DE3109762A1 - "phosphonsaeure-derivate von 7-((2-amino-4-thiazolyl)-ox-imino)-cephalosporinen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen" - Google Patents
"phosphonsaeure-derivate von 7-((2-amino-4-thiazolyl)-ox-imino)-cephalosporinen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen"Info
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Abstract
Beschrieben sind Phosphonsäure-Derivate von 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)-oximino]-cephalosporinen der allgemeinen Formel <1. Formel> in der R ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom, eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Diphenylmethyl- oder tert.-butylgruppe, die Gruppe -CH[tief]2-O-nieder-alkyl-, <2. Formel> R[tief]1 in der kleines Alpha-Konfiguration steht und ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R[tief]2 und R[tief]3 jeweils Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen und R[tief]4 und R[tief]5 beide Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatome oder niedere Alkylreste oder ein Rest ein Wasserstoffatom und der andere Rest einen niederen Alkylrest bedeuten, n den Wert 0, 1 oder 2 hat, R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, X ein Wasserstoffatom, die Gruppe -O-CO-niederalkyl, O-CO,NH[tief]2. <3. Formel> R[tief]0 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R[tief]7 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, die Gruppe -(CH[tief]2)[tief]m-COOR[tief]8, -(CH[tief]2)[tief]m-SO[tief]3R[tief]6 oder -(CH[tief]2)[tief]m-N(niederalkyl)[tief]2 und R[tief]8 ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom darstellt und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist. Diese Verbindungen sind wertvolle Antibiotika, die sich zur Bekämpfung bakterieller Infektionen eignen. (31 09 762 - 24.12.1981) I II III
Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und tert.-Butylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Zwischenprodukte, die nachstehend beschrieben sind, und die in ihrem Molekül die 2-Amino-4-thiazolylgruppe enthalten, können in tautomerer Form vorliegen und somit strukturell auch so wiedergegeben werden, als ob sie eine 2-Iminogruppe enthielten. Somit können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch durch folgende allgemeine Formel II wiedergegeben werden:
II
Die Zwischenprodukte und Endprodukte werden in der Beschreibung als 2-Amino-4-thiazol-Derivate bezeichnet, doch fallen beide Formen unter die Erfindung.
Die Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I und die nachstehend beschriebenen Zwischenprodukte mit der Oximinogruppe
können als syn- oder anti-Isomer oder als Isomerengemisch erhalten werden. Sämtliche isomeren Formen fallen unter die Erfindung. Im allgemeinen sind die Endprodukte in der syn-Form bevorzugt, da diese Isomeren die größte antibiotische Aktivität aufweisen.
Die Sulfoxide der allgemeinen Formel I, in der n den Wert 1 bedeutet, und die entsprechenden, nachstehend beschriebenen Zwischenprodukte können entweder in der kleines Alpha- oder kleines Beta-Konfiguration vorliegen. Wenn das Sulfoxid in der kleines Beta-Konfiguration vorliegt, wird es wie folgt wiedergegeben:
Wenn das Sulfoxid die kleines Alpha-Konfiguration hat, wird es wie folgt wiedergegeben:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Wasserstoffatom, die -O-CO-nieder-alkyl, -O-CO-NH[tief]2,
oder
bedeutet, folgendermaßen hergestellt werden:
Ein 7-Aminocephalosporansäureester der allgemeinen Formel III
(III)
in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R[tief]9 eine Esterschutzgruppe, z.B. eine Benzyl-, Diphenylmethyl-, p-Methoxybenzyl- oder tert.-Butylgruppe ist, wird mit einem aktivierten Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der beide Reste R[tief]4 und R´[tief]4 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellen oder ein Rest ein Wasserstoffatom und der andere Rest einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, umgesetzt. Es wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V
erhalten. Die Abspaltung der Esterschutzgruppe beispielsweise mit Trifluoressigsäure und Anisol liefert das entsprechende Trifluoracetat, das in die freie Säure der allgemeinen Formel I überführt werden kann, in der R ein Wasserstoffatom darstellt.
Das bevorzugt eingesetzte aktivierte Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel IV ist der N-Hydroxybenzotriazolester, der durch Umsetzung der Carbonsäure der allgemeinen Formel IV mit N-Hydroxybenzotriazol und Dicyclohexylcarbodiimid erhalten wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[tief]1 eine Methoxygruppe bedeutet, werden vorzugsweise durch Umsetzung des entsprechenden Säurechlorids der allgemeinen Formel IV mit dem Ester der allgemeinen Formel III hergestellt. Die 7-Aminocephalosporansäureester-kleines Alpha- und -kleines Beta-sulfoxide der allgemeinen Formel III, in der n den Wert 1 hat, werden folgendermaßen hergestellt:
7-Aminocephalosporansäure (n = 0) wird in den entsprechenden Schiffbasen-Ester der allgemeinen Formel VI
überführt. Diese Verbindung wird sodann mit einer Percarbonsäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, oxidiert. Es wird ein Gemisch der kleines Alpha- und kleines Beta-Sulfoxid-Schiffbasen-Cephalosporinester erhalten. Die Schiffbasen-Seitenkette wird durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure abgespalten, und die kleines Alpha- und kleines Beta-Sulfoxid-7-aminocephalosporansäureester werden chromatographisch voneinander getrennt. Durch weitere Oxidation des kleines Alpha-Sulfoxids wird das entsprechende Sulfon der allgemeinen Formel III erhalten, in der n den Wert 2 hat.
Die Carbonsäure der allgemeinen Formel IV, in der R[tief]4 und R´[tief]4 niedere Alkylreste bedeuten, werden durch Umsetzung eines Aminoalkoxyphosphonsäurediesters der allgemeinen Formel VII
(VII)
mit einer Glyoxylsäure der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
bei einem pH-Wert von etwa 6 bis 6,5 hergestellt.
Die Carbonsäure der allgemeinen Formel IV, in der R[tief]4 und R´[tief]4 Wasserstoffatome bedeuten, wird folgendermaßen hergestellt:
Der Diester der allgemeinen Formel VII wird mit einer Säure oder mit Trimethylchlorsilan und Natriumjodid zur Phosphonsäure der allgemeinen Formel IX
(IX)
umgesetzt, die hierauf mit der Glyoxylsäure der allgemeinen Formel VIII umgesetzt wird.
