandolu. Zvláště se vynález týká postupu pro přípravu krystalického^ methanolátu sioídné soli cefamandolu, který zahrnuje působení methanolické suspenze sodné soili O-formylcefamandolu s koncentrovaným miethanolickýim roztokem hydroxidu sodného, za účelem: získání suspenze krystalického methanolátu sodné soli cefamandolu.
Podle tohoto vynálezu je suspenze sodné soli O-formylcefamandolu v methylalkoholu smíchána s koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného v methylalkoholu, za vytvoření suspenze krystalického· methanolátu sodné soli cefamandolu. Postup je znázorněn následujícím reakčním· schématem.
i o H
II I CH — C—N· I
O
I | c-o i
H
-<s> N_ N 0 COONa.
'N' i
(sodná sůl
O-formylceí'amandolu) methylalkohol—voda hydroxid sodný
Ψ í? v CH-C-N I OH 'i;
COON&· (krystalický methanolát sodné soli cefamandolu)
Jak ' je ukázáno shora, postup zahrnuje hydroilýzu formylesťerové vazby sodné soli O-formycefamirndolu za bazických podmíneř, vedoucí ke vzniku sodné soli cefamandolu. Sodná ’ sůl cefamtodolu je získána v krystalické formě jako methanolát. Tato krystalická forma je popsána v US patentu 4 054 738. Ή
Podle postupu tohoto vynálezu se čistá krystalická ' sodná sůl O-formylcefa-mandolu suspenduje v methylalkoholu obsahujícím 1,5 až 3 % obj. vody a ' suspenze se smíchá s koncentrovaným roztokem, hydroxidu ' sodného ’ v , methylalkoholu. Během ' přidávání roztoku hydroxidu sodného, je' suspenze intenzívně míchána nebo třepána. Krystalický methanolát sodné soli cefamandolu se tvoří v suspenzi , a , po přidání , báze je jeho tvorba dovršena. Krystaly jsou · bez prodlení izolovány, aby , se , zabránilo, rozkladu v bazickém prostředí.
Suspenze sodné soli O-formylcefamandolu v methylalkoholu, použitá v postupu podle vynálezu., obsahuje asi jeden gram sodné soli , O^-^í^rr^^^yc^e^fc^T^í^ndolu v rozmezí objemu 2,5 až 3,5 ml , methylalkoholu. Jak je shora uvedeno, suspenze obsahuje 1,5 až 3 proč. , obj. vody. Množství vody ve směsi má rozhodující význam, ,, neboť je, pudle tohoto postupu nezbytné, aby vytvořený methanolát sodné soli cefamandolu byl co nejméně rozpustný v bazické reakční směsi. Přebytek vody v suspenzi bude podporovat rozpustnost produktu hydrolýzy a v bazickém prostředí , bude podporovat rozklad doprovázený , snížením výtěžku.
Koncentrovaný roztok hydroxidu sodného v methanolu , se , přidává , pomalu k suspenzi O-fomylcefamandolu za intenzivního míchání. Koncentrovaný roztok hydroxidu sodného se přidává až do dosažení pH suspenze mezi pH 8 až 10. pH suspenze se měří nepřímo, odebíráním alikvotních, podílů, které se ředí vodou a elektrometrickým·· měřením· se stanoví hodnota pH. Požadovaná alkalita suspenze je dosažena přidáním asi jednoho iml koncentrovaného methanolického roztoku hydroxidu sodného na gram sodné soli O^-^(^o^j^^^]^(^(^i^í^-mÍandolu v suspenzi. Koncentrovaný methanolický roztok hydroxidu sodného obsahuje asi 12 mg/ml.
Přidané množství ’ hydroxidu sodného má v postupu rozhodující , význam, protože jeho přebytek způsobí rozklad doprovázený štěpením ,β-laktamového kruhu a dalšími způsoby rozkladu. Příliš , malá koncentrace ' hydroxidu , sodného nedosáhne alkality, , při ’ které hydrolýza, formylesteru. probíhá v použitelném stupni.
