NO168360B - Fremgangsmaate ved fremstilling av vannfritt cefadroksil - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av vannfritt cefadroksil Download PDFInfo
- Publication number
- NO168360B NO168360B NO880027A NO880027A NO168360B NO 168360 B NO168360 B NO 168360B NO 880027 A NO880027 A NO 880027A NO 880027 A NO880027 A NO 880027A NO 168360 B NO168360 B NO 168360B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cefadroxil
- water
- solvate
- mixture
- minutes
- Prior art date
Links
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 title claims abstract 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 6
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- BOEGTKLJZSQCCD-UEKVPHQBSA-N cefadroxil Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 BOEGTKLJZSQCCD-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229960001065 cefadroxil monohydrate Drugs 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQUDZVKNQRCTM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyanilino)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=C(NCC(Cl)=O)C=C1 RXQUDZVKNQRCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C12 NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[(4-ethoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)amino]-2-phenylacetate Chemical compound [K+].CCOC(=O)C=C(C)NC(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av ialt vesentlig vannfritt, krystallinsk cefadroxil av den art som er angitt i kravets ingress.
Cefadroxil er en velkjent antibiotisk substans som har antibakteriell aktivitet; den er beskrevet og beskyttet i U.S. patent nr. 3.489.752 i henhold til hvilket det fremstilles ved acylering av 7-ADCA med et aminobeskyttet derivat av D(-)-alfa-p-hydroksyfenylglycin. U.S. patent nr. 3.985.741 beskriver fremstillingen av cefadroxil og acylering av 7-ADCA med blandede anhydrider av D(-)-alfa-p-hydroksyfenylglycin når sistnevntes alfa-aminogruppe er blokkert med en beta-ketoforbindelse såsom metylacetoacetat reaksjonsblandingen tilsettes først vann og deretter dimetylformamid for å utfelle et krystallisert solvat av cefadroxil som har et vanninnhold på mer en 3% og etter filtrering oppslemmes dette solvat i 90% metanol.
U.S. patent nr. 4.504.657 beskriver og krever en annen form av cefadroxil som er det krystallinske cefadroxil monohydrat med et veldefinert røntgen diffraksjonsmønster som karakter-iserer nevnte forbindelse: dette krystallinske cefadroxil monohydrat erholdes (se også U.S. patent RE 31.730) ved acylering ved silylert 7-ADCA med D(-)-alfa-p-hydroksyfenyl-glycin-kloridhydroklorid. Reaksjonsblandingen tilsettes først vann og deretter dimetylformamid for å utfelle dimetylformamid-solvatet som etter filtrering behandles med vann med en vann/løsningsmiddelblanding for å spalte solvatet og å utfelle det ønskede endelige produkt.
Foreliggende oppfinnelse vedrører et i det vesentlige vannfritt krystallinsk cefadroxil som har et vanninnhold på
0,8% til 3,9% og med de følgende karaktertrekk med røntgendif fraksj onsanalyse:
Dette i det vesentlige vannfrie, krystallinske cefadroxil er
> en meget stabil forbindelse som kan erholdes med et meget lavt vanninnhold (på ca. 0,8%): Vanninnholdet kan øke til opp til 3,9% når en slik forbindelse utsettes for en relativ fuktighet som er mindre enn 90%, dog uten å gjennomgå noen
forandring i sin krystallinske struktur, d.v.s. uten å endre sitt røntgen-di f fraksj onsmønster.
Hvis den ovenfornevnte forbindelse utsettes for en høyere relativ fuktighet enn 90% i noen timer, kan den forandre sin krystallinske struktur til cefadroxil-monohydrat under økning av sitt vanninnhold til over 5%.
Det i det vesentlige vannfrie, krystallinske cefadroxil erholdes ved å tilsette et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, monometylformamid til en vandig oppløsning som inneholder cefadroxil nettopp fremstilt fra 7-ADCA, mens pH i opp-løsningen holdes i området 5,5-6,5 for å danne det korresponderende cefadroxilsolvat som utfelles, og dette filtreres og oppslemmes etter tørking med isopropylalkohol som inneholder enten fra 2% til 4% vann eller fra 0,1% til 4% vann og fra 0% til 60% metanol ved en temperatur i området fra +45°C til +55"C, hvorved det ønskede cefadroxil isoleres ved filtrering, på i og for seg kjent måte.