Der Diester der allgemeinen Formel VII wird durch Umsetzung eines Phthalimid-phosphonsäurediesters der allgemeinen Formel X
(X)
In der R[tief]4 und R´[tief]4 niedere Alkylreste bedeuten, mit Hydrazin hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann nach der Methode von Grochowski u. Mitarb., Synthesis, 1976, S. 682, ein Phosphonsäurediester der allgemeinen Formel XI
(XI)
mit N-Hydroxyphthalimid in Gegenwart von Azodicarbonsäurediäthylester und Triphenylphosphin umgesetzt. Alternativ kann der Phosphonsäurediester der allgemeinen Formel XI mit einem Sulfonsäurechlorid der allgemeinen Formel
R[tief]10-SO[tief]2-Cl
zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XII
(XII)
in der R[tief]10 eine Methyl- oder Tolylgruppe bedeutet, umgesetzt werden. Dieses Zwischenprodukt wird sodann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII
(XIII)
in der R[tief]11 ein Alkalimetallatom, z.B. ein Natrium- oder Kaliumatom ist, zu dem Phosphonsäurediester der allgemeinen Formel X umgesetzt.
Die Phosphonsäurediester der allgemeinen Formel XI können nach der Methode von Abramov, Chem. Abst., Bd. 47, S. 5341 e hergestellt werden.
Die Carbonsäure der allgemeinen Formel IV, in der einer der Reste R[tief]4 und R´[tief]4 ein Wasserstoffatom und der andere Rest einen niederen Alkylrest bedeutet, werden durch Umsetzung eines Phosphonsäuremonoesters der allgemeinen Formel XIV
mit der Glyoxylsäure der allgemeinen Formel VIII bei einem pH-Wert von etwa 2,5 hergestellt.
Die Monoester der allgemeinen Formel XIV können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Bei einem Verfahren wird die Phosphonsäure der allgemeinen Formel IX mit o-Chlorbenzaldehyd zur Verbindung der allgemeinen Formel XV
(XV)
umgesetzt. Diese Verbindung wird mit einem Alkohol der allgemeinen Formel HO-nieder-Alkyl zu dem Monoester der allgemeinen Formel XIV zusammen mit dem entsprechenden Diester umgesetzt. Ein weiteres Verfahren besteht in der Umsetzung der Phosphonsäure der allgemeinen Formel XVI
(XVI)
mit Carbonylbisimidazol und sodann dem Alkohol der allgemeinen Formel HO-nieder-Alkyl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia können folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom und X die Gruppe
oder
bedeutet, wird mit Pyridin oder einem carbamoylsubstituierten Pyridin in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, und in Gegenwart eines Katalysators, wie einem Alkalimetallthiocyanat, nach dem in der US-PS 3 792 047 und der DE-OS 2 234 280 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Heterothiogruppe bedeutet, d.h. die Gruppe
oder
können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom und X die Gruppe
oder
ist, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel XVII
hetero -S-H (XVII)
oder einem Alkalimetallsalz, vorzugsweise dem Natriumsalz der allgemeinen Formel XVIII
hetero-S-Alkalimetall (XVIII)
hergestellt werden. Diese Verfahren zur Einführung einer Heterothiogruppe in die 3-Stellung sind unter anderem in den US-PSen 3 955 213 und 4 066 762 beschrieben.
Die kleines Beta-Sulfoxide der allgemeinen Formel I (m = 1) können auch durch direkte Oxidation der entsprechenden Sulfide (m = O) hergestellt werden. Geeignete Oxidationsmittel sind Percarbonsäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure. Diese Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 25°C durchgeführt werden.
Auch die Sulfone der allgemeinen Formel I (m = 2) können durch direkte Oxidation der entsprechenden kleines Alpha-Sulfoxide (m = 1) hergestellt werden. Bevorzugte Oxidationsmittel sind Percarbonsäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, R[tief]4, R´[tief]4 und R[tief]8 Natrium- oder Kaliumatome bedeuten, werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, R[tief]4, R´[tief]4 und R[tief]8 Wasserstoffatome bedeuten, mit dem entsprechenden salzbildenden Ion hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R die Gruppe
bedeutet, können durch Umsetzung der entsprechenden freien Säure der allgemeinen Formel I mit 1 oder 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX
in der halo ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in einem inerten Lösungsmittel, Dimethylformamid, bei Temperaturen um Raumtemperatur oder darunter, hergestellt werden.
In ähnlicher Weise können Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R die Gruppe
darstellt, durch Behandlung der freien Säure der allgemeinen Formel I mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XX
(XX)
hergestellt werden, in der L eine Hydroxylgruppe oder ein Bromatom bedeutet; vgl. US-PSen 3 860 579, 3 951 954 und 4 072 677.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom ist, n den Wert 0 oder 1 hat, und das Sulfoxid die kleines Beta-Konfiguration hat, wenn n den Wert 1 hat. R[tief]4 und R´[tief]4 sind beide Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatome, Methyl- oder Äthylgruppen. X ist ein Wasserstoffatom, die Gruppe
,
,
,
R[tief]7 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, die Gruppe
-CH[tief]2-COOR[tief]8,
oder die Gruppe -(CH[tief]2)[tief]2-N(CH[tief]3)[tief]2
ist und R[tief]8 ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[tief]4 und R´[tief]4 beide Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatome sind und X die Gruppe
oder
bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika mit Wirkung gegen verschiedene gram-negatvie Keime, einschließlich Klebsiella-, Proteus- und Enterobacter-Arten. Diese Verbindungen sind auch aktiv gegen Stämme von Escherichia coli, Serratia marcescens, Salmonella typhosa, Shigella sonnei und Citrobacter freundii. Die Verbindungen können zur Bekämpfung bakterieller Infektionen der vorstehend genannten Keime in ähnlicher Weise wie andere Antibiotika eingesetzt werden.
