KR950011744B1 - 무수 결정형 세파드록실 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 신규한 결정형 세파드록실 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
세파드록실은 항균작용을 갖는 공지된 항생물질이다 : 세파드록실은 미합중국 특허 제3,489,752호에 개시 및 청구되어 있고 상기 특허에 따르면, 7-ADCA를 D-(-)-알파-p-하이드록시-페닐글리신의 아미노-보호된 유도체로 아실화하여 세파드록실을 수득할 수 있다. 미합중국 특허 제3,398,741호에는 7-ADCA를 D-(-)-알파-p-하이드록시페닐글리신의 혼합 무수물로 아실화하여 세파드록실을 제조하는 방법이 설명되어 있는데, 이때 후자의 알파-아미노 그룹은 메틸 아세토아세테이트와 같은 베타-케토 화합물로 보호되어 있다 : 먼저 반응 혼합물에 물을 가한 다음 디메틸포름아미드를 추가로 가하여 함수량 3％ 이상의 결정화된 세파드록실 용매화물을 침전시키고, 여과한 후 90％메탄올에 슬러리화한다.
미합중국 특허 제4,504,657호에는 세파드록실의 다른 형태가 개시 및 청구되어 있는데, 그것은 상기 화합물의 특징인 매우 명확한 X-선 회절 패턴(diffraction pattern)을 가는 결정형 세파드록실 1수화물이다 : 이러한 결정형 세파드록실 1수화물은 실릴화된 7-ADCA를 D-(-)-알파-p-하이드록시페니글리신 클로라이드 하이드로클로라이드로 아실화하여 수득한다(또한 미합중국 재발급 특허 제31,730호 참조). 반응 혼합물에 물, 디메틸포름아미드를 차례로 가하여 디메틸포름아미드 용매화물을 침전시키고, 여과한 후 물/용매 혼합물과 물로 처리하여 용매화물을 분해하고 목적하는 최종 화합물을 침전시킨다.
본 발명은 함수량이 약 0.8％ 내지 약 3.9％이고 다음의 X-선 회질 특성을 갖는 실질적인 무수 결정형 세파드록실에 관한 것이다.
이러한 실질적인 무수 결정형 세파드록실은 매우 안정한 화합물로서, 매우 낮은 함수량(약 0.8％)으로 수득할 수 있으며, 이 화합물을 90％이하의 상대 습도에 노출시킬 경우, 결정형 구조에는 아무런 변화없이, 즉 X-선 회절 패턴의 변화 없이 함수량은 약 3.9％까지 증가될 수 있다.
상기 설명한 화합물을 90％이상의 상대 습도에서 몇시간 동안 노출시킬 경우에는, 결정형 구조가 변화되어 세파드록실 1수화물의 구조로 되는 한편 함수량은 5％이상 증가된다.
실질적인 무수 결정형 세파드록실은 바로 7-ADCA로부터 제조한 세파드록실을 함유하는 수용액에 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 및 모노메틸 포름아미드로 구성된 그룹으로 부터 선택된 용매를 가하여(이때 용액의 pH는 5.5 내지 6으로 조절함)이에 상응하는 세파드록실 용매화물을 수득하며, 이를 침전시키고 여과하여 건조시킨 후, 약 +45℃ 내지 +55℃의 온도에서 약 2％ 내지 4％의 물 또는 약 0.1％ 내지 4％의 물 및 0％ 내지 약 60％의 메탄올을 함유하는 이소프로필 알코올로 슬러리화하고, 여과하여 목적하는 세파드록실을 분리하여 수득할 수 있다.
이소프로필 알코올의 사용은 필수적인 것으로 증명되었다 : 사실상, 이소프로필 알코올의 양이 최소한 40용적％로 사용되지 않는 경우, 실질적인 무수 세파드록실은 수득되지 않는다.
7-ADCA를 세파드록실을 함유하는 상술한 수용액으로 변환시키는 모든 공지된 방법을 사용할 수 있다 : 예를 들어, 유럽 특허원 제001,133호의 실시예 XVI, 또는 영국 특허원 제2,064,511호의 실시예 1 및 2, 또는 미합중국 특허 제4,234,721호의 실시에 1 내지 4에 기재된 방법을 따를 수 있다.
본 발명을 하기 실시예로 설명하며, 실시예에서 NMR스펙트럼은 배리안(Varian) XL-300분광계상 D2O용액(15mg/ml)중의 기록으로 나타낸다.