Anvendelsen av isopropylalkohol har vist seg å være av vesentlig betydning; hvis det ikke anvendes en mengde på minst 4 0 volum-% isopropylalkohol erholdes ikke det i det vesentlige vannfrie cefadroxil.
I det tidligere nevnte US-patent 4.50.4.65.7 omtales en fremgangsmåte som må betraktes som den nærmest kjente teknikk, og som gir et krystallinsk cefadroxilmonohydrat.. Denne fremgangsmåte er ikke brukbar for å erholde foreliggende vannfrie form, av to grunner: Vanninnholdet i reaksjonsblandingen som anvendes, er altfor høy til å gi en vannfri form, og cefadroxildimetylformamidsolvatet som er beskrevet i US-A-4.504.657, kan ikke gi foreliggende produkt ikke engang hvis det behandles med reaksjonsblandingen beskrevet ved foreliggende fremgangsmåte. Dette er bekreftet ved nedenstående sammenligningseksempel hvor det nevnte dimetylformamidsolvat behandles med isopropanol med 4,0% vanninnhold. Det erholdte produkt har en K.F.-verdi på 4,6%, dvs. produktet er cefadroxilmonohydrat, mens foreliggende vannfrie cefadroxil har en K.F.-verdi som varierer mellom 0,8-3,9%.
Sammenlicfningseksempel
Cefadroxildimetylformamidsolvat ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2A i US-A-4.504.657. Solvatet (50 g) ble oppslemmet ved en temperatur på 48-50°C i isopropylalkohol (400ml) som hadde et vanninnhold på 4,0. Etter 2 timer ble blandingen avkjølt til ICC, filtrert og vasket med aceton hvilket gav 38,5 g av et krystallinsk cefadroxil med en K.F-verdi på 4,6%, og HPLC-analysen viste 97,4% basert på tørrsubstans.
Alle kjente fremgangsmåter for å omdanne 7-ADCA til den nevnte vanndige oppløsning som inneholder cefadroxil, kan anvendes; f.eks. er det mulig å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16 i den europeiske patent-søknad nr. 001.133 eller i eksempel 1 og 2 til den britiske patent-søknad 2.064.511 eller i eksemplene 1 til 4 i U.S. patent nr. 4.234.721.
Oppfinnelsen illustreres med de følgende eksempler i hvilke NMR-spektrene ble tatt opp i D20-oppløsning (15 mg/ml) på et Varian XL-3 00 spektrometer.
Eksempel 1 ( Mellomprodukt)
Cefadroxil-dimetylacetamid-solvat :
7-ADCA (45 g) ble tilsatt metylenklorid (700 ml) ved romtemperatur. Trietylamin (36,5 g) ble tilsatt i løpet av 15 minutter med omrøring ved en temperatur under 25°C. Trimetylklorsilan (43,2 g) ble deretter tilsatt dråpevis over et tidsrom på 30 minutter. Blandingen ble rørt ved 30 °C i 90 minutter og deretter avkjølt til -10°C.
Dimetylanilin (31 g) og D(-)-p-hydroksyfenylglycylklorid-hydrokloridhemidioxan-solvat (63 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved -5°C/0°C i ca. 90 minutter, Vann (170 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Den vandige fase ble fortynnet med dimetylacetamid (3 50 ml), og pH ble deretter justert til 6,0 ved langsomt å tilsette dietylamin ved 25°C. Blandingen ble rørt ved 20"C i 120 minutter. Cefadroxildimetylacetamid-solvat ble samlet ved filtrering og vasket med dimetylacetamid/vann 2:1 bg deretter med aceton for å gi, etter tørking ved 40 °C, 81,3 g av tittelforbindelsen.
K.F.: 0,51%
HPLC-analyse: 69,3% på tørr basis
PMR: 6,9 - 7,35 5 (m,C6H4-); 5,59S[d, C(7)-H]; 5,155 (s,CH-CO); 4,985 [d, CH-S]; 3,02-3,425 (m,S-CH2); 1,85 (s,CH3) karakteristisk for cefadroxil-gruppen og de følgende peaks stammer fra løsningsmidlet: 2,83-3,015 (s,s, N(CH3)2)<;> 2,045 (d,COCH3)
<13>C-NMR: 21,075 [CH3-C=] ; 30,935 [CH2-S]; 58,785 [CH-NH2]
; 59,515 [CH-S]; 61,16S [NH-CH-CO] ; 124,605 [C-CH3] ; 126,11S [C-COOH]; 166,215 [CO, P-lactam] ; 172,37S [COOH ; 172,58S XCO-NH] ; 129,055, 132,75, 118,995, 160,455 [aroma-tiske karbonatomer] karakteristisk for cefadroxil-gruppen, og de følgende peaks stammer fra løsningsmidlet: 23,155 [C0-CH3];37,935 [N-CH3]; 40,855 [N-CH3]; 176,745
[CO] .
Eksempel 2
I det vesentlige vannfritt krystallinsk Cefadroxil.
Cefadroxildimetylacetamid-solvat (50 g) fremstilt i henhold til eksempel 1 ble oppslemmet ved en temperatur på 48°-50°C i isopropylalkohol (380 ml) som hadde et vanninnhold på 3,8%.
Etter 12 0 minutter ble blandingen avkjølt til 10°C, filtrert og vasket med aceton hvilket gav 3 6,5 g av vesentlig vannfritt, krystallinsk cefadroxil som hadde et vanninnhold på 2,1%.
HPLC-analyse: 95,7% på tørr basis.
Pulveret utviser følgende røntgendiffraksjonsegenskaper bestemt med diffratometer PW1710 med normal scanning som emitterte en stråling (bølgelengde: Lambda 1,54051 Ångstrøm) dannet med et Cu/Ni-røntgenrør, 40 KV, 40 mA:
Eksempel 3; ( Mellomprodukt)
Cefadroxilmonometylformamid-solvat.
7-ADCA (30 g) ble tilsatt til metylenklorid (450 ml); trimetyl-klorsilan (28,8 g) ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt i 10 minutter. Trietylamin (23,7 g) ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 3 0 minutter mens temperaturen fikk stige til 30°C. Blandingen ble rørt i 2 timer ved 3 0°C og ble deretter avkjølt til -10 °C.
Bis-trimetyl-silyl-urea (21 g) og D(-)-p-hydroksyfenylgly-cylkloridhemidioxan-solvat (45 g) ble tilsatt, og blandingen fikk reagere ved -5°C i 90 minutter. Etter ytterligere 30 minutters omrøring ved 0°C ble det tilsatt vann (115 ml).
Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 0 minutter, det vandige lag ble avkjølt ved 5°C og fortynnet med monometylformamid (24 0 ml). Trietylamin ble langsomt tilsatt over 60 minutter, og pH ble justert til 5,7 ved 20°C. Etter omrøring i 2 timer ble oppslemmingen filtrert, filterkaken ble vasket med mono-metyl f ormamid/ vann 2:1 og deretter med aceton og gav, etter tørking ved 40°C, 49 g av tittelforbindelsen.
K.F.: 0,9%
HPLC-analyse: 79,8% på tørr basis
PMR: Foruten de peaks som er karakteristiske for cefadroxilenheten vist i eksempel 1, stammer de følgende peaks fra løsningsmidlet: 7,98S [s,HCO]; 2,7lS cis [s,NHCH3]
<13>C-NMR: Foruten de peaks som er karakteristisk for cefadroxilenheten som vist i eksempel 1, stammer de følgende peaks fra løsningsmidlet: 27,075 [CH3]; 167,65 [H-CO].
Eksempel 4
I det vesentlig vannfritt, krystallinsk cefadroxil
Cefadroxil monomteylformamid-solvat (30 g) fremstilt i henhold til eksempel 3 ble oppslemmet i 150 ml av en blanding 1:1 av metanol og isopropylalkohol med 1% vann ved 52 °C. Etter 70 minutter ved 52°C ble blandingen avkjølt til 10CC, filtrert og vasket med aceton og gav 3,5 g av i det vesentlige vannfritt, krystallinsk cefadroxil.
K.F.: 1,8%
HPLC-analyse: 98,8% på tørr basis
Pulveret utviser de samme røntgendiffraksjonsegenskaper som produktet erholdt i eksempel 2.
Eksempel 5 ( Mellomprodukt)
Cefadroxildimetylacetamid-solvat
Kaliummetyl-danesaltet av D(-)-p-hydroksy-fenylglycin (30,3 g) ble tilsatt til aceton (170 ml) og blandingen ble avkjølt til -40oC.
Etylklorkarbonat (11,15 g) og N-metylmorfolin (0,25 ml) ble tilsatt ved -40"C. Temperaturen ble holdt ved -35°C i 120 minutter, og deretter ble blandingen avkjølt til -55°C.
7-ADCA (21,5 g) ble helt ved +5°C i vann (50 ml), og dimetyl-sulfoksyd (90 ml) og trietylamin (11,3 g) ble tilsatt. Den erholdte oppløsning ble avkjølt til 0"C, og suspensjonen av blandet anhydrid (ved -55°C) ble tilsatt til oppløsningen av 7-ADCA.
Blandingen ble rørt ved -25"C i 60 minutter; temperaturen ble øket til 0°C, og HC1 37% ble langsomt tilsatt i løpet av 60 minutter ved en konstant pH på 1,8. Metylenklorid (17 5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 15 minutter. Det øvre lag ble fortynnet med dimetylacetamid (170 ml) og aceton (70 ml), og pH ble justert til 6,5 ved 0°C med trietylamin. Blandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer. Solvatet ble vasket med dimetylacetamid/vann 2:1 og deretter med aceton og gav 40,5 g av tittelforbindelsen etter tørking ved 40'C.
K.F.: 0,63%
HPLC analyse: 69,1% på tørr basis.
Eksempel 6 ( Mellomprodukt)
Cefadroxil-l-metyl-2-pyrrolidon-solvat
7-ADCA (30 g) ble omsatt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 under anvendelse av l-metyl-2-pyrrolidon i steden for dimetylacemid. Utbytte: 52 g.
K.F.: 0,85%
HPLC analyse: 68,7% på tørr basis
PMR: Foruten peaks karakteristisk for Cefadroxil-gruppen vist i eksempel 1, stammer de følgende peaks fra løsnings-midlet: 3,455 [t, CH2(5)]; 2,365 [t, CH2 (3)]; 1,985 [q, CH2(4)]; 2,845 [s, N-CH3)].
<13>C-NMR: Fruten peaks karakteristisk for Cefadroxil-gruppen vist i eksempel 1, stammer de følgende peaks fra løsnings-midlet: 19,715 [CH2(4)]; 32,275 [N, CH3 ] ; 33,455 [CH2(3)]; 52,975 [CH2(5)J; 180,845 [CO (2)].
Eksempel 7
I det vesentlige vannfritt, krystallinsk cefadroxil
Cefadroxil l-metyl-2-pyrrolidon-solvat (30 g) ble oppslemmet i en blanding av 110 ml isopropylalkohol og 40 ml metanol med 2,8% vann og holdt på 45-48°C i 100 minutter. Etter avkjøling til 10'C ble blandingen filtrert, produktet ble vasket med aceton og tørket ved 40°C.
Utbytte: 16,5 g i det vesentlige vannfritt cefadroxil
K.F.: 1,8%
HPLC analyse: 97,6% på tørr basis.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av ialt vesentlig vannfritt, krystallinsk cefadroxil med et vanninnhold fra 0,8% til 3,9% og de følgende røntgendiffraksjonsegenskaper:ved å tilsette et løsningsmiddel, under regulering av pH-verdien i oppløsningen i området fra 5,5-6,5, til en vandig oppløsning av cefadroxil friskt fremstilt fra 7-ADCA, for å fremstille det korresponderende cefadroxil-solvat som utfelles og filtreres fra,karakterisert ved at løsningsmiddelet er valgt fra gruppen som består av dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon og monometylformamid, og det tørkede solvat oppslemmes med isopropylalkohol som inneholder enten fra 2% til 4% vann eller fra 0,1% til 4% vann og fra 0% til 60% metanol, ved en temperatur i området fra +4 5'C til +55°C, og å isolere det ønskede cefadroxil ved filtrering / på i og for seg kjent måte.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878714180A GB8714180D0 (en) | 1987-06-17 | 1987-06-17 | Anhydrous crystalline cefadroxil |
| US07/825,737 US5329001A (en) | 1987-06-17 | 1992-01-27 | Substantially anhydrous crystalline cefadroxil and method for producing it |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO880027D0 NO880027D0 (no) | 1988-01-05 |
| NO880027L NO880027L (no) | 1988-12-19 |
| NO168360B true NO168360B (no) | 1991-11-04 |
| NO168360C NO168360C (no) | 1992-02-12 |
Family
ID=26292369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO880027A NO168360C (no) | 1987-06-17 | 1988-01-05 | Fremgangsmaate ved fremstilling av vannfritt cefadroksil |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5329001A (no) |
| EP (1) | EP0295333B1 (no) |
| JP (1) | JPS63316785A (no) |
| KR (1) | KR950011744B1 (no) |
| CN (1) | CN1022922C (no) |
| AT (1) | ATE78257T1 (no) |
| AU (1) | AU595410B2 (no) |
| CA (1) | CA1339213C (no) |
| DE (1) | DE3780454T2 (no) |
| DK (1) | DK680487A (no) |
| ES (1) | ES2051724T3 (no) |
| FI (1) | FI87787C (no) |
| GB (1) | GB8714180D0 (no) |
| GR (1) | GR3005733T3 (no) |
| HK (1) | HK32793A (no) |
| NO (1) | NO168360C (no) |
| PH (1) | PH24594A (no) |
| PT (1) | PT86525B (no) |
| SU (1) | SU1595340A3 (no) |
| YU (1) | YU44650B (no) |
| ZA (1) | ZA879700B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4898938A (en) * | 1987-08-03 | 1990-02-06 | Rifar S.R.L. | Method for preparing crystalline cefadroxil monohydrate |
| CA2466806A1 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-01 | Sepracor Inc. | Method of resolving amlodipine racemate |
| US20040077849A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-04-22 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cefadroxil |
| CN1311830C (zh) * | 2004-02-27 | 2007-04-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 头孢羟氨苄口腔崩解片及其制备方法 |
| EP2024374A1 (en) * | 2006-05-19 | 2009-02-18 | DSMIP Assets B.V. | Process for the crystallisation of cefadroxil |
| CN102134250B (zh) * | 2011-01-19 | 2013-03-13 | 天津大学 | 一种头孢羟氨苄单水合物的结晶方法及结晶 |
| CN105534937B (zh) * | 2015-12-30 | 2019-12-03 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种头孢羟氨苄片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2163514A1 (de) * | 1971-12-21 | 1973-07-05 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
| BE793191A (fr) * | 1971-12-28 | 1973-06-22 | Toyama Chemical Co Ltd | Procede pour produire des acides 7-acylamido-3-cephem-4- carboxyliques |
| US3985741A (en) * | 1972-09-15 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Production of p-hydroxycephalexin |
| GB1532682A (en) * | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| DE3313818A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
| JPS60231683A (ja) * | 1984-05-02 | 1985-11-18 | Teijin Ltd | セフアロスポリン誘導体その製造法及びそれを有効成分とする抗菌剤 |
| US4904776A (en) * | 1987-04-24 | 1990-02-27 | Rifar S.R.L. | Method for producing crystalline cefadroxil hemihydrate |
-
1987
- 1987-06-17 GB GB878714180A patent/GB8714180D0/en active Pending
- 1987-11-23 EP EP87117225A patent/EP0295333B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-23 ES ES87117225T patent/ES2051724T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-23 AT AT87117225T patent/ATE78257T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-23 DE DE8787117225T patent/DE3780454T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-22 DK DK680487A patent/DK680487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-24 AU AU83041/87A patent/AU595410B2/en not_active Ceased
- 1987-12-28 ZA ZA879700A patent/ZA879700B/xx unknown
- 1987-12-29 YU YU2428/87A patent/YU44650B/xx unknown
- 1987-12-29 CA CA000555491A patent/CA1339213C/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-05 NO NO880027A patent/NO168360C/no unknown
- 1988-01-11 PT PT86525A patent/PT86525B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-11 KR KR1019880000124A patent/KR950011744B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 SU SU884355130A patent/SU1595340A3/ru active
- 1988-02-04 JP JP63024867A patent/JPS63316785A/ja active Pending
- 1988-02-10 CN CN88100566A patent/CN1022922C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-07 FI FI881039A patent/FI87787C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-04 PH PH36728A patent/PH24594A/en unknown
-
1992
- 1992-01-27 US US07/825,737 patent/US5329001A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-17 GR GR920402056T patent/GR3005733T3/el unknown
-
1993
- 1993-04-01 HK HK327/93A patent/HK32793A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1595340A3 (ru) | 1990-09-23 |
| NO168360C (no) | 1992-02-12 |
| AU8304187A (en) | 1988-12-22 |
| FI881039A0 (fi) | 1988-03-07 |
| YU44650B (en) | 1990-10-31 |
| DK680487D0 (da) | 1987-12-22 |
| GB8714180D0 (en) | 1987-07-22 |
| US5329001A (en) | 1994-07-12 |
| EP0295333A3 (en) | 1989-10-18 |
| PT86525B (pt) | 1992-07-31 |
| CA1339213C (en) | 1997-08-05 |
| FI87787C (fi) | 1993-02-25 |
| CN1022922C (zh) | 1993-12-01 |
| AU595410B2 (en) | 1990-03-29 |
| NO880027D0 (no) | 1988-01-05 |
| HK32793A (en) | 1993-04-08 |
| JPS63316785A (ja) | 1988-12-26 |
| ZA879700B (no) | 1988-06-23 |
| KR950011744B1 (ko) | 1995-10-09 |
| EP0295333B1 (en) | 1992-07-15 |
| FI881039A (fi) | 1988-12-18 |
| YU242887A (en) | 1988-12-31 |
| DK680487A (da) | 1988-12-18 |
| KR890000496A (ko) | 1989-03-15 |
| EP0295333A2 (en) | 1988-12-21 |
| FI87787B (fi) | 1992-11-13 |
| GR3005733T3 (no) | 1993-06-07 |
| PT86525A (en) | 1989-05-31 |
| DE3780454T2 (de) | 1992-12-17 |
| DE3780454D1 (de) | 1992-08-20 |
| ATE78257T1 (de) | 1992-08-15 |
| ES2051724T3 (es) | 1994-07-01 |
| PH24594A (en) | 1990-08-17 |
| NO880027L (no) | 1988-12-19 |
| CN88100566A (zh) | 1988-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU617347B2 (en) | Novel crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido) -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) | |
| US20050215781A1 (en) | Novel polymorph of cefdinir | |
| HU191990B (en) | Process for producing substituted vinyl-5-cepheme-4-carboxylic acid derivatives | |
| DE69634581T2 (de) | Antibakterielle Cephalosporine | |
| NO168425B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av krystallinsk cefadroksilmonohydrat | |
| NO168360B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av vannfritt cefadroksil | |
| WO2005090360A1 (en) | Novel polymorph of cefdinir | |
| AU595415B2 (en) | Novel crystalline cefadroxil and method for producing it | |
| FR2580652A1 (fr) | Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters | |
| NO160080B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en ny terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse og farmasoeytisk godtagbare salter og estere derav. | |
| US5693790A (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| DK164505B (da) | 1-methyltetrazol-5-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonylthiolat og tetrazol-(1,5-b)pyridazin-6-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonylthiolat | |
| US4962195A (en) | Solvate of cefadroxyl | |
| DE3109762A1 (de) | "phosphonsaeure-derivate von 7-((2-amino-4-thiazolyl)-ox-imino)-cephalosporinen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen" | |
| US20010007903A1 (en) | Novel crystal of cephalosporin compound | |
| NO168426B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av ny krystallinsk cefadroxil | |
| US5023331A (en) | Cefadroxil solvates | |
| NO891044L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-exometylencefamderivater. | |
| KR950011745B1 (ko) | 결정성 세파드록실 및 이의 제조방법 | |
| FR2571056A1 (fr) | Derives de cephalosporine et leur procede de preparation | |
| Ernest et al. | 2‐Oxocephems and 2‐Acetylpenems‐Selective Formation in an Intramolecular Wittig Reaction | |
| US5589593A (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| KR960011778B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR960011777B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법 | |
| AU700214B2 (en) | Bioavailable crystalline form of cefuroxime axetil |