Die besonders bevorzugten Verbindungen zeigen zusätzlich zu ihrer breitspektralen antibiotischen Aktivität auch eine außergewöhnliche Aktivität gegenüber einem Bereich von gramnegativen Keimen, wie Serratia Arten, Indol-positiven Proteus-Arten, Enterobacter-Arten und Stämmen von Klebsiella pneumoniae. Diese Verbindungen sind sehr stabil gegenüber kleines Beta-Lactamasen sowohl aus gram-positiven, als auch gram-negativen Bakterien.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
[6R-[6kleines Alpha,7 kleines Beta(Z)]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-[[2-amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carbonsäure-Trinatriumsalz
a) [(0,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-isoindolyl)-oxy]-methyl]-phosphonsäurediäthylester
Eine Lösung von 177,9 g Hydroxymethylphosphonsäurediäthylester, 277,2 g Triphenylphosphin und 172,4 g N-Hydroxyphthalimid in 2 Liter wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf etwa 10°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 202,5 g Azodicarbonsäurediäthylester in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt. Während der Zugabe wird das Gemisch gekühlt, so daß die Innentemperatur 20°C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der ölige Rückstand in 700 ml Diäthyläther aufgenommen. Nach dem Abkühlen auf 0°C ist der größte Teil des Triphenylphosphinoxids auskristallisiert und wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in einer Destillationsvorrichtung mit kurzem Weg destilliert; Kp 180°C/0,02 Torr. Es werden 410 g eines Öls erhalten, das etwa 15 % Triphenylphosphinoxid enthält. Nach dem Umkristallisieren aus Diäthyläther wird die Titelverbindung vom F. 80 bis 85°C erhalten.
b) [(Aminooxy)-methyl]-phosphonsäurediäthylester
208,4 g des Rohprodukts von Stufe (a) werden in 600 ml wasserfreiem Dichlormethan bei 0°C gelöst. Bei dieser Temperatur werden unter Rühren 44,8 g Hydrazin eingetropft. Nach 2 ½ Stunden wird die entstandene Fällung abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ml Diäthyläther aufgenommen, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige
Rückstand wird destilliert; Kp. 150°C/0,003 Torr. Es werden 88,4 g der Titelverbindung erhalten.
c) [(Aminooxy)-methyl]-phosphonsäure
30 g des Produkts von Stufe (b) werden in 200 ml 25prozentiger Salzsäure 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml Wasser versetzt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 10 ml Methanol gelöst. Beim Abkühlen auf 0°C kristallisiert die Titelverbindung aus. Ausbeute 16 g vom F. 161 bis 163°C (Zers.).
d) 2-Amino-kleines Alpha-[(phosphonomethoxy)-imino]-4-thiazolessigsäure
2,1 g 2-Amino-kleines Alpha-oxo-4-thiazolessigsäure werden in 20 ml Wasser bei einem pH-Wert von 6,5 unter Zusatz von Kaliumcarbonat gelöst. Sodann werden 1,3 g des Produkts von Stufe (c) eingetragen, und der pH-Wert wird 24 Stunden bei 6 bis 6,5 gehalten. Nach dem Ansäuern der Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf einen ph-Wert von 1,5 fällt die Titelverbindung aus und wird abfiltriert. Ausbeute 2,1 g vom F. 199 bis 201°C (Zers.).
e) [6R-6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester
Eine Lösung von 0,5 g des Produkts von Stufe (d), 0,88 g 7-Aminocephalosporansäurediphenylmethylester und 0,26 g N-Hydroxybenzotriazol in 50 ml Dimethylsulfoxid und 10 ml Acetonitril wird auf 0°C abgekühlt und mit 0,52 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei 0°C gerührt. Danach wird der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat in 200 ml Eiswas-
ser eingegossen. Die ausgefällte Verbindung wird abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und in kaltem Methyläthylketon gelöst. Diese Lösung wird dreimal mit eiskalter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird bei 0°C mit 200 ml Methyläthylketon und unter Zugabe von 2 n Phosphorsäure verrührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit 200 ml Methyläthylketon extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 10 ml unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Konzentrat wird in 200 ml Diäthyläther eingerührt. Die ausgefällte Verbindung wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Es werden 0,5 g der Titelverbindung vom F. 95 bis 100°C (Zers.) erhalten.
f) [6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl]-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Trinatriumsalz
19 ml Anisol werden mit 3,8 g des Produkts von Stufe (e) versetzt. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt und bei 0°C tropfenweise mit 38 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. Die dunkel gefärbte Lösung wird sodann in 400 ml Diäthyläther eingegossen und die entstandene Fällung abfiltriert. Es werden 2,6 g der freien Säure der Titelverbindung als Trihydrat vom F. 220 bis 225°C erhalten.
Die freie Säure wird in 40 ml Methanol suspendiert und mit 33 ml einer 1 n Lösung von Natriumäthylhexanoat in Butanol versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0°C gerührt und sodann mit 400 ml Diäthyläther verdünnt. Dabei fällt das Trinatriumsalz der Titelverbindung aus. F. 255 bis 260°C.
Beispiel 2
[6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[(diäthoxyphosphinyl)-methoxy]-imino]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Natriumsalz
a) 2-Amino-kleines Alpha-[[(diäthoxyphosphinyl)-methoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure
11,4 g 2-Amino-kleines Alpha-oxo-4-thiazolessigsäure werden in 50 ml Wasser suspendiert. Der pH-Wert wird mit festem Kaliumcarbonat auf 6,5 eingestellt. Es wird eine klare Lösung erhalten. Sodann werden unter Rühren 10 g des Produkts von Beispiel 1 (b) eingetragen. Der pH-Wert wird während 12 Stunden bei 6,5 gehalten und sodann mit konzentrierter Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Hierauf wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Methanol gelöst. Unlösliche Substanzen werden abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 150 ml Diäthyläther versetzt und das Gemisch 24 Stunden gerührt. Die erhaltene kristalline Titelverbindung wird abfiltriert. Ausbeute 15 g vom F. 115 bis 117°C.
b) [6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[(diäthoxyphosphinyl)-methoxy]-imino]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester
2,5 g des Produkts von Stufe (a), 3,66 g 7-Aminocephalosporansäurediphenylmethylester und 1,08 g N-Hydroxybenzotriazol werden unter Rühren in 150 ml eines 1:1-Gemisches aus Dimethylformamid und Acetonitril gelöst. Nach dem Abkühlen auf 0°C wird eine Lösung von 2,16 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Acetonitril eingetropft. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 0°C gerührt. Der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat unter ver-
mindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert. Äthylacetat wird als Laufmittel verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 2 g der reinen Titelverbindung vom F. 78 bis 83°C erhalten.
c) [6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-3-[Acetyloxy)-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[(diäthoxyphosphinyl)-methoxy]-imino]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Natriumsalz
1 g des Produkts von Stufe (b) werden in 2 ml Anisol suspendiert. Nach dem Abkühlen auf 0°C werden unter Rühren 4 ml Trifluoressigsäure eingetropft. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei 0°C gerührt und sodann in 200 ml eines 2 : 1 -Gemisches aus Diäthyläther und Petroläther eingetropft. Die ausgefällte freie Säure der Titelverbindung wird abfiltriert. Ausbeute 0,7 g vom F. 97 bis 102°C.
Die freie Säure wird bei 0°C in 5 ml Aceton gelöst und unter Rühren mit 2,5 ml 1 n Natriumäthylhexanoatlösung versetzt. Nach 15 Minuten werden 100 ml Diäthyläther zugegeben, und das ausgefällte Natriumsalz der Titelverbindung wird abfiltriert. F. 102 bis 107°C.
Beispiel 3
[6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-7[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino)-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Trinatriumsalz
a) [6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-7[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester
Beispiel 1 (e) wird mit 7-Amino-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-
5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom F. 160 bis 165°C erhalten.
b) [6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxyl)-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Trinatriumsalz
Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 1 (f) mit Trifluoessigsäure in Anisol behandelt. Die erhaltene freie Säure wird durch Umsetzung mit Natrium-äthylhexanoat gemäß Beispiel 1 (f) in das Trinatriumsalz überführt; F. 175 bis 180°C.
Beispiel 4
[6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[(diäthoxy-phosphinyl)-methoxy]-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Natriumsalz
a) [6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[(diäthoxy-phospinyl)-methoxy]-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
Beispiel 2 (b) wird mit 7-Amino-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio)-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
b) [6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[(diäthoxy-phosphinyl)-methoxy]-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Natriumsalz
Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 2 (c) mit Trifluoressigsäure in Anisol umgesetzt. Die erhaltene freie Säure wird gemäß Beispiel 2 (c) in das Natriumsalz überführt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 5
[5S-[5kleines Alpha,6kleines Beta,7kleines Alpha(Z)]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-Trinatriumsalz
a) [5S-[5kleines Alpha,6kleines Beta,7kleines Alpha]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxiddiphenylmethylester [kleines Beta-Sulfoxid) und [5R-[5kleines Alpha,6kleines Alpha,7kleinesBeta]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester (kleines Alpha-Sulfoxid)
Eine Aufschlämmung von 50 g 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) in 1 Liter Wasser wird tropfenweise und unter Rühren mit tert.-Octylamin versetzt. Der pH-Wert wird zwischen 7 und 8 gehalten. Nach 1 Stunde werden ungelöste Substanzen durch Kieselgur abfiltriert und das Filtrat wird mit einer Lösung versetzt, die durch Einstellen eines Gemisches aus 10 ml tert.-Octylamin und 20 ml Wasser mit 6 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 8,0 erhalten worden ist. Die erhaltene Lösung wird sodann mit 10 ml Salicylaldehyd versetzt. Nach 2 Minuten bildet sich ein Feststoff. Nach 5 Minuten werden nochmals 10 ml Salicylaldehyd zugegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wird weitere 10 Minuten gerührt, sodann 4 ½ Stunden auf 0°C abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand wird
zweimal mit jeweils 300 ml kaltem Wasser aufgeschlämmt und abfiltriert. Der feuchte Filterrückstand wird bei 60°C unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es werden 66 g festes 7-Salicylaldiminocephalsporansäure-tert.-octylaminsalz erhalten.
25,25 g (0,05 Mol) des erhaltenen tert.-Octylaminsalzes werden in einem Mörser zerrieben. Sodann wird das erhaltene Pulver in 250 ml wasserfreiem Acetonitril aufgeschlämmt und mit 9,5 g (0,05 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Nach weiteren 10 Minuten wird innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 9,7 g (0,05 Mol) Diphenyldiazomethan in 50 ml Acetonitril eingetragen. Nach 1 Stunde wird die Aufschlämmung abfiltriert, der Feststoff mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat und die Waschlösungen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird an 300 g Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Es werden Fraktionen von jeweils 500 ml aufgefangen. Die Fraktionen 2 und 3 enthalten 7,5 g des gewünschten Diphenylmethylesters sowie geringe Mengen an Verunreinigungen mit höherem R[tief]f-Wert. Die Fraktionen 4 bis 11 enthalten 12,3 g reinen 7-Salicylaldiminocephalosporansäure-diphenylmethylester. NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta 1,97 (s, 3H, CH[tief]3CO); 3,23 und 3,60 (AB q, J = 19 Hz, 2H, C-2); 4,67 und 5,01 (AB q, J = 14 Hz, 2H, C-3´); 4,99 (d, J = 5 Hz, 1H, C-6); 5,20 (verbreitert d, J = 5 Hz, 1H, C-7); 6,62 - 7,60 (m, etwa 15H); 9,07 (breit s, 1H, -CH=N-).
Eine Lösung von 12,3 g 0,023 Mol) des erhaltenen Diphenylmethylesters in 125 ml Methylenchlorid wird auf 0°C abgekühlt und innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 4,6 g (0,023 Mol) 85prozentiger m-Chlorperbenzoesäure in 70 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 1 Stunde wird die Aufschlämmung mit einem Gemisch aus 100 ml 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 50 ml 6prozentiger Natriumsulfitlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermin-
dertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 70 ml Äthylacetat zur Kristallisation gebracht. Es werden 8,7 g eines Gemisches des kleines Alpha- und kleines Beta-Sulfoxide erhalten. Eine zweite Kristallausbeute von 1,5 g kleines Alpha- und kleines Beta-Sulfoxid wird ebenfalls erhalten. Das überwiegend anfallende kleines Alpha-Isomer zeigt im NMR-Spektrum eine Acetatmethylgruppe bei 2,02 ppm und ein C-2-Quartett bei 3,57 und 4,10 ppm. Das kleines Beta-Isomer zeigt entsprechende Werte bei 1,97, 3,26 und 3,94 ppm.
Eine Aufschlämmung von 10 g (0,018 Mol) des erhaltenen kleines Alpha- und kleines Beta-Sulfoxidgemisches in 100 ml Äthylacetat wird mit 3,42 g (0,018 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Nach 5 ½ Stunden werden 300 ml Diäthyläther zugegeben, und der erhaltene schmierartige Feststoff wird digeriert, abfiltriert und zweimal mit Diäthyläther gewaschen. Der feuchte Feststoff wird in 200 ml Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit 100 ml einer 5prozentigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 8,0 g eines Rückstandes erhalten, der an 300 g Kieselgel chromatographiert wird. Eluiert wird mit einem 3 : 1-Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat. Es werden Fraktionen von jeweils 500 ml aufgefangen. Aus der dritten Fraktion werden 1,0 g 7-Salicylaldiminocephalosporansäurediphenylmethylester wiedergewonnen. Aus den Fraktionen 6 bis 16 werden 4,5 g des kleines Alpha-Sulfoxide der Titelverbindung erhalten. NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta 2,00 (CH[tief]3COO-); 3,43 und 4,06 ppm (AB q, C-2). Aus den Fraktionen 22 bis 30 (nach der Fraktion 16 wird mit Äthylacetat eluiert) werden 1,5 g des kleines Beta-Sulfoxids der Titelverbindung erhalten.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta 2,10 (CH[tief]3COO-); 2,97 und 3,54 ppm (AB q, C-2).
b) [5S-[5kleines Alpha,6kleines Beta,7kleines Alpha(Z)]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(phosponomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester
Eine Lösung von 1 g des Produkts von Beispiel 1 (d), 1,82 g
des Produkts von Stufe (a) und 0,52 g N-Hydroxybenzotriazol in 50 ml Dimethylsulfoxid wird mit 25 ml Acetonitril versetzt und unter Rühren auf 0°C abgekühlt. Sodann werden 1,04 g Dicyclohexylcarbodiimid eingetragen. Das Gemisch wird weitere 15 Stunden bei 0°C gerührt. Danach wird der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird in Eis gegossen und die entstandene Fällung abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wird in 20 ml kalter wäßriger Natriumbicarbonatlösung suspendiert und dreimal mit Methyläthylketon extrahiert. Die wäßrige Phase wird filtriert, in der Kälte mit Phosphorsäure angesäuert und dreimal mit Methyläthylketon extrahiert. Die Methyläthylketonextrakte werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in möglichst wenig Methanol gelöst und die Lösung in Diäthyläther gegossen. Die Titelverbindung fällt aus und wird abfiltriert. Ausbeute 1,5 g vom F. 165 bis 170°C.
c) [5S-[5kleines Alpha,6kleines Beta,7kleines Alpha(Z)]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl]-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-Trinatriumsalz
Das Produkt von Stufe (b) wird bei 0°C in 3 ml Anisol gelöst und unter Rühren langsam und tropfenweise mit 6 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. Danach wird die Lösung in 200 ml Diäthyläther eingerührt. Die entstandene Fällung der freien Säure der Titelverbindung wird abfiltriert. Ausbeute 1 g vom F. 160 bis 170°C.
Die freie Säure wird in 20 ml Methanol gelöst und bei 0°C unter Rühren mit einer äquivalenten Menge einer 1 n Lösung von Natriumäthylhexanoat in Butanol versetzt. Nach 30 Minuten werden 200 ml Diäthyläther zugegeben. Die ausgefällte Titelverbindung wird abfiltriert. Ausbeute 0,9 g vom F. > 180°C.
Beispiel 6
[5R-[5kleines Alpha,6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-Trinatriumsalz
a) [5R-[5kleines Alpha,6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester
2-Amino-kleines Alpha-[(phosphonomethoxy)-imino]-4-thiazolessigsäure und das Produkt von Beispiel 5 (a) werden in Gegenwart von N-Hydroxybenzotriazol und Dicyclohexylcarbodiimid gemäß Beispiel 5 (b) umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
b) [5R-[5kleines Alpha,6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-Trinatriumsalz
Das Produkt von Stufe (a) wird bei 0°C mit Trifluoressigsäure in Anisol gemäß Beispiel 5 (c) umgesetzt. Es wird die freie Säure der Titelverbindung erhalten.
Die freie Säure wird mit Natriumäthylhexanoat in das Trinatriumsalz überführt.
Beispiel 7
[5S-[5kleines Alpha,6kleines Alpha,7kleines Alpha(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-Trinatriumsalz
a) [5S-[5kleines Alpha,6kleines Beta,7kleines Alpha]]-7-Amino-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester (kleines Beta-Sulfoxid) und [5R-[5kleines Alpha, 6 kleines Alpha,7kleines Beta]]-7-Amino-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylester (kleines Alpha-Sulfoxid)
Beispiel 5 (a) wird mit 7-Amino-3-[[(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure wiederholt. Es wird ein Gemisch der Sulfoxide erhalten, das chromatographisch in das kleines Alpha- und kleines Beta-Sulfoxid getrennt wird.
b) [5S-[5kleines Alpha,6kleines Beta,7kleines Alpha(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester
Eine Lösung von 1 g des Produkts von Beispiel 1 (d), 1,82 g des kleines Beta-Sulfoxids von Stufe (a) und 0,52 g N-Hydroxybenzotriazol in 100 ml Dimethylsulfoxid und 50 ml Acetonitril wird bei 0°C tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 1,04 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Acetonitril versetzt. Die Temperatur des Gemisches wird 12 Stunden beim 0°C gehalten. Danach wird der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird in 500 ml Eiswasser gegossen und die entstandene Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 1,4 g der Titelverbindung vom F. 160 bis 165°C erhalten.
c) [5S-[5kleines Alpha,6kleines Beta,7kleines Alpha(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-Trinatriumsalz
Das Produkt von Stufe (b) wird bei 0°C in 3 ml Anisol suspendiert. Unter kräftigem Rühren werden 6 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung in 500 ml Diäthyläther gegossen. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert. Es wir die freie Säure der Titelverbindung vom F. 155 bis 160°C erhalten.
Die freie Säure wird in 10 ml Methanol suspendiert und mit 6,3 ml einer 1 n Lösung von Natriumäthylhexanoat in Butanol versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, sodann mit 200 ml Diäthyläther verdünnt. Die auskristallisierte Titelverbindung wird abfiltriert. Ausbeute 0,7 g vom F. > 200°C.
Beispiel 8
[5R-[5kleines Alpha,6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-Trinatriumsalz
a) [5R-[5kleines Alpha,6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester
Beispiel 7 (b) wird mit dem Produkt von Beispiel 7 (a) wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
b) [5R-[5kleines Alpha,6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-Trinatriumsalz
Das Produkt von Stufe (a) wird bei 0°C mit Trifluoressigsäure in Anisol gemäß Beispiel 7 (c) umgesetzt. Es wird die freie Säure der Titelverbindung erhalten.
Die erhaltene freie Säure wird durch Umsetzung mit Natriumäthylhexanoat in das Trinatriumsalz überführt.
Beispiel 9
[5S-[5kleines Alpha,6kleines Beta,7kleines Alpha(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[(diäthoxyphosphinyl)-methoxyl]-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazolyl-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-Natriumsalz
a) [5S-[5kleines Alpha,6kleines Beta,7kleines Alpha(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[(diäthoxyphosphinyl)-methoxyl]-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester
Eine Lösung von 0,5 g des Produkts von Beispiel 2 (a), 0,75 g des Produkts von Beispiel 7 (a) und 0,22 g N-Hydroxybenzotriazol in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird auf 0°C abgekühlt und unter Rühren mit 0,43 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 0°C stehengelassen. Danach wird der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Aceton gelöst und an Kieselgel chromatographiert. Als Laufmittel wird Aceton verwendet. Es werden 0,8 g der Titelverbindung von F. 112 bis 115°C erhalten.
b) [5S-[5kleines Alpha,6kleines Beta,7kleines Alpha(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[(diäthoxyphosphinyl)-methoxy]-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-Natriumsalz
3 ml Anisol werden mit 1,43 g des Produkts von Stufe (a) versetzt. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 6 ml Trifluoressigsäure versetzt. Sodann wird das Gemisch eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. Hierauf wird die erhaltene Lösung in 400 ml Diäthyläther gegossen. Die erhaltene freie Säure der Titelverbindung wird abfiltriert. Ausbeute 0,78 g vom F. 117 bis 122°C.
Die freie Säure wird in 5 ml Methanol gelöst und bei 0°C mit einer Lösung von 0,43 g Natriumäthylhexanoat in 3 ml Butanol versetzt. Nach 5minütigem Rühren werden 200 ml Diäthyläther zugegeben. Die auskristallisierte Titelverbindung wird abfiltriert. Aus 0,61 g vom F. 155 bis 160°C.
Beispiel 10
[6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-3-[(Acetyloxyl-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5,5-dioxid-Trinatriumsalz
a) [6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta]]-3-[(Acetyloxyl-methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5,5-dioxid-diphenylmethylester
Das Produkt von Beispiel 5 (a) wird in Methylenchlorid gelöst und auf 0°C abgekühlt. Sodann wird eine äquimolare Menge p-Toluolsulfonsäure und danach eine äquimolare Menge m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wird die Aufschlämmung mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 5prozentiger Natriumsulfitlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch präparative Dünnschichtchromatographie wird die Titelverbindung erhalten.
b) [6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5,5-dioxid-diphenylmethylester
Das Produkt von Beispiel 1 (d) und das Produkt von Stufe (a) werden in Gegenwart von N-Hydroxybenzotriazol und Dicyclohexylcarodiimid gemäß Beispiel 5 (b) umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
c) [6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5,5-dioxid-Trinatriumsalz
Das Produkt von Stufe (b) wird gemäß Beispiel 5 (c) bei 0°C mit Trifluoressigsäure in Anisol umgesetzt. Es wird die freie Säure der Titelverbindung erhalten.
Die freie Säure wird durch Umsetzung mit Natriumäthylhexanoat in das Trinatriumsalz überführt.
Beispiel 11
[6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[(äthoxyhydroxyphosphinyl-methoxy]-imino-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
a) [[[[(2-Chlorphenyl)-methylen]-amino]-oxy]-methyl]-phosphonsäure
Ein Gemisch aus 1,27 g 2-Chlorbenzaldehyd, 1,54 g [(Amino-
oxy)-methyl]-phosphonsäure und 3 g des Molekularsiebs 4A[mit Kreis über dem A] wird in 30 ml Äthanol 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gelbe Rückstand wird mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Petroläther digeriert, bis Kristallisation erfolgt. Danach wird die Titelverbindung aus Dioxan umkristallisiert. Es werden hellgelbe Kristalle von F. 132 bis 134°C erhalten.
b) [[[[(2-Chlorphenyl]-methylen]-amino]-oxy]-methyl]-phosphonsäure-monoäthylester
12,5 g des Produkts von Stufe (a) und 2,3 g Äthanol werden mit 100 ml Tetrahydrofuran versetzt und bei 0°C gerührt.
Das Gemisch wird tropfenweise mit einer Lösung von 10,3 g Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 4 Stunden ist die Umsetzung beendet und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein öliger Rückstand erhalten, der die Titelverbindung sowie etwa 15 % des Diäthylesters enthält.
c) 2-Amino-kleines Alpha-[[(äthoxyhydroxyphosphinyl)-methoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure
Das Produkt von Stufe (b) wird mit 2-Amino-kleines Alpha-oxo-4-thiazol-essigsäure-hydrochlorid in Wasser bei einem pH-Wert von etwa 2,5 zur Titelverbindung umgesetzt.
d) [6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[(äthoxyhydroxyphosphinyl-methoxy]-imino-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Das Produkt von Stufe (c) wird mit 7-Aminocephalosporansäurediphenylmethylester in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid gemäß Beispiel 1 (e) umgesetzt. Es wird der Diphenyl-
methylester der Titelverbindung erhalten.
Der Ester wird gemäß Beispiel 1 (f) mit Trifluoressigsäure in Anisol zur freien Säure umgesetzt.
Beispiel 12
[6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-7-[[2-Amino-4-thiazolyl)-[[(äthoxy-hydroxyphosphinyl-methoxy]-imino-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
a) [[[[(2-Chlorphenyl)-methylen]-amino]-oxy]-methyl]-phosphonsäure, gemischtes Anhydrid mit 1H-Imidazol-1-carbonsäure, 1H-Imidazolsalz
Eine Lösung von 12,5 g [[[[(2-Chlorphenyl)-methylen]-amino-oxyl-methyl]-phosphonsäure in 10 ml eines Gemisches aus wasserfreiem Dioxan und Tetrahydrofuran wird mit 0,81 g Carbonylbisimidazol umgesetzt. Es wird die Titelverbindung vom F. 109 bis 112°C erhalten.
b) [[[[(2-Chlorphenyl)-methylen]-amino]-oxy]-methyl]-phosphonsäure-monoäthylester
Das Produkt aus Stufe (a) wird in 10 ml Äthanol 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand in 20 ml Methylenchlorid gelöst und mit einem Gemisch aus 50 ml 0,1 n Salzsäure und 50 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Es wird die Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten.
c) 2-Amino-kleines Alpha-[[(äthoxyhydroxyphosphinal)-methoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure
Das Produkt aus Stufe (b) wird mit 2-Amino-kleines Alpha-oxo-4-thiazol-
essigsäure-hydrochlorid in Wasser bei einem pH-Wert von etwa 2,5 umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
d) [6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-7-[[2-Amino-4-thiazolyl)-[[(äthoxy-hydroxyphosphinyl-methoxy]-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Das Produkt von Stufe (c) wird gemäß Beispiel 1 (e) mit 7-Amino-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Es wird der Diphenylmethylester der Titelverbindung erhalten.
Die Umsetzung dieses Esters gemäß Beispiel 1 (f) mit Trifluoessigsäure in Anisol liefert die freie Säure.
Beispiele 13 bis 43
Beispiel 1 bis 12 wird wiederholt, jedoch werden die nachstehend in Spalte I aufgeführten 7-Aminocephalosporansäureester und die in Spalte II aufgeführten Phosphonsäuren verwendet. Es werden die in Spalte III aufgeführten Ester erhalten. Durch Abspaltung der Esterschutzgruppe werden die in Spalte IV aufgeführten Säuren erhalten.
Spalte I
Spalte II
Spalte III
Spalte IV
| <Tabelle Fortsetzung> |
| <Tabelle Fortsetzung> |
| <Tabelle Fortsetzung> |
| <Tabelle Fortsetzung> |
Die in den Beispielen 13 bis 43 erhaltenen Säuren können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze überführt werden. Wenn die Reste R[tief]4 und R´[tief]4 Wasserstoffatome bedeuten, werden die entsprechenden Trinatrium- oder Trikaliumsalze erhalten. In den Beispielen 35 und 36 können die entsprechenden Tetranatrium- oder Tetrakaliumsalze erhalten werden.
Die Produkte der Beispiele 13 bis 43 werden in der syn- oder anti-Form erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte II angegebenen Säure. Wenn die Reste R[tief]2 und R[tief]3 ungleich sind, werden die Produkte in der D-, L- oder D,L-Form erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte II aufgeführten Säure.
Beispiel 44
[6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-3-[[4-(Aminocarbonyl)-pyridino]-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Dinatriumsalz
Ein Gemisch aus 0,005 Mol des Trinatriumsalzes des Produkts von Beispiel 1, 0,0075 Mol 4-Pyridincarboximid, 12 g Kaliumthiocyanat und 7,5 ml Wasser wird 24 Stunden auf 50°C erhitzt. Danach wird die erhaltene Lösung auf eine mit Amberlite XAD-2 gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und die Titelverbindung wird mit einem 8 : 2-Gemisch aus Wasser und Methanol eluiert. Aus dem Eluat wird das Methanol abdestilliert und die wäßrige Lösung gefriergetrocknet. Der erhaltene amorphe Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert und filtriert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 45 - 53
Beispiel 44 wird wiederholt, jedoch werden die nachstehend
in Spalte I aufgeführten Cephalosporansäure-Natriumsalze und die in Spalte II aufgeführten Pyridinverbindungen verwendet. Es werden die in Spalte III aufgeführten Produkte erhalten.
Spalte I
Spalte II
Spalte III
Die Produkte der Beispiele 45 bis 53 werden in der syn- oder anti-Form erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte I aufgeführten Verwendung. Wenn n den Wert 1 hat, werden die Verbindungen als kleines Alpha- oder kleines Beta-Sulfoxid erhalten, je nach der Orientierung der Ausgangsverbindung. Wenn die Reste R[tief]2 und R[tief]3 ungleich sind, werden die Produkte in der D-, L- oder D,L-Form erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte I aufgeführten Verbindung.
Beispiel 54
[6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl]-thio]-methyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Trinatriumsalz
0,002 Mol des Produkts von Beispiel 1 als Trinatriumsalz werden in 100 ml eines Phosphatpuffers bei einem pH-Wert von 6,4 gelöst. Sodann werden 0,0024 Mol 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-thiol zugegeben, und die Lösung wird 6 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert auf 7,0 eingestellt und die Lösung an Amberlite XAD-2 chromatographiert. Die produkthaltige Fraktion wird gefriergetrocknet. Es wir die Titelverbindung erhalten.
Beispiele 55 bis 60
Beispiel 54 wird wiederholt, jedoch werden die nachstehend in Spalte I aufgeführten Cephalosporansäure-Natriumsalze und die in Spalte II aufgeführten Thiole eingesetzt. Es werden in Spalte III aufgeführten Produkte erhalten.
Spalte I
Spalte II
HS-hetero
Spalte III
Die Produkte der Beispiele 55 bis 60 werden in der syn- oder anti-Form erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte I angegebenen Verbindung. Wenn n den Wert 1 hat, werden die Produkte als kleines Alpha- oder kleines Beta-Sulfoxid erhalten, je nach der Orientierung der Ausgangsverbindung. Wenn die Reste R[tief]2 und R[tief]3 ungleich sind, werden die Produkte in der D-, L- oder D,L-Form erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte II aufgeführten Säure.
Beispiel 61
[5S-[5kleines Alpha,6kleines Beta,7kleines Alpha(Z)]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-[[2-amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-Trinatriumsalz
Das Produkt von Beispiel 5 kann auch folgendermaßen hergestellt werden:
1 g der freien Säure der Titelverbindung von Beispiel 1 werden in 10 ml Trifluoressigsäure bei 0°C gelöst. Sodann werden 0,39 g m-Chlorpherbonzoesäure zugegeben, und die Lösung wird 90 Minuten bei 0°C gerührt. Hierauf werden 500 ml Diäthyläther zugegeben, und das ausgefällte Produkt wird abfiltriert. Es werden 0,85 g der Titelverbindung als freie Säure vom F. 160 bis 170°C erhalten.
Die freie Säure wird gemäß Beispiel 5 mit Natriumäthylhexanoat in das Trinatriumsalz überführt.
Beispiel 62 bis 70
Beispiel 61 wird wiederholt, jedoch werden die in Spalte I aufgeführten Sulfide eingesetzt. Es werden die in Spalte II aufgeführten kleines Beta-Sulfoxide erhalten.
Spalte I
Spalte II
| <Tabelle Fortsetzung> |
Die Produkte der Beispiele 62 bis 70 werden in der syn- oder anti-Form erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte I angegebenen Verbindung. Wenn die Reste R[tief]2 und R[tief]3 ungleich sind, werden die Produkte in der D-, L- oder D,L-Form erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte I aufgeführten Verbindung.
Beispiel 71
[6R-[6kleines Alpha,7kleines Beta(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5,5-dioxid-Trinatriumsalz
Die freie Säure der Titelverbindung von Beispiel 8 wird in Trifluoressigsäure gelöst und gemäß Beispiel 53 mit m-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Es wird die freie Säure der Titelverbindung erhalten.
Die freie Säure wird auf die vorstehend beschriebene Weise mit Natriumäthylhexanoat in das Trinatriumsalz überführt.
Beispiel 72 bis 78
Beispiel 71 wird wiederholt, jedoch werden die in Spalte I aufgeführten kleines Alpha-Sulfoxide eingesetzt. Es werden die in Spalte II aufgeführten Sulfone erhalten.
Spalte I
Spalte II
| <Tabelle Fortsetzung> |
Die Produkte der Beispiele 72 bis 78 werden in der syn- oder anti-Form erhalten, je nach der Konfiguration des in Spalte I angegebenen kleines Alpha-Sulfoxide. Wenn die Reste R[tief]2 und R[tief]3 ungleich sind, werden die Produkte in der D-, L- oder D,L-Form erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte I angegebenen Verbindung.
Die freien Säuren der Produkte der Beispiele 1 bis 78 können auch in verschiedene Ester überführt, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R z.B. die Gruppe
oder
ist.
Claims (24)
1. Phosphonsäure-Derivate von 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)-oximino]-cephalosporinen der allgemeinen Formel I
(I)
in der R ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom, eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Diphenylmethyl- oder tert.-
butylgruppe, die Gruppe -CH[tief]2-O-nieder-alkyl-
oder
R[tief]1 in der kleines Alpha-Konfiguration steht und ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R[tief]2 und R[tief]3 jeweils Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen und R[tief]4 und R[tief]5 beide Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatome oder niedere Alkylreste oder ein Rest ein Wasserstoffatom und der andere Rest einen niederen Alkylrest bedeuten, n den Wert 0, 1 oder 2 hat, R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, X ein Wasserstoffatom, die Gruppe
R[tief]6 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R[tief]7 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, die Gruppe
-(CH[tief]2)[tief]m-COOR[tief]8, -(CH[tief]2)[tief]m-SO[tief]3R[tief]8 oder
-(CH[tief]2)[tief]m-N(nieder-alkyl)[tief]2 und R[tief]8 ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom darstellt und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom, R[tief]1 ein Wasserstoffatom, R[tief]2 und R[tief]3 Wasserstoffatome, R[tief]4 und R´[tief]4 beide Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatome, Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten, n den Wert 0 oder 1 hat, wobei das Sulfoxid die kleines Beta-Konfiguration hat, wenn n den Wert 1 hat, X ein Wasserstoffatom, die Grup-
pe
,
R[tief]7 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, die Gruppe -CH[tief]2-COOR[tief]8, -CH[tief]2-SO[tief]3R[tief]8 oder -(CH[tief]2)[tief]2N(CH[tief]3)[tief]2 und R[tief]8 ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom bedeuten und die
in der syn-Konfiguration vorliegt.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei X ein Wasserstoffatom ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel
in der Z ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CONH[tief]2 ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei X die Gruppe -OCONH[tief]2 ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei X die Gruppe
oder
und R[tief]7 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, die Gruppe -CH[tief]2-COOR[tief]8, -CH[tief]2-SO[tief]3R[tief]8 oder -(CH[tief]2)[tief]N(CH[tief]3)[tief]2 und R[tief]8 ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei X die Gruppe
ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei R[tief]4 und R´[tief]4 beide Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatome sind.
9. Verbindungen nach Anspruch 8, wobei n den Wert 0 hat.
10. [6R-[6kleines Alpha, 7kleines Beta(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiol]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Trinatriumsalz.
11. Verbindungen nach Anspruch 8, wobei n den Wert 1 hat.
12. [5S-[5kleines Alpha,6kleines Beta,7kleines Alpha(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-Trinatriumsalz.
13. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R[tief]4 und R´[tief]4 Äthylgruppen bedeuten.
14. [5S-[5kleines Alpha, 6kleines Beta, 7kleines Alpha(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[diäthoxyphosphinyl)-methoxy]-imino]-acetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-Natriumsalz.
15. Verbindung nach Anspruch 2, wobei X die Gruppe -O-CO-CH[tief]3 ist.
16. Verbindung nach Anspruch 15, wobei R[tief]4 und R´[tief]4 beide Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatome sind.
17. Verbindung nach Anspruch 16, wobei n den Wert 0 hat.
18. [6R-[6kleines Alpha, 7kleines Beta(Z)]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Trinatriumsalz.
19. Verbindung nach Anspruch 16, wobei n den Wert 1 hat.
20. [5S-[5kleines Alpha,6kleines Beta,7 kleines Alpha(Z)]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(phosphonomethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-Trinatriumsalz.
21. Verbindung nach Anspruch 15, wobei R[tief]4 und R´[tief]4 Äthylgruppen bedeuten.
22. [6R-[6kleines Alpha, 7kleines Beta(Z)]]-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[(diäthoxyphosphinyl)-methoxy-imino]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Natriumsalz.
23. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 22.
24. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 22 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |