Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania slabo rozpuszczalnego w wodzie krystalicznego jednowo¬ dzianu cefaleksyny, charakteryzujacego sie nastepujacym widmem dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego: dzyplaszczyznen 16,01 12.07 ,82 9,64 8.83 8,53 8.10 7.07 6.10 .60 .43 4.98 4.76 4.57 4.39 4.23 n/a A Natezenie wzgledne 0,19 1,00 0,13 0,03 0,07 0.13 0.26 0,08 0.14 0.22 0,64 0,17 0.09 0,17 0,18 0,182 94513 4,02 3.94 3,86 3,79 3.70 3,61 3.44 3,24 3,20 3,11 2,99 2,91 2,80 2,73 2,67 0,30 0,13 0,19 0,04 0.05 0,18 0,08 0,10 0,05 0,13 0,08 0,09 0,07 0,07 0,09 W sposobie wedlug wynalazku do stezonego wodnego roztworu cefaleksyny o wartosci pH ponizej 2,4, korzystnie 1,7—2,4 dodaje sie n-butanolu, w takiej ilosci, by powstal uklad dwufazowy, korzystnie o stosunku obu faz nie mniej niz 0,5 objetosci n-butanolu na jednostke objetosci roztworu wodnego i ewentualnie posiewu krystalicznego, slabo rozpuszczalnego jednowodzianu cefaleksyny, a nastepnie uklad dwufazowy, utrzymywany w temperaturze ponizej 45°C, korzystnie 20-25°C, powoli doprowadza sie do wartosci pH 4,0—5,0, korzystnie dodatkiem trójetyloaminy, wodorotlenku sodu lub wodorotlenku amonu, co powoduje wytracenie slabo rozpuszczalnego w wodzie krystalicznego jedrowodzianu cefaleksyny.Przeprowadzanie krystalizacji w niskiej temperaturze (20—25°C) jest bardzo korzystne, poniewaz ogranicza rozklad cefaleksyny, zachodzacy w wyzszej temperaturze.Wartosc pH oznacza sie za pomoca elektrody szklanej, zanurzonej w czasie zobojetniania w ukladzie dwufazowym (uklad jest w tym czasie mechanicznie mieszany), a po zakonczeniu dodawania odczynnika w fazie wodnej.Cefaleksyna jest antybiotykiem stosowanym do leczenia ludzi i sprzedawana w postaci jednowodzianu wolnego kwasu (tzn. jonu dwubiegunowego). Cefaleksyna jest opisana np. w J. Med. Chem. 12,310—313 (1969), J. Org. Chem. 36(9), 1259-1267 (1971) i J. Org.Chem. 37(17), 2765-2767 (1972) [patrz Belgia 765 596; Farmdoc 67 511 S] oraz w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 507 861, brytyjskim 1 174 335 i kanadyjskim 856 786.Istnieja liczne alternatywne sposoby wytwarzania i oczyszczania cefaleksyny w postaci wolnego kwasu. Sa one opisane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki 3634416, 3668201,3668202,3671449 (przyklad III), 3676434, 3676437 .3689483 i 3694437.Sposoby wytwarzania krystalicznych postaci i wodzianów cefaleksyny podaje np. Pfeiffer et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 59(12), 1809-1814 (1970), Bond et al., Pharmaceutical Journal 210-214 (August 22, 1970). Sa one podane równiez w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3502663,3531481, 3655656 i 3692781 oraz w opisie patentowym belgijskim 753910 (Farmdoc 48556 T) i francuskim 2096117.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania jednowodzianu cefaleksyny o rozpuszczalnosci okolo 10 mg/ml.Oznaczenie rozpuszczalnosci wykonano w nastepujacy, przyblizony sposób: 30 mg substancji wytrzasano w ciagu minut z 1 ml odmineralizowanej wody, stwierdzajac, ze produkt rozpuscil sie tylko czesciowo. Dodano dalszy 1 ml odmineralizowanej wody i wytrzasano zawiesine wciagu dalszych 5 minut, nie uzyskujac pelnego rozpusz¬ czenia substancji. Po dodaniu dalszego 1 ml wody (w sumie 3,0 ml H20) roztwór stal sie klarowny. Takwiec rozpuszczalnosc wynosi 10—15 mg/mL Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania specyficznej, krystalicznej postaci jednowodzianu cefale¬ ksyny, której uzytecznosc jest taka sama. jak innych postaci cefaleksyny, wyczerpujaco opisanych w literaturze naukowej i medycznej. Tak wiec jednowodzian cefaleksyny w postaci krystalicznej jest cennym antybiotykiem przeciwbakteryjnym, znajdujacym zastosowanie w lecznictwie zwierzat i ludzi, wykazuje duza trwalosc i osiaga efektywne stezenia we krwi przy wprowadzaniu doustnym. Okreslone i powtarzalne wlasciwosci chemiczne i fizyczne tej postaci cefaleksyny sprawiaja, ze nadaje sie ona do wytwarzania w skali przemyslowej Wynalazek jest zilustrowany ponizszymi przykladami które nie ograniczaja jego zakresu.Przyklad I. Nierozpuszczalny jednowodzian cefaleksyny krystalizowany z ukladu n-butanol —woda w temperaturze 20—25°C.94 513 3 26,0 g surowo] cefaleksyny dodaje sie powoli do 60 ml wody. do której nastepnie wkrapla sie 9,8 ml 6 n HCI, otrzymujac nieco metny roztwór o wartosci pH - 1.7. Do roztworu dodaje sie 2,5 g wegla odbarwiajacego (Darko KB), calosc miesza w ciagu 15 minut i przesacza.Wegiel przemywa sie na saczku taka objetoscia wody, by sumaryczna objetosc przesaczu wyniosla 110 ml.Do przesaczu utrzymywanego w temperaturze 20-25°C dodaje sie wciagu 2 minut, mieszajac, 3,5 ml 20% NaOH, przesacz posiewa 1,0 g nierozpuszczalnego jednowodzianu cefaleksyny, a nastepnie dodaje 50 ml n-butanolu. Utrzymujac uklad w temperaturze 23°C, w ciagu 4,5 godzin dodaje sie do niego 8,65 ml 20% NaOH, w dawkach po okolo 0,5 ml.W czasie wyzej opisanych operacji pH zmienia sie od wartosci 2,4 lub nieco wyzszej do koncowej wartosci 4,5, a temperatura utrzymuje sie w przedziale 20—25°C.Wytracony nierozpuszczalny jednowodzian cefaleksyny odsacza sie, przemywa kolejno 50 ml n-butanolu, 40 ml wody, 50 ml n-butanolu i 100 ml alkoholu izopropylowego, a nastepnie wciagu 22 godzin suszy w temperaturze 53—55°C pod cisnieniem atmosferycznym, otrzymujac 20,0 g farmakopealnego, krystalicznego, nierozpuszczalnego jednowodzianu cefaleksyny. Produkt zawiera 3,6% wody (poza krystalizacyjna), 0,089% alkoholu izopropylowego i 0,72% n-butanolu. Moc oznaczona chemicznie 898/ig/mg.moc oznaczona biologicz¬ nie 920 /ug/mg.Przyklad II. Nierozpuszczalny jednowodzian cefaleksyny w drodze rekrystalizacji z ukladu n-buta- nol-woda.Nizej opisanym sposobem otrzymuje sie czysty produkt o wysokiej jakosci bieli i pozadanej postaci krystalicznej. W warstwie butanolowej zostaje usunieta szczatkowa dwumetyloanilina i domieszki barwne, a w warstwie wodnej rozpuszczalne w wodzie zanieczyszczenia. 1000g surowej cefaleksyny dodaje sie wciagu okolo 15 minut do 2400 ml odmineralizowanej wody zawierajacej 40 ml 6 n HCI. Równoczesnie dodaje sie 6 n HCI, z taka szybkoscia, by utrzymac wartosc pH mieszaniny w zakresie 1,6-1,8. Calkowite rozpuszczenie cefaleksyny wymaga dodania 390-400 ml 6 n HCI.Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze okolo 20°C.Do otrzymanego w wyzej opisany sposób roztworu dodaje sie 100 g wegla odbarwiajacego (Darco KB), zawiesine miesza w ciagu 30 minut, a nastepnie odsacza wegiel.Placek filtracyjny przemywa sie taka objetoscia wody, by koncowa objetosc przesaczu wyniosla 4,0 litra.Przy wiekszej objetosci wieksze sa straty cefaleksyny w lugach.Za pomoca 30—35 ml trójetyloaminy doprowadza sie pH przesaczu do wartosci 2,1—2,2. W trakcie dodawania trójetyloaminy nalezy kontrolowac wartosc pH. Roztwór moze nieco zmetniec.Do roztworu wodnego dodaje sie 2000 ml n-butanolu i podnosi temperature ukladu do 40°C. Nastepnie dodaje sie okolo 100 mi trójetyloaminy i wprowadza posiew krystaliczny. W wyniku powyzszego powstaje zawiesina dobrze wyksztalconych krysztalów.Do utrzymywanego w temperaturze 40° C ukladu dodaje sie wciagu okolo 5 minut trójetyloamine, w takiej ilosci, by podniesc pH do wartosci 4,4—4,6 (345-350 ml.*) *) W celu sprawdzenia stezenia trójetylo¬ aminy, odmierzona objetosc 6 n HCI rozciencza sie 8 objetosciami odmineralizowanej wody i miareczkuje trójetyloaminy do wartosci pH 4,5. Znajac objetosc tróetyloaminy zobojetniajaca jednostke objetosci HCI mozna zapobiec przedawkowaniu trójetyloaminy w procesie krystalizacji. W ciagu 30 minut obniza sie tempera¬ ture do 20°C, a nastepnie w ciagu 3 godzin miesza zawiesine utrzymujac ja w temperaturze 15—20°C.Na lejku Buchnera odsacza sie zawiesine i na tymze lejku przemywa 2 litrami n-butanolu, lub tak dlugo, az otrzyma sie bezbarwny przesacz. Osad na lejku przemywa sie 1500 ml odmineralizowanej wody o temperaturze 0-5°C.Osad na lejku przemywa sie 1500 ml n-butanolu. Popluczyny i lug zachowuje sie, a faze wodna zawraca do obiegu.Osad na lejku przemywa sie 2000 ml izopropanolu.a nastepnie wciagu 16—24godzin suszy w temperatu¬ rze 53-55°C. Wydajnosc: 800-820 g nierozpuszczalnego jednowodzianu na 1000 g surowej cefaleksyny Przyklad III. Nierozpuszczalny jednowodzian cefaleksyny w drodze bezposredniej krystalizacji z ukla¬ du n-butanol-stezony wodny roztwór cefaleksyny z instalacji pilotowej 1000 ml czesciowo stezonego kwasnego roztworu cefaleksyny z instalacji pilotowej zateza sie do objetosci okolo 200 ml wartosci pH koncentratu wynosi 1,1, temperatura 22°C. Dodatkiem 10 ml trójetyloaminy doprowadza sie pH do wartosci 2.1, a nastepnie posiewa roztwór nierozpuszczalnym jednowodzianem cefaleksy¬ ny i dodaje 150 ml n-butanolu.Do zawiesiny krysztalów wkrapla sie, mieszajac 8,0 ml trójetyloaminy w porcjach po okolo 1,0 ml, w czasie nie krótszym niz 3 godziny; wartosc pH zawiesiny wzrasta do 4,5.Utrzymujac zawiesine w temperaturze 20°C, miesza sie ja w ciagu godziny, nastepnie przesacza, a osad na saczku przemywa kolejno 200 ml nasyconego woda n-butanolu. 100 ml zimnej (0-5°C) odmineralizowanej4 94 513 wody, 100 ml bezwodnego n-butanolu i 100 ml izopropanolu, po czym suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje sie 30,0 g nierozpuszczalnego jednowodzianu cefaleksyny, co po odliczeniu posiewu (1,0 g) stanowi 29,0 g.Produkt zawiera 3,9% wody (poza krystalizacyjna), 0,15% izopropanolu i 0,57% n-butanolu. Moc oznaczona chemicznie 892 jitg/mg. PL