Způsob se provádí při teplotě , mezi 20 až 30* , °C, výhodně při 25 °C.
Jak je shora uvedeno, sodná sůl O-fórmylcefamandolu, použitá při tountO· způsobu, je v čisté formě. Čistá forma odpovídá 95% čistotě. Sodná sůl O--oгmylcefamaIldtlu je máto rozpustná v methanolu, obsahujícím malé ' objemové procento vody, který se, používá v uvedeném postupu. Ačkoliv rozpustnosti různých krystalických , forem sodných solí O-fornylcefanandolu, jako ,, jsou a, β a y formy, popsané US patentem 4 006 138, se moboouvzájemně lišit, všechny ’ jsou jen máto rozpustné ’ v , methylalkoholu. Nicméně se zdá, , že hydrolýza formylestfru, probíhá s malým množstvím esteru, který je v roztoku spíše než na povrchu suspendovaných částic. Toto; druhé místo hydrolýzy nicméně není vyloučeno.
Je-li proveden, postup podle tohoto , vynálezu, krystalická suspenze , sodné soli ϋ207792
-formylcefamandoJu je převedena na krystalickou suspenzi methanolátu sodné soli cefamandolu bez vytvoření roztoku. Při pozorování přeměny krystalické suspenze nejsou viditelné žádné změny suspendovaných krystalů. Po přidání koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného v methanolu je suspenze intenzívně míchána po dobu 15 až 30 minut. Během této; doby je hydrolýza ukončena a jsou vytvořeny krystaly methanolátu sodné soili cefamandolu. Krystaly jsou okamižitě izolovány, aby se zabránilo rozkladu v alkalickém prostředí. Krystaly mohou být izolovány obvyklými metodami, jako je filtrace, odstředění atd. Po separaci z matečného loiuhu se krystaly promyjí methanolern a etherem a vysuší se. Postupem se dosáhne výtěžku mezi 65 až 70 % methanolátu sodné soli cefamandolu.
Methanolát sodné soli cefamandolu získaný tímto postupem může být převeden na bezvodou krystalickou formu použitelnou pro farmaceutické účely tak, jak je popsáno v US patentu 4 054 738.
Následující příklad dále popisuje způsob přípravy podle tohoto vynálezu.
Příklad
К suspenzi 10 g čistého 7-(D-a-formyloxy-a-fenylacetamido) -3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cef em-4-karboxylátu sodného ve 20 ml 98% methylalkoholu byl při teplotě místnosti pomalu přidán roztok 120 mg hydroxidu sodného v methylalkoholu. Suspenze byla intenzívně míchána během přidávání a asi po 15 minutách nepřetržitého míchání byly odfiltrovány krystaly methanolátu 7-( D-a-hydroxy-a-fenylacetamidioi) -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cef em-4-karboxylátu sodného vzniklé v suspenzi. Krystalická sraženina byla promyta methanolem a etherem a sušena vzduchem. Výtěžek produktu byl 65 °/o teorie. Diagram, stanovený difrakční roentgenovou práškiovou analýzou krystalického methanolátu získaný za použití niklemfiltrovaného Cu záření vlnové délky 1,5405. . 10 10 m, je uveden dále.
mezirovinná vzdálenost d relativní intenzita Ι/Ι(
15,22 0,06
14,24 1,00
12,99 0,25
8,75 0,18
7,92 0,19
7,65 0,45
7,16 0,46
6,93 0,25
6,62 0,18
5,48 0,15
5,30 0,07
5,11 0,26
4,98 0,47
4,79 0,40
4,64 0,19
4,22 0,08
4,15 0,07
3,76 0,11
3,89 0,28
3,70 0,18
3,58 0,19
3,49 0,22
3,35 Ц.13
3,12 0,09
2,93 0,06
2,89 0,17
2,79 0,10
2,76 0,08
2,66 0,09
2,56 0,07

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby krystalického methanolátu sodné soli cefamandolu, vyznačující se tím, že se při teplotě 20 až 30 °C smíchá suspenze siodné soli O-formylcefamandolu v methylalkoholu o> koncentraci 1 g sodné soli O-formylcefamandolu ve 2,5 až 3,5 ml methylalkoholu, která současně obsahuje 1,5 až 3,5 % objemových vody, s koncentrova ným roztokem hydroxidu sodného v methylalkoholu tak, že se přidá 1 ml tohoto koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného v methylalkoholu na 1 g sodné soli O-lormylcefamandolu v suspenzi a vzniklý krystalický methanolát sodné soli cefamandolu se ze suspenze izoluje.
CS793541A 1978-06-05 1979-05-23 Method of making the crystallic menthanolate of the cephymandole sodium salt CS207792B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/912,613 US4168376A (en) 1978-06-05 1978-06-05 Process for crystalline sodium cefamandole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS207792B2 true CS207792B2 (en) 1981-08-31

Family

ID=25432187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS793541A CS207792B2 (en) 1978-06-05 1979-05-23 Method of making the crystallic menthanolate of the cephymandole sodium salt

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4168376A (cs)
EP (1) EP0007689B1 (cs)
JP (1) JPS54163591A (cs)
AR (1) AR221240A1 (cs)
AT (1) AT364462B (cs)
AU (1) AU525538B2 (cs)
BE (1) BE876532A (cs)
BG (1) BG32858A3 (cs)
CA (1) CA1122974A (cs)
CH (1) CH639098A5 (cs)
CS (1) CS207792B2 (cs)
DD (1) DD144169A5 (cs)
DE (1) DE2963471D1 (cs)
DK (1) DK157759C (cs)
EG (1) EG14096A (cs)
ES (1) ES481295A1 (cs)
FI (1) FI67223C (cs)
FR (1) FR2428043A1 (cs)
GB (1) GB2023588B (cs)
GR (1) GR73835B (cs)
HU (1) HU180455B (cs)
IE (1) IE48572B1 (cs)
IL (1) IL57396A (cs)
LU (1) LU81347A1 (cs)
NZ (1) NZ190548A (cs)
PH (1) PH13643A (cs)
PL (1) PL116636B1 (cs)
PT (1) PT69679A (cs)
RO (1) RO77194A (cs)
ZA (1) ZA792753B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57138959A (en) * 1981-02-23 1982-08-27 Fuji Xerox Co Ltd Holding mechanism of electrostatic recording head
EP0432297A1 (en) * 1989-12-13 1991-06-19 Technologitschen Kombinat Sa Promischlena Mikrobiologia A method for the preparation of the sodium salt of O-formyl cefamandole
US5550231A (en) * 1993-06-15 1996-08-27 Eli Lilly And Company Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof
CN104530086B (zh) * 2014-12-16 2015-12-09 天津大学 头孢孟多酯钠化合物的新晶型及其结晶制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3641021A (en) * 1969-04-18 1972-02-08 Lilly Co Eli 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds
US4006138A (en) * 1975-04-11 1977-02-01 Eli Lilly And Company Crystalline form of sodium O-formylcefamandole
US4054738A (en) * 1975-12-22 1977-10-18 Eli Lilly And Company Sodium cefamandole crystalline forms
JPS5283574A (en) * 1976-01-01 1977-07-12 Lilly Co Eli Sephamandol salt crystal containing dioxane

Also Published As

Publication number Publication date
BE876532A (fr) 1979-11-26
PL116636B1 (en) 1981-06-30
DD144169A5 (de) 1980-10-01
EG14096A (en) 1983-03-31
GB2023588A (en) 1980-01-03
PH13643A (en) 1980-08-18
LU81347A1 (fr) 1979-09-11
FI67223B (fi) 1984-10-31
JPS54163591A (en) 1979-12-26
FR2428043B1 (cs) 1983-03-25
EP0007689A1 (en) 1980-02-06
FI791646A (fi) 1979-12-06
AT364462B (de) 1981-10-27
AU4736479A (en) 1979-12-13
ATA401479A (de) 1981-03-15
DK157759C (da) 1990-07-09
IL57396A0 (en) 1979-09-30
IE48572B1 (en) 1985-03-06
CA1122974A (en) 1982-05-04
AU525538B2 (en) 1982-11-11
PL216089A1 (cs) 1980-03-24
IL57396A (en) 1981-12-31
EP0007689B1 (en) 1982-08-04
FR2428043A1 (fr) 1980-01-04
FI67223C (fi) 1985-02-11
HU180455B (en) 1983-03-28
ZA792753B (en) 1981-01-28
DE2963471D1 (en) 1982-09-30
GR73835B (cs) 1984-05-04
NZ190548A (en) 1981-05-29
DK157759B (da) 1990-02-12
GB2023588B (en) 1982-12-22
IE791060L (en) 1979-12-05
RO77194A (ro) 1981-06-22
DK231979A (da) 1979-12-06
CH639098A5 (fr) 1983-10-31
AR221240A1 (es) 1981-01-15
BG32858A3 (en) 1982-10-15
US4168376A (en) 1979-09-18
ES481295A1 (es) 1980-08-16
PT69679A (en) 1979-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2081121C1 (ru) Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином
SU1508959A3 (ru) Способ получени производных карбапенема
US4775751A (en) Process for cephalexin hydrochloride alcoholates
US4590267A (en) Crystalline disodium salt of cefodizim
RU2134265C1 (ru) Бициклические комплексы бета-лактам/ гидроксибензойная кислота, способы получения бета-лактамов
CS258143B2 (en) Method of crystalline solavate production
CS207792B2 (en) Method of making the crystallic menthanolate of the cephymandole sodium salt
EP0433428B1 (en) A stable form of cephradine, process for its production and intermediates used therein
US4727070A (en) 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative
DE60020869T2 (de) Ein verfahren zur herstellung von hochreinem cefpodoxim-proxetil
CS195746B2 (en) Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole
SU1277897A3 (ru) Способ получени 1,1-диоксо-6-бром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты
JPH0240676B2 (cs)
SU925251A3 (ru) Способ получени кристаллической формы D-конфигурации полуторной натриевой соли 7 @ -/ @ -карбокси- @ -(п-оксифенил) ацетамидо/-7 @ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты
KR860001495B1 (ko) 결정성 나트륨 세포페라존의 제조방법
US3983109A (en) Process for recovering cephalosporin C from A fermentation broth as the N-(p-nitrobenzoyl) derivative
US2668812A (en) Penicillin salt of n, n&#39;-bis-p, p&#39;-carbodiethylaminoethoxyphenyl urea
KR860001369B1 (ko) 페니실란산 에스테르류의 제조 방법
KR860000345B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US4430500A (en) Process for purifying cephalosporin compounds
JPH06104670B2 (ja) 化学化合物の新規製法
US2698323A (en) Preparation of alkali metal salts of penicillin
KR830002685B1 (ko) 알파-(파라-콜로로페녹시)-이소부티릴-알파아미노벤질 페니실란산 및 그 염의 제조방법
KR830001970B1 (ko) 세파로스포린 유도체의 제조방법
JPS5821635B2 (ja) 3− メチル −3− セフエムコウセイブツシツノ セイホウ