HU180455B - Process for preparing crystallic methanolate of sodium salt of 7-/d-alpha-formyl-oxy-alpha-phenyl-acetamido/-3-/1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thiomethyl/-3-cefem-4-carboxylic acid - Google Patents
Process for preparing crystallic methanolate of sodium salt of 7-/d-alpha-formyl-oxy-alpha-phenyl-acetamido/-3-/1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thiomethyl/-3-cefem-4-carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU180455B HU180455B HU79EI858A HUEI000858A HU180455B HU 180455 B HU180455 B HU 180455B HU 79EI858 A HU79EI858 A HU 79EI858A HU EI000858 A HUEI000858 A HU EI000858A HU 180455 B HU180455 B HU 180455B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- sodium
- suspension
- formyl
- tetrazol
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás kristályos 7-(D-a-formil-oxi-a-fenil-acetamido)-3-/l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil/-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsómetanolát (nátrium-eefaraandol) előállítására.
A 3,611,021 szánni Amerikai Egyesült Államok- E beli szabadalmi leírásban Ryan ismerteti a széles spektrumú cefamandol-antibiotikumot és sóit, mint a nátriumsót. A cefamandol kémiai neve 7-[l)-z-hidroxi-a-fenil-aeetamido)-3-)l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, vagy 7-D- 1 -mandclamido-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-eefem-4-karbonsav. Ryan a cefamandol formil-észterét, a 7-[D-a-formil-oxi-a-fenil-acetamido(-3-)l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat is leírja. A 7-helyzetű oldallánc 1 α-hidroxilcsoportjával képezett fenti formiát-észtert Ryan a cefamandol-szintézis közbenső termékeként jelöli meg.
A 3,928,592 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban Green és Indelicato az 2 O-formil-cefamandolként ismert cefamandol-formiát-észter nátriumsóját a cefamandol előtermékeként írja le, amely gyógyszerkészítmények formájában parenterálisan adagolható. E leírás szerint az O-formil-cefamandol stabil, kristályos ve- 2 gyiilet, amely — szemben magával a cefanrandollal — könnyen tisztítható.
A 4,006,138 számú Amerika Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban Yang az O-formil-cefamandol-nátrium kristályos anhidrát-formáját írja 3 acetamido )-3-/1 -metil- AH-tetrazol-5-illátriumsó -metanolát előállítására le (ezt γ-kristályos formának nevezi), amely viszonylag magas légköri páratartalom mellett is stabil vegyület. A 4,054,738 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban Yang a cefamandol-nátrium új, kristályos formájú anhidrátját, monohidrátját és metanolátját, valamint ezek egymásba való átalakítását írja le.
J. M. Indelicato és munkatársai (Journal of the Pharmaceutical Sciences 65, 1175—1178 (1976) ) vizsgálatokat ismertet az O-forniil-cefamandol-nátrium hidrolízis-sebességére vonatkozóan.
A találmány tárgya eljárás a nátrium-cefamandol kristályos metanolát-formájának előállítására. Közelebbről a találmány szerinti eljárással a nát5 rium-cefamandol kristályos metanolátját úgy állítjuk elő, hogy nátriunr-O-formil-cefamandol metanolos szuszpenzióját metanolos tömény nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és így a kristályos nátrium-cefamandol-metanolát szuszpenziójához juI tünk.
A találmány eljárása szerint a nátrium-O-formil-cefamandol metanolos szuszpenzióját metanolos tömény nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és így a nátrium-cefanrandol kristályos metanolát r jának szuszpenzióját kapjuk. Az eljárás menetét az 1. reakcióvázlat ismerteti.
E reakcióvázlatból látható, hogy az O-formil-cefamandol-nátrium formiát-észterét lúgos közegben cefamandol-nátriunmrá hidrolizáljuk. A nát) rium-cefamandolt kristályos metanolát formájában kapjuk meg. E kristályos formát a 4,054,738 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti.
A találmány eljárása szerint alapvetően tiszta kristályos nátriiim-O-formil-cefamandolt körülbelül 1,5—3 térfogatszázalék vizet tartalmazó metanolban szuszpendálunk és a szuszpenziót metanolos tömény nátrium-hidroxid-oldattal keverjük el. A szuszpenziót gyors keveréssel vagy rázással erős mozgásban tartjuk a nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása folyamán. A kristályos nátrium-cefamandolmetanolát a szuszpenzióban jön létre és a lúg hozzáadása után a kristályokat haladéktalanul összegyűjtjük, hogy megakadályozzuk a lúgos anyalúgban bekövetkező bomlást.
Az eljárásban használt metanolos nátrium-O-formil-cefamandol szuszpenzió körülbelül 1 g nátrium-O-formil-cefamandolt tartalmaz 2,5—3,5 ml térfogati! metanolban. Mint említettük, a szuszpenzió körülbelül 1,5—3 térfogatszázalék vizet tartalmaz. A víz mennyisége kritikus, mivel az eljárásban lényeges, hogy a képződött nátrium-cefaniandol-metanolát alapvetően oldhatatlan legyen a lúgos reakciókeverékben. A szuszpenzióban levő vízfelesleg elősegíti a hidrolízis-termék oldhatóságát, amely a lúgos közegben bomlást szenved és ezzel csökken a kitermelés.
A metanolos tömény nátrium-hidroxid-oldatot lassan, élénk mozgatás közben adjuk a nátriuni-O-formil-ccfamandol szuszpenziójához. Annyi tömény nátrium-hidiOxid-oldatot adunk a szuszpenzióhoz, hogy annak pH-ja 8—10 legyen. A szuszpenzió pH-ját közvetve határozzuk meg a szuszpenzió alikvotjából annak vízzel való hígítása után, pH-mérő segítségével. A szuszpenzió kívánt lúgosságát úgy érjük el, hogy körülbelül 1 ml metanolos tömény nátriuin-hidroxid-oldatot áriunk g nát rium-O-formil-cefamandol szuszpenziójához. A metanolos tömény nátrium-hidroxid-oldat koncentrációja körülbelül 12 mg/iul.
A hozzáadott nátrium-hidroxid-mennyiség kritikus az eljárásban, minthogy lúgfelesleg esetén bomlás következik be a β-laktámgyűrű felhasadása útján vagy más módon. Túlságosan alacsony lúgkoncentráció esetén pedig nem érjük el azt. a szükséges lúgosságot, melynél a formiát-észter hidrolízise kellő sebességgel végbemegy.
Az eljárást mintegy 20—30 °C hőmérsékleten, szokásosan körülbelül 25 °C-on hajtjuk végre.
Mint említettük, az eljárásban használt nátrium-O-formil-cefamandol alapvetően tiszta. Az „alapvetően tiszta” meghatározás 95% feletti tisztaságot jelent. Az 0-formil-cefamandol- nátriumsó csak kis mértékben oldódik az eljárásban használt, kismennyiségű vizet tartalmazó metanolban. Bár a nátrium-O-formil-cefamandol különböző kristályos alakjainak, például a 4,006,138 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett α-, β- és γ-formáknak oldékonysága különböző, valamennyien rosszul oldódnak metanolban. Mégis úgy tűnik, hogy a formiát-észter hidrolízise inkább az oldatban lévő kis mennyiségű észter hidrolízise útján megy végbe, mint a szuszpendált kristályok felszínén. Ennek ellenére az utóbbi lehetőség sem zárható ki.
