Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia krystalicznej soli sodowej cefamandolu.Ryan w opisie patentowym SL Zjedn. Ameryki nr 3641021 opisuje antybiotyk o szerokim zakresie dzialania., cefamandol i jego sole, takie jak sól so- 5 dowa. Cefamandol jest kwasem 7-/D-a-hydroksy- -a-fenyloacetamido/-3-/l-metylo-lH-tetraizolilo-5- tiometylo/-cefemo-3-karbokisylowym-4, który moz¬ na talkze nazwac kwasem 7-D-mandelamido-3-/l- metylo-lH-tetraizolilo-5-tdometylo/-cefemo-3-karbo- io ksylowym-4. Ryan opisuje takze mrówczan cefa- mandolu, kwas 7-/D-a-formylok&y-a-fenyloaceta- mido/-3-/l-metylo-HH-ltetrazolilo-5-tiometylo/-cefe- mo-3-karboksylowy-4. Ten ester kwasu mrówko¬ wego z grupa a-hydroksylowa w lancuchu bocz- u nym w pozycji 7, zostal przez Ryana opisany jako pólprodulkt w syntezie cefamandolu.Grecne i Indolicato w opisie patentowym SI Zjedn. Ameryki nr 3928592 opisuja sól sodowa estru mrówkowego cefamandolu, znanego pod naz- *° wa 0-formylocefamandolu, jako uzyteczny pro-lek cefamandolu Oraz preparaty farmaceutyczne do stosowania pozajelitowego. 0-formylocefamandol opisano jako trwaly, krystaliczny zwiazek, który w przeciwienstwie do cefamandolu laitwo dajje sie oczyszczac.Yang w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4006138 opisuje krystaliczna bezwodna postac soli sodowej 0-formylocefamandolu, okreslana jako 30 postac krystaliczna y, trwala w warunkach wzglednie wysokiej wilgotnosci powietrza.J. M. Indelicato i wsp. opisuja w Journal of the Phairmaceutical Sciences, 65, <8), 1175—»1178 <1976) wyniki badan szybkosci hydrolizy soli sodowej 0-formylocefamandolu.Z opisu paitenitowego St. Zjedn. Ameryki nr 4054738 znane isa nowe postacie Ikrystaliczne soli sodowej cefamandolu, a mianowicie postac bez¬ wodna, jednowodzian i metanolat. Krystaliczna sól sodowa cefamandolu w postaci metanolatu otrzy¬ muje sie zgodnie ze sposobem opisanym w tym opisie droga reakcji cefamandolu w postaci wol¬ nego kwasu rozpuszczonego w metanolu z meta¬ nolowym roztworem octanu sodowego uzytego w nadmiarze. Dodawanie roztworu octanu do roz¬ tworu kwasu przerywa sie, gdy odczyn mieszaniny reakcyjnej osiagnie wartosc pH 6, po czym wykry¬ stalizowany produkt rekrystalizuje sie z odpowied¬ niego rozpuszczalnika organicznego.Sposób wedlug wynalazku jest nowym proce¬ sem, w którym wytwarza sie krystaliczna sól so¬ dowa cefamandolu w postaci metanoiaitu.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze za¬ wiesine soli sodowej 0-formylocefamandol koholu metylowym, w iktórej na 1' g soli sodowej 0-formylocefamandolu przypada 2,5—3,5 ml alko¬ holu metylowego i która zawiera 1,5—3% objetos¬ ciowych wody, miesza sie w temperaturze 20—30°C ze stezonym roztworem wodorotlenku sodowego w 116 6363 116 636 4 alkoholu metylowym w ilosci odpowiadajacej oko¬ lo 1 ml ipowyziszego stezonego roztworu na 1 gram soli sodowej O-formylocefamandolu w zawiesinie, a najstepnie wydziela sie z zawiesiny krystaliczny metanolat soli sodowej cefamandolu.Taik wiec zgodnie ze sposobem wedlug wyna¬ lazku, zawiesine soli sodowej 0-formylocefamando- hi w alkoholu metylowym miesza isie ze stezonym roztworem wodorotlenku sodowego w alkoholu metylowym, otrzymujac zawiesine krystalicznego metanolatu soli sodowej cefamandolu. Reakcja za¬ chodzi zgodnie z zalaczonym schematem, na któ¬ rym wzór 1 przedstawia sól sodowa 0-formyloce- famandolu, a wzór 2 ikry|staliczny metanolat soli sodowej icefaimandolu.Jak wynika ze schematu, procea polega na hy¬ drolizie w warunkach alkalicznych esitru mrówko¬ wego soli sodowej O-formylocefamandolu do soli sodowej cefamandolu. Sól sodowa eefamanidolu otrzymiuje sie w postaci krystalicznego metanola¬ tu^Jalk wspomniano powyzej, ta postac krysta¬ liczna jest znana z opisu patentowego St. Zjedn.Ameryki nr 4054738, jednak sposób wedlug wyna¬ lazku rózni- (sie calkowicie od sposobu omówionego w tym opisie, w którym brak jest jakiejkolwiek wzmianki o stosowaniu soli sodowej O-formyloce¬ famandolu jako zwiazku wyjsciowego.Bardzo korzystne rezultaty produktu) osiaga sie w sposobie wedlug wynalez*- ku dzieki zastosowaniu okreslonych proporcji rea¬ gentów. Nalezy podkreslic, ze osiagniecie tak ko¬ rzystnych rezultatów w zastosowanych warunkach reakcji (uzycie wodorotlenku sodowego, czyli moc¬ nej zasady) (jest calkowicie nieoczekiwane, jako ze ugrupowania (J-laktamowe pochodnych cefalospo- ryn sa zazwyczaj bardzo podatne na atak mocnych zasad {rozerwanie wiazania)., Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, prak¬ tycznie czysta kryisitaliczna sól sodowa 0-fortmylo- cefasBandolu zawiesza sie w alkoholu metylowym zawierajacym 1,5—9% objetosciowych wody i za¬ wiesine miesza sie ze stezonym roztworem wodo¬ rotlenku sodowego w alkoholu metylowym. Zawie¬ sine miesza sie energicznie lub wtstnzasa podczas dodawania roztworu wodorotleniku sodowego. W zawitesinie tworzy sie krystaliczny metanolat soli sodowej cefamandolu, który po zakonczeniu doda¬ wania zasady natychmiast sie wydziela aby zapo¬ biec rozkladowa w alkalicznych lugach macierzy¬ stych.Zawiesina isoli sodowej O-fonmylocefamandolu w alkoholu metylowyim, stosowana w sposobie we¬ dlug wynalazku, (zawiera na 1 gram soli sodowej O-formylocefaimandolu 2J5—3,5 ml alkoholu metylo¬ wego i, jak wspomniano uprzednio, 1,5—3% obje¬ tosciowych wody. Ilosc wody ma istotne znaczenie, gdyz rzecza zasadnicza w procesie jest to, aby tworzacy sie. krystaliczny anetanolat nie rozpusz¬ czal sie praktycznie w alkalicznej mieszaninie reakcyjnej, nadmiar wody w zawiesinie ulatwia rozpuszczanie produktu hydrolizy,, który w srodo- wisktu alkalicznym ulega rozkladowi i tym samym oliniza isie wydajnosc.Stezony rozitiwór wodorotlenkiu sodowego w al¬ koholu metylowym dodaje sie powoli podczas sil¬ nego mieszania do zawiesiny soli sodowej, O-for¬ mylocefamandolu. Stezony roztwór wodorotlenku sodowego dedaje sie w ilosci wystarczajacej do otrzymania wartosci pH zawiesiny od Okolo 8 do okolo '10. Wartosc pH zawiesiny oznacza sie po¬ bierajac próbke, rozcienczajac ja woda i mierzac pH za pomoca pehametru. Pozadany stopien zalka- lizowania zawiesiny uzyskuje sie dodajac okolo 1 ml sitezonego roztworu metainolowego wodorotlen¬ ku sodowego na Igram soli sodowej 0-formyloce- famaindolu. Stezony roztwór metanolowy wodoro¬ tlenku sodowego zawiera okolo 12 mg/ml.Ilosc dodawanego wodorotlenku sodowego ma w sposobie wedlug wynalazku istotne znaczenie, gdyz nadmiar moze wywolywac rozklad zwiazku po¬ przez rozerwanie wiazania fj-laktamowego luib w inny sposób. Przy zbyt niskim stejzeniu wodoro¬ tlenku sodowego nie osiaga sie stopnia zalkaliizo- wania, przy którym hydroliza estru mrówkowego zachodzi z wystarczajaca praktycznie szybkoscia.Reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo 20 do okolo 30°C, korzystnie w temperaturze oko¬ lo 25°C.Jak wspomniano uprzednio, w procesie stosuje sie praktycznie czysta sól sodowa O-formylocefa¬ mandolu. Okreslenie „praktycznie czysta" oznacza czystosc powyzej okolo 95%. Sól sodowai 0-formy- locefamandoki jest slaibo rozpuszczalna, w alkoho¬ lu metylowym zawierajacym maia ilosc wody, jak to ima miejsce w sposobie wedlug wynalazku. Cho¬ ciaz rozpuszczalnosc róznych postaci krystalicznych soli sodowej O-formylocefamandolu, np. postaci^a, P i 7 opisanych w opisie patentowym St. Zjedn.Ameryki nr 4000138, moze byc rózna, to jednak wszysrtMe one sa islaibo rozpuszczalne w alkoholu metylowym. Wydaje isie jednak, ze hydrolizie ule¬ ga ta maia ilosc estru mrówkowego, która znaj¬ duje sie w roztworze i hydroliza raczej nie zacho¬ dzi na powierzchni zawieszonych krysztalów. Tego ostatniego miejsca hydrolizy nie mozna jednak wy¬ kluczyc.Podczas prowadzenia procesu sposobem wedlug wynalaizku, kryjstaiiezna zawiesina soli sodowej O-formylocefamandolu ulega przeksztalcaniu w za¬ wiesine krystalicznego mettanolatu soli sodowej ce¬ famandolu bez przechodzenia przez stadium calko¬ witego rozpuszczenia. Obserwuje sie przeksztalca¬ nie krystalicznej zawiesiny ibez rzauwazalnej zmia¬ ny ilosci zawieszonych krysztalów. Po dodaniu stezonego roztworu wodorotlenku sodowego w al¬ koholu metylowym zawiesine miesza sie silnie w ciagu okolo 15—30 minut, podczas którego to okre¬ su zachodzi calkowicie hydroliza i tworza sie kry¬ sztaly metanolatu soli sodowej cefcumandolu. Kry¬ sztaly oddziela sie szybko, aby nie dopuscic do rozkladu w srodowisku alkalicznym. Krysztaly od¬ dziela sie za pomoca zwyklych sposobów, takich jak saczenie, wirowanie iitp. Po wydzieleniu z lu¬ gów macierzystych krysztaly pnzemywa sie meta¬ nolem i eterem i suszy. Wydajnosc metanolatu soli sodowej cefamandolu wynosi zwykle w po¬ wyzszym procesie od okolo 05 do okolo 70%.. Metanolat soli sodowej cefiamandolu otrzymywar, ny sposobem wedlug wynalazku, mozna przeksztalc cac w bezwodna krystaliczna postac do uzytku 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 116 636 e farimaiceutycznego, jak to szastalo opisane w opisie ipatenitowym St. Zjedn. Ameryki mir 4054738.Sposób wedlug wynalazku jest zilustrowany ni¬ zej podanym przykladem.-Przyklad. Do zawiesiny zawierajacej 10 g czystej isoli sodowej kwasu 7-/D-a-formyloksy-a- -fenyloaiCetaTriido/-3-/il-metyl metylo/-cefemo-3-kariboksylowego-4 w 20 iml 98% alkoholu metylowego dodawano powoli w pokojo- wej itemperaturize roztwór 120 mg wodorotlenku sodowego w 10 ml alkoholu metylowego. Zawie¬ sine miesza siie silnie podczas dodawania i -nastep¬ nie w ciagu okolo 15 minut, po czym wytworzony krystaliczny metamolat soli sodowej kwasu 7-/D- -a-hydrdksy-a-fenyloacetaimido/-3-/ll-metylo-lH-te- triazolilo-5-tiometylo/-cefemo-3Jkarboksylowego-4 odsacza sie z zawiesiny. Krystaliczny osad prze¬ mywa sie metanolem i eterem i suszy na powiet¬ rzu, otrzymujac produkt z wydajnoscia 65%. Wid¬ mo rentgenowskie sproszkowanego krystalicznego metanolatu, otrzymane przy !zasitosowaniu filtrowa¬ nego Ni promieniowania Cu o dlugosci X = = 1,5405 • 10-!nm przedstawiono ponizej.Odstep plaszczyzn sieciowych d 1 1 15,22 14,24 12,99 8,7S 7,92 7,65 7W16 6,93 6,62 1 5,48 Wzgledne natezenie I/Ii 2 1 0,06 1,00 0,25 0^18 0,!19 0,45 0,46 0£5 0,18 0„15 1 10 15 20 25 1 * 5,30 5,11 4,98 4,79 4,64 4,22 4,15 3,76 3,89 3,70 3,58 3,49 3,35 3,12 2,93 2,89 2,l9 2,76 2,66 2,56 | ! 2 I 0,07 0,26 0,47 0,40 0,19 0,08 0,07 0,11 0,28 0,18 0,19 0,22 0,13 0,09 0,06 0,17 0J10 0,08 0,09 0,07 1 35 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania krystalicznej" soli sodowej cefamandolu w postaci metanolatu, znamienny tym, ze zawiesine soli sodowej 0-formylocefaman- dolu w alkoholu metylowym, w której na 1 g soli sodowej 0-formylocefamaindolu przypada 2,5—3,5 ml alkoholu metylowego di Wtóra* zawiera 1,5—3% ob¬ jetosciowych wody, miesza sie w temperaturze 20—30°C rze stezonymi roztworem wodorotlenku so^ dowego w alkoholu metylowym w ilosci odpowiah dajacej dkolo 1 ml powyzszego stezonego sroztwo- ru na 1 gram soli (sodowej 0-forimylocefaimandoiu w zawiesinie, ai nastepnie wydziela sie z zawiesi¬ ny krystaliczny metanolat soli sodowej cefaman¬ dolu. o ^ 0 I c=o I fYTlKh I COONa Hzor f 0 H 1 I CH, alkohol mQhffoHy-Hoda wodoroffenek sodony u COONa ch. wzór 2 Schernaf PL