[실시예 1]
세파드록실 디메틸아세트아미드 용매화물
7-ADCA(45g)를 실온에서 메틸렌 클로라이드(700ml)에 가한다. 트리에틸아민(35.5g)을 25℃이하에서 교반하면서 15분에 걸쳐 가한다. 그런 다음 트리메틸클로로실란(43.2g)을 30분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 30℃에서 90분간 교반한 후 -10℃로 냉각시킨다.
디메틸아닐린(31g) 및 D-(-)-p-하이드록시 페닐글리실 클로라이드 하이드로클로라이드 헤미디옥산 용매화물(63g)을 가하고, 혼합물을 -5℃/0℃에서 약 90분간 교반시킨다. 물(170ml)을 가하고 반응 혼합물을 30분간 추가로 교반한다. 수층을 디메틸아세트아미드(350ml)로 희석하고, 디에틸아민을 25℃에서 천천히 적가함으로써 pH를 6.0으로 조절한다. 혼합물을 20℃에서 120분 동안 교반한다. 여과하여 세파드록실 디메틸아세트아미드 용매화물을 수거한 후, 디메틸아세트아미드/물 2:1로 세척하고, 아세톤으로 추가로 세척한 다음, 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 81.3g 수득한다.
K.F. : 0.51％
HPLC분석 : 건조 상태를 기준으로 69.3％
[실시예 2]
실질적인 무수 결정형 세파드록실
실시예 1에 따라 제조한 세파드록실 디메틸아세트아미드 용매화물(50g)을 48℃ 내지 50℃의 온도에서 함수량이 3.8％인 이소프로필 알코올 (380ml)에서 슬러리화한다.
120분 후에 이 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 여과한 후 아세톤으로 세척하여 함수량이 2.1％인 실질적인 무수 결정형 세파드록실을 36.5g 수득한다.
HPLC분석 : 건조상태를 기준으로 95.7％
분말은 40Kv, 40mA, Cu/Ni X-선 관에서 생성된 방사선(파장 : λ1.54051Å)의 정상적인 주사 방출시회절기 PW 1710에 의해 측정된 다음의 X-선 회절 특성을 나타낸다 :
[실시예 3]
세파드록실 모노메틸포름아미드 용매화물
메틸렌 클로라이드(450ml)에 7-ADCA(30g)를 가하고, 트리메틸클로로1실란(28.8g)을 가한 후 혼합물을 10분 동안 교반한다. 트리에틸아민(23.7g)을 온도가 30℃에 도달할 때까지 30분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 2시간 동안 30℃에서 교반한 다음, -10℃까지 냉각한다.
비스-트리메틸-실릴-우레아(21g) 및 D-(-)-p-하이드록시페닐글리실 클로라이드 하이드로클로라이드 헤미디옥산 용매화물(45g)을 가하고 혼합물을 90분간 -5℃에서 반응시킨다. 추가로 30분간 0℃에서 교반한 후, 물(115ml)을 가한다.
반응 혼합물을 30분간 교반하고, 수층을 5℃로 냉각시킨 다음, 모노메틸포름아미드(240ml)로 희석한다. 트리에틸아민을 천천히 60분에 걸쳐 적가하고 pH를 20℃에서 5.7로 조절한다. 2시간 동안 교반한 후, 슬러리를 여과하고, 여과 케이크(filter cake)를 모노메틸포름아미드/물 2 : 1로 세척한 다음 아세톤으로 추가로 세척하고, 40℃에서 건조시켜, 표제화합물을 49g 수득한다.
K.F. : 0.9％
HPLC 분석 : 건조 상태를 기준으로 79.8％
PMR : 실시예 1에 나타낸 세파드록실 잔기의 특징적인 피크 이외에 용매로 인한 피크는 하기와 같다 :
7.98δ[s,HCO]; 2.71δ시스[s,NHOH3]
13C-NMR : 실시예 1에 나타낸 세파드록실 잔기의 특징적인 피크 이외에, 용매로 인한 파크는 하기와 같다 :
27.07δ[CH3] ; 167.6δ[H-CO].
[실시예 4]
실질적인 무수 결정형 세파드록실
실시예 3에 따라 제조한 세파드록실 모노메틸포름아미드 용매화물(30g)을 메탄올 및, 함수량이 1％인 이소프로필 알코올의 1:1 혼합물 150ml중에서 52℃에서 슬러리화한다. 52℃에서 70분 후, 혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 여과한 다음, 아세톤으로 세척하여, 실질적인 무수 결정형 세파드록실을 23.5g 수득한다.
K.F. :1.8％
HPLC분석 : 건조상태를 기준으로 98.8％
분말은 실시예 2에서 수득한 생성물과 같은 X-선 회절 특성을 보인다.
[실시예 5]
세파드록실 디메틸아세트아미드 용매화물
아세톤(170ml)에 D-(-)-p-하이드록시-페닐글리신의 칼륨 메틸 데인(Dane)염(30.3g)을 가하고 혼합물을 -40℃로 냉각시킨다.
에틸클로로카보네이트(11.15g) 및 N-메틸모르폴린(0.25ml)을 -40℃에서 가한다. 온도를 120분 동안 -35℃로 유지시킨 후, 혼합물을 -55℃로 냉각시킨다.
7-ADCA(21.5g)를 +5℃에서 물(50ml)에 넣고 디메틸설폭사이드(90ml) 및 트리에틸아민(11.3g)을 가한다. 수득된 용액을 0℃로 냉각시키고, 혼합 무수물의 현탁액(-55℃)을 7-ADCA용액에 가한다. 혼합물을 -25℃에서 60분 동안 교반한다 : 온도를 0℃까지 올리고 37％ HCl을 60분 동안 천천히 가하여 일정하게 pH를 1.8로 맞춘다. 메틸렌 클로라이드(175ml)으로 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한다. 상층을 디메틸아세트아미드(170ml) 및 아세톤(70ml)으로 희석하고, 0℃에서 트리에틸아민으로 pH를 6.5로 조절한다. 이 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한다. 용매화물을 디메틸아세트아미드/물 2:1로 세척한 다음, 아세톤으로 추가로 세척하고, 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 40.5g 수득한다.
K.F. : 0.63％
HPLC분석 : 건조 상태를 기준으로 69.1％
[실시예 6]
세파드록실 1-메틸-2-피롤리돈 용매화물
실시예 1에 기재된 방법에 따라 7-ADCA(30g)를, 디메틸 아세트아미드 대신에 사용된 1-메틸-2-피롤리돈과 반응시킨다.
수율 : 52g
K.F. : 0.85％
HPLC분석 : 건조 상태를 기준으로 68.7％
PMR : 실시예 1에 나타낸 세파드록실 잔기의 특징적인 피크 이외에, 용매로 인한 피크는 다음과 같다 :
3.45δ[t,CH2(5)]; 2.36δ[t,CH2(3)]; 1.98δ[q,CH2(4)]; 2.84δ[s,N-CH3]
13C-NMR : 실시예 1에서 나타낸 세파드록실 잔기의 특징적인 피크 이외에, 용매로 인한 피크는 다음과 같다 :
19.71δ[CH2(4)]; 32.27δ[N,CH3]; 33.45δ[CH2(3)]; 52.97δ[CH2(5)]; 180.84[CO(2)].
[실시예 7]
실질적인 무수 결정형 세파드록실
세파드록실 1-메틸-2-피롤리돈 용매화물(30g)을 함수량 2.8％의, 이소프로필 알코올 110ml 및 메탄올 40ml의 혼합물 중에서 45 내지 48℃를 100분 동안 유지시키면서 슬러리화한다. 10℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 생성물을 아세톤으로 세척하고 40℃에서 건조시킨다.
수율 : 실질적인 무수 세파드록실 16.5g
K.F. : 1.8％
HPLC분석 : 건조 상태를 기준으로 97.6％
Claims (3)
- 함수량이 약 0.8％ 내지 약 3.9％이고 하기 X-선 회절 특성을 갖는 실질적인 무수 결정형 세파드록실 :
- 7-ADCA로부터 바로 제조된 세파드록실 수용액의 pH를 5.5 내지 6으로 조절하면서, 당해 용액에 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 및 모노메틸포름아미드로 구성된 그룹으로부터 선택된 용매를 가하여 이에 상응하는 세파드록실 용매화물을 수득하고, 이를 침전시킨 다음, 여과하고, 건조시킨 다음, 약 +45℃ 내지 +55℃의 온도에서 약 2％ 내지 4％의 물 또는 약 0.1％ 내지 4％의 물 및 0％ 내지 약 60％의 메탄올을 함유하는 이소프로필 알코올로 슬러리화하고, 목적하는 세파드록실을 여과하여 분리함으로써, 제1항에 따른 결정형 세파드록실을 제조하는 방법.
- 제1항에서 청구되거나, 또는 제2항에서 청구한 방법으로 생성된 실질적인 무수 결정형 세파드록실 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
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