A találmány szerinti eljárás végrehajtásakor a nátrium-O-formil-cefamandol kristályos szuszpenziója a nátrium-cefamandol-metanolát kristályos szuszpenziójává alakul át, teljes oldódás bekövetkezése nélkül. A kristályos szuszpenzió átalakulása anélkül megy végbe, hogy közben a szuszpendált kristályok mennyisége észrevehetően megváltoznék. A metanolos tömény nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után a szuszpenziót 15—30 percig élénken keverjük; eközben a hidrolízis teljesen lezajlik és kialakulnak a nátrium-cefama ndol-nietanolát kristályai. A kristályokat azonna szeparáljuk, nehogy a lúgos közegben bomlást szenvedjenek. A kristályokat szokásos módon, mint szűréssel, centrifugálással vagy másképpen izoláljuk. Az anyalúgtól elválasztott kristályokat metanollal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. A nátrium-cefamandol-metanolát kitermelése az eljárásban általában 65—70%. |
A találmány szerint kapott nátrium-cefamando metanolátot kristályos anhidrát-formává alakíthatjuk át gyógyszerészeti felhasználás céljából, a 4,054,738 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint.
A következő példa tovább ismerteti a találmány szerinti eljárást.
Példa g tiszta nátrium-7-(D-a-formil-oxi-x-fenil-aeetamido(-3-)l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát és 20 ml 98% metanol szuszpenziójához szobahőmérsékleten lassan 10 ml metanolban oldott 120 mg nátrium-hidroxidot adunk. A szuszpenziót a hozzáadás alatt élénken keverjük, majd mintegy 15 perc múlva, folytonos keverés közben a szuszpenzióból leszűrjük a képződött nátrium-7-(D-a-hidroxi-a-fenil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát-metanolát kristályait. A kristályos csapadékot metanollal és éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk. A termék kitermelése az elméleti 65%-a. A kristályos metanolát nikkelhártyán átszűrt, 1,5405 Á hullámhosszúságú rézantikatód-sugárzással kapott kristálydiffrakciós por-röntgenképe a következő:
| rés | relatív intenzitás |
| d | t/t. |
| 15,22 | 0,06 |
| 14,24 | 1,00 |
| 12,99 | 0,25 |
| 8,75 | 0,18 |
| 7,92 | 0,19 |
| 7,65 | 0,45 |
| 7,16 | 0,46 |
| 6,93 | 0,25 |
| 6,62 | 0,18 |
| 5,48 | 0,15 |
| 5,30 | 0,07 |
| 5,11 | 0,26 |
| 4,98 | 0,47 |
| 4,79 | 0,40 |
| 4,64 | 0,19 |
| 4,22 | 0,08 |
| 4,15 | 0,07 |
| 3,76 | 0,11 |
| rés | relatív intezítás | |
| d | I/I. | |
| 3,89 | 0,28 | |
| 3,70 | 0,18 | |
| 3,58 | 0,19 | 5 |
| 3,49 | 0,22 | |
| 3,35 | 0,13 | |
| 3,12 | 0,09 | |
| 2,93 | 0,06 | |
| 2,89 | 0,17 | 10 |
| 2,79 | 0,10 | |
| 2,76 | 0,08 | |
| 2,66 | 0,09 | |
| 2,56 | 0,07 | 15 |
SZABADALMI IGÉNYPONT
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEljárás 7-(D-a-formil-oxi-x-fenil-acetaniido)-3-(lmetil-lH-tetrazol-5-il-tionietil)-3-cefeni-4-karbon- 20-av-nát riunisó kristályos metanolátjának előállítására, azzal jellemezve, hogyO-formil-7-(D-a-formil-oxi-a-fenil-acetamido)-3(l-nietil-lII-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefein-4-karbonsav-nátriunisó metanolos szuszpenzióját — melyben 1 g 0-formil-7-(D-x-forniil-oxi-a-fenil-acetainido)-3-(l-inetil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)3-cefem-4-karbonsav-nátriuinsóra 2,5—3,5 ml metanol jut és a szuszpenzió 1,5—3 térfogatszázalék mennyiségű vizet tartalmaz — metanollal készült ‘ömény nátriuni-hidroxid-oldattal elegyítjük 20— 30 C-on, olyan arányban, hogy 1 g, szuszpenzióban levő 0-formil-7-(D-a-forniil-oxi-a-fenil-acetamido)3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsóhoz 0,5—1,5 ml tömény nátriumhidroxid-oldatot adunk, és a szuszpenzióból elválasztjuk a kristályos 7-(D-xformil-oxi-a-fenil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tionietil/-3-cefem-4-karbonsav-nátriunisómetanolátot.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/912,613 US4168376A (en) | 1978-06-05 | 1978-06-05 | Process for crystalline sodium cefamandole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU180455B true HU180455B (en) | 1983-03-28 |
Family
ID=25432187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79EI858A HU180455B (en) | 1978-06-05 | 1979-06-04 | Process for preparing crystallic methanolate of sodium salt of 7-/d-alpha-formyl-oxy-alpha-phenyl-acetamido/-3-/1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thiomethyl/-3-cefem-4-carboxylic acid |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4168376A (hu) |
| EP (1) | EP0007689B1 (hu) |
| JP (1) | JPS54163591A (hu) |
| AR (1) | AR221240A1 (hu) |
| AT (1) | AT364462B (hu) |
| AU (1) | AU525538B2 (hu) |
| BE (1) | BE876532A (hu) |
| BG (1) | BG32858A3 (hu) |
| CA (1) | CA1122974A (hu) |
| CH (1) | CH639098A5 (hu) |
| CS (1) | CS207792B2 (hu) |
| DD (1) | DD144169A5 (hu) |
| DE (1) | DE2963471D1 (hu) |
| DK (1) | DK157759C (hu) |
| EG (1) | EG14096A (hu) |
| ES (1) | ES481295A1 (hu) |
| FI (1) | FI67223C (hu) |
| FR (1) | FR2428043A1 (hu) |
| GB (1) | GB2023588B (hu) |
| GR (1) | GR73835B (hu) |
| HU (1) | HU180455B (hu) |
| IE (1) | IE48572B1 (hu) |
| IL (1) | IL57396A (hu) |
| LU (1) | LU81347A1 (hu) |
| NZ (1) | NZ190548A (hu) |
| PH (1) | PH13643A (hu) |
| PL (1) | PL116636B1 (hu) |
| PT (1) | PT69679A (hu) |
| RO (1) | RO77194A (hu) |
| ZA (1) | ZA792753B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57138959A (en) * | 1981-02-23 | 1982-08-27 | Fuji Xerox Co Ltd | Holding mechanism of electrostatic recording head |
| EP0432297A1 (en) * | 1989-12-13 | 1991-06-19 | Technologitschen Kombinat Sa Promischlena Mikrobiologia | A method for the preparation of the sodium salt of O-formyl cefamandole |
| US5550231A (en) * | 1993-06-15 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof |
| CN104530086B (zh) * | 2014-12-16 | 2015-12-09 | 天津大学 | 头孢孟多酯钠化合物的新晶型及其结晶制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| US4006138A (en) * | 1975-04-11 | 1977-02-01 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of sodium O-formylcefamandole |
| US4054738A (en) * | 1975-12-22 | 1977-10-18 | Eli Lilly And Company | Sodium cefamandole crystalline forms |
| JPS5283574A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-12 | Lilly Co Eli | Sephamandol salt crystal containing dioxane |
-
1978
- 1978-06-05 US US05/912,613 patent/US4168376A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-05-23 CS CS793541A patent/CS207792B2/cs unknown
- 1979-05-23 AU AU47364/79A patent/AU525538B2/en not_active Ceased
- 1979-05-23 CA CA328,114A patent/CA1122974A/en not_active Expired
- 1979-05-24 PH PH22558A patent/PH13643A/en unknown
- 1979-05-24 JP JP6457179A patent/JPS54163591A/ja active Pending
- 1979-05-24 FI FI791646A patent/FI67223C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-24 RO RO7997628A patent/RO77194A/ro unknown
- 1979-05-24 IL IL57396A patent/IL57396A/xx unknown
- 1979-05-25 NZ NZ190548A patent/NZ190548A/xx unknown
- 1979-05-25 BE BE1/9404A patent/BE876532A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-28 FR FR7913465A patent/FR2428043A1/fr active Granted
- 1979-05-28 PT PT69679A patent/PT69679A/pt unknown
- 1979-05-28 AR AR276675A patent/AR221240A1/es active
- 1979-05-31 LU LU81347A patent/LU81347A1/xx unknown
- 1979-05-31 CH CH511279A patent/CH639098A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 DK DK231979A patent/DK157759C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 DE DE7979301030T patent/DE2963471D1/de not_active Expired
- 1979-06-01 EP EP79301030A patent/EP0007689B1/en not_active Expired
- 1979-06-01 AT AT0401479A patent/AT364462B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 GB GB7919259A patent/GB2023588B/en not_active Expired
- 1979-06-04 HU HU79EI858A patent/HU180455B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-06-04 PL PL1979216089A patent/PL116636B1/pl unknown
- 1979-06-04 GR GR59265A patent/GR73835B/el unknown
- 1979-06-04 BG BG7943816A patent/BG32858A3/xx unknown
- 1979-06-04 EG EG341/79A patent/EG14096A/xx active
- 1979-06-04 ZA ZA792753A patent/ZA792753B/xx unknown
- 1979-06-05 DD DD79213398A patent/DD144169A5/de unknown
- 1979-06-05 ES ES481295A patent/ES481295A1/es not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE1060/79A patent/IE48572B1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4775751A (en) | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates | |
| IE56488B1 (en) | Crystalline cephem-acid addition salts and process for their preparation | |
| EP0647229B1 (en) | Diamine salts of clavulanic acid | |
| US4456753A (en) | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone | |
| CA1101840A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| HU180455B (en) | Process for preparing crystallic methanolate of sodium salt of 7-/d-alpha-formyl-oxy-alpha-phenyl-acetamido/-3-/1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thiomethyl/-3-cefem-4-carboxylic acid | |
| HU176287B (en) | Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative | |
| US4104470A (en) | Crystallization process for cefazolin sodium | |
| HU202536B (en) | Process for producing 7-imidazolidinone derivative of cefem derivative antibiotics | |
| JPH11501023A (ja) | クラブラン酸塩 | |
| JPS624393B2 (hu) | ||
| JPH05222056A (ja) | セファロスポリン抗生物質の結晶性形状 | |
| FI62311C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat | |
| US3686168A (en) | Process for the manufacture of monoalkali metal salts of alpha- carboxybenzylpenicillin | |
| EP0101170B1 (en) | Process for the manufacture of sodium cefoperazone | |
| US4546203A (en) | Facile synthesis of β-hydroxy-β-methylglutaric acid | |
| JP3843490B2 (ja) | 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の製造方法 | |
| HU182127B (en) | Process for preparing d-sesquisodium salt of an oxa-beta-lactam-dicarboxylic acid antibiotic | |
| EP1196420B1 (en) | A process for the synthesis of beta-lactam derivatives | |
| US2698323A (en) | Preparation of alkali metal salts of penicillin | |
| US4003891A (en) | Preparation of metal complexes of 6-methoxy-1-phenazinol 5,10 dioxide | |
| US4024130A (en) | Process for the manufacture of alkali metal salts of 6-[2-phenyl-2-(imidoylaminoalkanoylamino)acetamido]penicillanic acids | |
| US3966734A (en) | Method for the purification of 6-methoxy-1-phenazinol 5,10-dioxide | |
| KR830002685B1 (ko) | 알파-(파라-콜로로페녹시)-이소부티릴-알파아미노벤질 페니실란산 및 그 염의 제조방법 | |
| IE54104B1 (en) | Process for preparing beta-hydroxy-beta-methylglutaric acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |