DE3620995A1

DE3620995A1 - 3-propenyl-aminothiazolyl-cephalosporansaeuren und deren ester, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE3620995A1
Application number: DE19863620995
Authority: DE
Inventors: Seiji Iimura; Yoshio Abe; Jun Okumura; Takayuki Naito; Hajime Kamachi
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1985-06-24
Filing date: 1986-06-23
Publication date: 1987-01-08
Also published as: SE8602780L; IL79181A0; IE861670L; ATA171986A; NZ216614A; EG17868A; PH21879A; JPS62491A; PT82836B; SE8602780D0; AR244233A1; HK106091A; AU593557B2; IT8620894A0; IE59123B1; KR870000342A; FI862642A0; GB2178032B; YU45787B; GB2178032A

Description

Die Erfindung betrifft Cephalosporansäuren und deren Ester, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel.

Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 30 630 beschreibt eine Vielzahl von 7-Acylamino-3-vinyl-cephalosporansäurederivaten. Dazu zählen unter anderem diejenigen der folgenden Formel worin R unter anderem für Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl oder Carboxyniedrigalkyl steht. Diese Verbindungen werden unter anderem dadurch hergestellt, daß man die entsprechende 3-Halomethylverbindung mit einem Triarylphosphin umsetzt. Anschließend behandelt man mit einer Base und setzt dann mit Formaldehyd um. Der Substituent in 3-Stellung ist in jedem Fall die Vinylgruppe. Verbindungen mit einer Propenyl- oder substituierten Propenylgruppe in 3-Stellung sind dort nicht offenbart. In dieser Druckschrift findet sich weder eine Offenbarung noch ein Hinweis darauf, die dort beschriebenen Verbindungen, bei denen die Carboxylsäuregruppe in 4-Stellung verestert ist, als Pro-Drug für eine orale Verabreichung einzusetzen. Diejenige Verbindung, worin R für -CH₂CO₂H steht, wird in der Literatur mit FK-027 und als Cevixim bezeichnet.

Die GB-PS 13 99 086 beschreibt in allgemeiner Weise eine Vielzahl von Cephalosporinen der Formel worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe bedeutet, Ra eine verethernde monovalente organische Gruppe bedeutet, die über ein Kohlenstoffatom an das Sauerstoffatom gebunden ist und
B für steht und P eine organische Gruppe bedeutet. Bei einer Ausführungsform kann P unter anderem eine Vinylgruppe der Formel bedeuten, worin R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Nitril, Niedrigalkoxycarbonyl oder eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe stehen. Jedoch wird dort nicht aufgeführt, daß der Substituent R eine 2-Aminothiazol-4-yl Gruppe sein kann. Es findet sich zudem dort weder ein Hinweis noch eine Offenbarung dafür, einen Ester betreffend der Carboxylsäuregruppe in 4-Stellung als Pro-Arzneimittel zur oralen Verabreichung einzusetzen. Die US-PSen 39 71 778 und die Ausscheidungsanmeldungen 40 24 133, 40 24 137, 40 64 346, 40 33 950, 40 79 178, 40 91 209, 40 92 477 und 40 93 803 sind vom Offenbarungsgehalt ähnlich.

Die US-PS 43 07 233 beschreibt unter anderem 3-Vinylcephalosporinderivate der folgenden Formel worin R⁵ unter anderem für Alkyl, Vinyl, Cyanomethyl oder eine Schutzgruppe, wie eine 2-Methoxyprop-2-yl Gruppe steht. R³ und R⁴ sind Alkylgruppen (gewünschtenfalls substituiert durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino) oder Phenylgruppen. R³ und R⁴ können auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 6 Gliedern bilden, der gewünschtenfalls ein weiteres N-, O- oder S-Heteroatom enthält und gewünschtenfalls durch eine Alkylgruppe substituiert ist. Diese Verbindungen sind Zwischenverbindungen zur Herstellung von 3-Thiovinylcephalosporinderivaten. Es findet sich dort weder ein Hinweis auf eine Offenbarung dafür, eine substituierte oder unsubstituierte Propenyleinheit als Substituenten in 3-Stellung einzusetzen. Das gleiche gilt bezüglich der Verwendung eines Esters - die Carboxylsäuregruppe in 4-Stellung ist verestert - als Pro-Arzneimittel zur oralen Verabreichung. Die veröffentlichte GB-PS 20 51 062 hat einen ähnlichen Offenbarungsgehalt.

Die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 53 537 offenbart unter anderem 3-Vinylcephalosporinderivate der folgenden Formel worin und , die gleich oder verschieden sind für Wasserstoff oder Alkyl stehen oder gemeinsam eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden, eine Säureschutzgruppe bedeutet, R₂ eine Säureschutzgruppe, beispielsweise einen Ester, darstellt und R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Alkyl (gewünschtenfalls substituiert durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino) oder für Phenyl stehen oder gemeinsam mit dem Sticksoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Gliedern bilden, der gewünschtenfalls ein weiteres N-, O- oder S-Heteroatom enthalten kann und gewünschtenfalls durch eine Alkylgruppe substituiert ist. Diese Verbindungen stellen Zwischenprodukte für die Herstellung von 3-Thiovinylcephalosporinderivaten dar. Diese Druckschrift enthält weder eine Offenbarung noch einen Hinweis darauf, eine substituierte oder unsubstituierte Propenylgruppe als Substituenten in 3-Stellung einzusetzen und einen Ester der Carboxylsäuregruppe in 4-Stellung oral zu verabreichen.

Die US-PS 43 07 116 beschreibt 3-Thiovinylcephalosporine der folgenden Formel worin R^o für Wasserstoff, Alkyl, Vinyl oder Cyanomethyl und R unter anderem für eine Vielzahl heterocyclischer Ringe stehen. Diese Druckschrift enthält weder einen Hinweis noch eine Offenbarung dafür, eine unsubstituierte oder substituierte Propenylgruppe als Substituenten in 3-Stellung einzusetzen. Das gleiche gilt bezüglich des Einsatzes eines Esters zur oralen Verabreichung.

Die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 53 074 beschreibt allgemein eine Vielzahl von 3-Vinylcephalosporinderivaten der folgenden Formel worin (in einer von mehreren Ausführungsformen) für stehen kann, worin R⁵ unter anderem für Wasserstoff, Alkyl, Vinyl, Cyanomethyl, eine Oxim-Schutzgruppe, wie Trityl, etc. oder für eine Gruppe der Formel stehen kann, worin und , die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder Alkyl stehen können oder gemeinsam einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und ein Wasserstoffatom oder eine Säureschutzgruppe bedeutet. steht für Wasserstoff oder eine Säureschutzgruppe, wie Methoxymethyl.
R^o (in einer von verschiedenen Ausführungsformen) kann eine Methylgruppe darstellen, die durch einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring substituiert ist, der ein einzelnes Heteroatom enthält, beispielsweise einen 2- oder 3-Pyridyl-, 2- oder 3-Thienyl- oder 2- oder 3-Furyl Ring.
R₃ bedeutet eine Gruppe der Formel

R₄SO₂O-

worin R₄ für Alkyl, Trihalomethyl oder gewünschtenfalls substituiertes Phenyl steht. Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen, bei denen der Substituent in 3-Stellung eine Gruppe der folgenden Formel ist. Diese Verbindungen sollen antibakteriell wirken. Obgleich gemäß dieser Patentschrift die Möglichkeit besteht, daß R^o sowohl bei den Zwischenprodukten als auch bei den Endprodukten eine Methylgruppe bedeutet, die durch einen Stickstoff enthaltenen hetereocyclischen Ring substituiert ist, wodurch sich eine durch einen Heterocyclus substituierte Propenyleinheit ergibt, sind konkret nur solche Zwischenprodukte und Endprodukte beschrieben, bei denen R^o lediglich eine Methylgruppe darstellt. Zudem muß die Propenylgruppe sowohl bei den Zwischenprodukten als auch bei den Endprodukten einen zweiten Substituenten enthalten (-O₃SR⁴ bzw. -SR). Es gibt keinen Hinweis darauf, einen Ester dieser Verbindungen oral einzusetzen.

Die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 53538 beschreibt unter anderem 3-Vinylcephalosporinzwischenverbindungen der folgenden Formel worin n für 0 oder 1, R⁵ für Wasserstoff, Alkyl, Vinyl, Cyanomethyl oder eine Oxim-Schutzgruppe und R³ für Halogen stehen.

Gegenstand der Erfindung sind neue Cephalosporinderivate, die wirksame antibakterielle Wirkstoffe darstellen. Diese Verbindungen, insbesondere die Ester, sind nützlich als Breitbandantibiotika zur Behandlung oder Verhütung von Infektionserkrankungen bei Säugern (Mensch und Tier). Einige dieser Verbindungen können oral eingesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine übliche Aminoschutzgruppe bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Ringgliedern und 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Niedrigalkanoyloxygruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe, beispielsweise eine Acetoxymethyl-, 1-Acetoxyethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 5-Methyl- 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)- ethyl- oder 4-Glycyloxybenzoyloxymethylgruppe, bedeutet.

Erfindungsgemäß umfaßt sind auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, die Metallsalze (falls R⁴ für H steht) und die Solvate (einschließlich der Hydrate) der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen können, wozu beispielsweise die 2-Iminothiazolin-4-yl Form der 2-Aminothiazol-4-yl Einheit gehört.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Wie aus der Strukturformel hervorgeht, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bezüglich der Alkoxyiminogruppe "syn" bzw. "Z" Konfiguration. Da die Verbindungen geometrische Isomere sind, können auch einige der "anti"-Isomere vorhanden sein. Erfindungsgemäß sind Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt, die mindestens 90% "syn" Isomer enthalten. Vorzugsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I "syn" Isomere, die im wesentlichen keine "anti" Isomere aufweisen.

Neben den bezüglich der Alkoxyiminogruppe möglichen geometrischen Isomere bilden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I (und die Zwischenverbindungen VIII, XII, XIII und XIV) auch geometrische Isomere (cis und trans, oder Z und E) bezüglich der Doppelbindung der Propenylgruppe in der 3-Stellung. Sowohl die cis ("Z") als auch die trans ("E") Isomere dieser Verbindungen sind erfindungsgemäß umfaßt.

Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, bei denen das Anion nicht signifikant zur Toxizität des Salzes beiträgt. Sie sind ferner mit den üblichen pharmazeutischen Trägern kompatibel und für eine orale oder parenterale Verabreichung geeignet. Zu den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen zählen die Salze der allgemeinen Formel I mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure, und mit organischen Carbonsäuren oder organischen Sulfonsäuren, wie Essig-, Zitronen-, Malein-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-, Äpfel-, Methansulfon- und p-Toluolsulfonsäure. Es können auch andere Säuren eingesetzt werden, die in der Penicillin- bzw. Cephalosporin-Chemie Anwendung finden. Die Herstellung dieser Salze führt man auf übliche Weise durch, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia mit der Säure in im wesentlichen äquivalenter Menge umsetzt.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch pharmazeutisch verträgliche Metall- und Aminsalze bilden, bei denen das Kation nicht signifikant zur Toxizität oder biologischen Aktivität des Salzes beiträgt. Auch diese Verbindungen sind erfindungsgemäß umfaßt. Geeignete Metallsalze sind Natrium-, Kalium-, Barium-, Zink- und Aluminiumsalze. Die Natrium- bzw. Kaliumsalze sind bevorzugt. Zu den Aminsalzen zählen solche, die mit Aminen hergestellt werden, die beispielsweise zur Herstellung von Salzen mit Benzylpenicillin dienen und die mit der sauren Carboxylgruppe stabile Salze bilden können. Dazu zählen Trialkylamine, wie Triethylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N′-Dibenzylethylendiamin, Dehydroabiethylamin, N-Ethylpiperidin, Benzylamin und Dicyclohexylamin.

Die physiologisch hydrolysierbaren Ester dienen als Pro- Drug, die im Körper zum Antibiotikum per se hydrolysiert werden. Diese Ester werden vorzugsweise oral verabreicht, da die Hydrolyse in vielen Fällen dann stattfindet, wenn Verdauungsenzyme vorhanden sind. Diese Ester kann man parenteral verabreichen, wenn die Ester per se aktiv sind oder wenn sie im Blut hydrolysiert werden. Geeignete Ester sind die Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-Acetoxyethyl, 1-Pivaloyloxyethyl-, 3-Phthalidyl-, p-Glycyloxybenzoyloxymethyl- und 5-Methyl-1, 3-dioxacyclopent- 4-en-2-on-4-ylmethylester und andere in der Penicillin- und Cephalosporin-Chemie bekannte Ester. Die am meisten bevorzugten Ester sind die 1-Acetoxyethyl- und Pivaloyloxymethylester.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können für eine orale oder parenterale Verbindung auf übliche Weise unter Einsatz bekannter pharmazeutischer Träger und Excipienten formuliert sein. Sie können in Form einer Dosiseinheit oder in Mehrfachdosisbehältern vorliegen. Bei den Mitteln kann es sich um Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen handeln. Die Verbindungen können auch als Suppositorien unter Einsatz üblicher Suppositorienbasen, wie Cacaobutter oder anderen Fettmaterialien, formuliert sein. Die Verbindungen können gewünschtenfalls zusammen mit anderen Antibiotika verabreicht werden, wozu Cephalosporine, Pinicilline und Aminoglycoside zählen.

Liegen die Mittel in Form einer Dosiseinheit vor, dann enthalten sie vorzugsweise 50 bis etwa 1500 mg des Wirkstoffs der Formel I. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I hängt von verschiedenen Faktoren ab. Dazu zählen das Gewicht und das Alter des Patienten sowie die besondere Art und Schwere der Krankheit.

Die Dosierung unterliegt dem arztlichen Fachwissen. Jedoch beträgt die Dosis für einen Erwachsenen üblicherweise etwa 500 bis etwa 5000 mg pro Tag, in Abhängigkeit von der Verabreichungshäufigkeit und -art. Wird intramuskulär oder intravenös an einen erwachsenen Patienten verabreicht, ist im allgemeinen eine Gesamtdosis von etwa 750 bis etwa 3000 mg pro Tag, aufgeteilt auf mehrere Dosen, ausreichend.

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R¹ vorzugsweise ein Wasserstoffatom. R² steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine Acetyl- oder Methylgruppe. R⁴ bedeutet vorzugsweise ein Pivaloyloxymethyl- oder eine 1-Acetoxyethylgruppe. Die am meisten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind nachstehend aufgeführt. Einzelheiten über ihre Herstellung und ihre Charakterisierung finden sich daran anschließend. Diejenigen Verbindungen, die nicht anhand von speziellen Beispielen erläutert sind, können nach analogen Verfahren erhalten werden.

1) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

2) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

3) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

4) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

5) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

6) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

7) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-but-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

8) Acetoxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-but-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

9) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-but-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

10) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-but-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

11) 4-Glycyloxybenzoyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-but-1-en-1-yl]- 3-cephem-4-carboxylat,

12) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(E)-but-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

13) Acetoxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-but-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

14) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-but-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

15) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-but-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

16) 4-Glycyloxybenzoyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-but-1-en-1- yl]-3-cephem-4-carboxylat,

17) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-pent-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

18) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-pent-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

19) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-pent-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

20) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(E)-pent-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

21) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-pent-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

22) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-pent-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

23) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-3-methoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carbonsäure,

24) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3-methoxyprop-1-en- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

25) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3-methoxyprop-1-en- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

26) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(E)-3-methoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carbonsäure,

27) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-methoxyprop-1-en- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

28) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-methoxyprop-1-en-1- yl]-3-cephem-4-carboxylat,

29) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

30) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

31) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

32) Acetoxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)acetamido-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

33) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

34) Acetoxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

35) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-1-yl]- 3-cephem-4-carboxylat,

36) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-hydroxyimino)acetamido]-3-[E)-prop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

37) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carbonsäure,

38) Acetoxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

39) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en-1- yl]-3-cephem-4-carboxylat,

40) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

41) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carbonsäure,

42) Acetoxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en-1- yl]-3-cephem-4-carboxylat,

43) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en-1- yl]-3-cephem-4-carboxylat,

44) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(E)-acetoxyprop-1-en- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

45) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[Z)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carbonsäure,

46) Acetoxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

47) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-acetoxyprop-1-en-1- yl]-3-cephem-4-carboxylat,

48) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-acetoxyprop-1-en-1- yl]-3-cephem-4-carboxylat,

49) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carbonsäure,

50) Acetoxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

51) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-acetoxyprop-1-en-1-yl]- 3-cephem-4-carboxylat,

52) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

53) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

54) Acetoxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (acetoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

55) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (acetoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

56) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(acetoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

57) 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl 7β-[(Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3- [(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

58) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino) acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4- carbonsäure,

59) Acetoxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (acetoxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

60) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (acetoxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

61) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (acetoxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

62) 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl 7β-[(Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3- [(E)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

63) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carbonsäure,

64) Acetoxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (acetoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

65) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (acetoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

66) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (acetoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

67) 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl 7β-[(Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3- [(Z)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

68) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino) acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carbonsäure,

69) Acetoxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (acetoxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

70) 1-Acetoxyethyl 7β[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (acetoxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

71) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (acetoxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

72) 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl 7β[(Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3- [(E)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

73) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(isopropyloxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4- carbonsäure,

74)1.Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- 3-cephem-4-carboxylat,

75) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (isopropyloxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]- 3-cephem-4-carboxylat,

76) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(allyloxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4- carbonsäure,

77) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (allyloxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

78) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (allyloxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

79) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(ethoxyimino)acetamido]- 3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

80) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (ethoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

81) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (ethoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

82) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropylmethoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4- carbonsäure,

83) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (cyclopropylmethoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

84) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (cyclopropylmethoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

85) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

86) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- propargyloxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]- 3-cephem-4-carboxylat,

87) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (propargyloxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]- 3-cephem-4-carboxylat,

88) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl 7β-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]- 3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

89) 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en- 1-yl)-3-cephem-4-carboxylat.

Die antibakterielle in vitro-Aktivität der Cephalosporansäuren der allgemeinen Formel I ist in der nachfolgenden Tabelle 1 näher erläutert. Dort ist das geometrische Mittel der minimalen Hemmkonzentraionen (MHK) aufgeführt, die mittels der Zweifachserien Agarverdünnungsmethode in Müller-Hinton Agar gegenüber 25 Stämmen von Testorganismen in sechs Gruppen bestimmt wurden.

Tabelle 2 zeigt die Blutspiegelwerte der als Pro-Arzneimittel dienenden Ester der Verbindungen der Formel I bei der Maus, die nach oraler Verabreichung bestimmt wurden.

In der Tabelle 3 ist die in vivo-Aktivität der als Pro- Arzneimittel dienenden Ester der Verbindungen der Formel I gegenüber S. aureus Smith, E. coli Juhl, Pr. mirabilis A9900, Pr. vulgaris A9436 und Ser. marcescens A20019 widergegeben.

Die Tabelle 4 betrifft die Rückgewinnung verschiedener Ester aus den Urin von Mäusen.

Tabelle 1

In vitro-Aktivität der Cephalosporansäuren

FORTSETZUNG - TABELLE 1

Tabelle 2

Blutspiegelwerte der als Pro-Arzneimittel dienenden Ester bei Mäusen

FORTSETZUNG - TABELLE 2

In vivo-Aktivität der Ester (Pro-Drug) bei Mäusen

Tabelle 3

Rückgewinnung der oral verabreichten Ester (Pro-Arzneimittel) aus dem Urin von Mäusen

Tabelle 4

Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die bevorzugten Verfahren sind in den Reaktionsschemata 1 und 2 gezeigt. In diesen Reaktionsschemata bedeutet die Abkürzung Ph die Phenylgruppe. Somit handelt es sich bei der CH(Ph)₂-Einheit um die Benzhydryl- oder Diphenylmethylgruppe, die eine bevorzugte Carboxylschutzgruppe darstellt. Die Abkürzung Tr steht für die Trityl- oder Triphenylmethylgruppe, die eine bevorzugte Aminoschutzgruppe darstellt. R^2a ist eine übliche Schutzgruppe, die in der Cephalosporinchemie zum Schützen von Hydroxygruppen eingesetzt wird. Dazu zählen Trityl-, Chloracetyl-, Formyl-, Trichlorethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl- und Carbobenzyloxy-Gruppen. Die Definition des Restes R^2a umfaßt die gleichen Gruppen, die im Zusammenhang mit der Definition von R² aufgeführt sind, jedoch kein Wasserstoffatom.

Bei dem im Reaktionsschema 1 gezeigten Reaktionsablauf wird die gewünschte Seitenkette (Säure) zu einem frühen Zeitpunkt in die 7-Stellung eingeführt. Dann wird die in 3-Stellung befindliche Gruppe in die substituierte Propenyleinheit umgewandelt. Beim Reaktionsschema 2 wird hingegen die Aminogruppe in 7-Stellung der Ausgangsverbindung II in Form einer Schiff'schen Base während der meisten der Reaktionsstufen geschützt. Die gewünschte Seitenkette (Säure) in 7-Stellung wird dann später in der Synthese eingeführt. Nach Abspalten der Schutzgruppen VIII und XIV erhält man die Säuren Ia, die man auf übliche Weise in die als Pro- Drug dienenden Ester Ib überführt.

Im Reaktionsschema 1 sind zwei alternative Wege gezeigt, um von den Verbindungen IV zu den Verbindungen VI zu gelangen. Einer dieser Wege ist ein direkter Weg, bei dem man das Chlorderivat IV mit Triphenylphosphin zur Phosphoniumverbindung umsetzt. Bei dem anderen Weg überführt man das Chlorderivat in die aktivere Jodverbindung V, welche man dann mit Triphenylphosphin zur Phosphoniumverbindung VI umsetzt. Die Ausbeuten bei den beiden Alternativen sind nicht signifikant unterschiedlich.

Im Reaktionsschema 2 sind zwei alternative Wege gezeigt, um von den Verbindungen XIII zu den Verbindungen Ia zu gelangen. Bei einem Weg wird die Verbindung XIII mit einer 2-Aminothiazolylsäure XX zu einer Verbindung XIV acyliert. Anschließend werden die Schutzgruppen abgespalten, so daß man die Verbindung Ia erhält. Bei dem anderen Weg acyliert man mit einer Thiazolylsäure III, die eine 2-N-geschützte Aminogruppe (beispielsweise als N-Tritylaminogruppe geschützt) aufweist, wobei man die Verbindung VIII erhält, von der man die Schutzgruppen abspaltet, so daß man eine Verbindung der Formel Ia erhält.

In den Reaktionsschemata 1 und 2 ist die Benzhydrylgruppe als die bevorzugte Carboxylschutzgruppe gezeigt. Es ist für den Fachmann jedoch selbstverständlich, daß auch andere Carboxylschutzgruppen, die gut bekannt sind, eingesetzt werden können. Die acylierenden Säuren III oder XX können in Form eines Derivats davon eingesetzt werden; dazu zählen die Säurehalogenide, die aktivierten Ester und die gemischten Säureanhydride. Alle diese Verbindungen sind im Stand der Technik gut bekannt. Die Aminogruppe der acylierenden Säure III kann durch jede übliche Aminoschutzgruppe geschützt sein. Dazu zählen z.B. N-Trityl-, N-Formyl- und N-t-Butoxycarbonylgruppen oder dergleichen.

Bei der Base, die zur Umwandlung des Phosphoniumhalogenids (VI oder X) zum Phosphorylid (VII oder XI) eingesetzt wird, kann es sich um NaOH, Na₂CO₃, IRA-410 (OH^-) Harz oder IRA (CO₃ ^-) Harz oder eine Mischung davon handeln. Die Umsetzung des Ylids VII (oder XI) mit Acetaldehyd oder einem substituierten Acetaldehyd führt zum 3-Propenylderivat VIII (oder XII).

Es wurde gefunden, daß bei den aus den Verbindungen XI hergestellten Verbindungen XII (vgl. Schema 2) das Z:E- Verhältnis bezüglich der 3-(1-Propenyl) Konfiguration etwa 3-5:1 betrug. Die ausgehend von den Verbindungen VII hergestellten Verbindungen VIII (man vergleiche Schema 1) besaß ausschließlich die Z-Konfiguration. Der Unterschied muß nicht auf dem Reaktionsweg beruhen, sondern kann seine Ursache bei den in der Wittig-Umsetzung angewandten Bedingungen (VII zu VIII bzw. XI zu XII) haben. Es wurde ferner gefunden, daß der Einsatz eines geeigneten Lithiumhalogenids, beispielsweise Lithiumchlorid, Lithiumbromid oder Lithiumjodid, in der Wittig-Reaktion zu einer Verbesserung der Ausbeute und der Reinheit des bei der Wittig-Reaktion entstehenden Produkts VIII (oder XII) hervorruft. Die Umsetzung führt man vorzugsweise mit 5-15 äquivalenten Lithiumhalogenid durch. Gewünschtenfalls kann das Z-Isomer der Verbindung XIII (XIII (Z) in Schema 3) in das entsprechende E-Isomer (XIII (E)) mittels photochemischer Umsetzung in Gegenwart eines Sensibilisators umgewandelt werden. Die Umsetzung führt man gewöhnlich im einem Lösungsmittel durch. Als Lösungsmittel kann man Methanol, Ethanol, Propanol, Benzol, Toluol, Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, DMF, Ethylacetat, THF oder Pyridin einsetzen. Die Umsetzung führt man in Gegenwart von 0,5 bis 10 Äquivalenten eines Sensibilisators durch. Es handelt sich dabei um Acetophenon, Benzophenon, Benzil, Naphthalin oder Ethylpyruvat. Im Schema 3 bedeutet der Rest R^4a ein Wasserstoffatom oder die Benzhydrylgruppe.

Die Deblockierung von VIII (oder XIV) zu Ia führt man gewöhnlicherweise mit Trifluoressigsäure (TFA) in einem adequaten Lösungsmittel in Gegenwart von Anisol durch. Die so erhaltene Säure Ia reinigt man mittels Umkehrphasenchromatographie unter Einsatz einer Glassäule, die eine Packung enthält, welche aus einer Waters' Associates PrepPAK-500/C₁₈-Hülse entnommen wurde (Prep PAK-500/C₁₈- cartridge).

Die Ester Ib kann man auf übliche Weise erhalten, indem man beispielsweise die Säure Ia oder ein Salz davon (wie das Natrium, Kalium oder Triethylammoniumsalz) mit einer halogenierten Verbindung der Formel

R⁴-X

umsetzt, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht und R⁴ eine der folgenden Gruppen bedeutet.

Die Umsetzung führt man zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Aceton oder Acetonitril, bei einer Temperatur von -10°C bis +50°C, zweckmäßigerweise zwischen 0°C und 5°C, durch. Den so erhaltenen Ester Ib reinigt man mittels üblicher Säulenchromatographie unter Einsatz von Silicagel (Kieselgel).

Reaktionsschema 1

Reaktionsschema 2

Reaktionsschema 3

Beispiel 1 Diphenylmethyl-7-amino-3-(1-propenyl)-3-cephem-4-carboxylat (XIII, R³=H)

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7-benzylidenamino-3- [triphenylphosphoranyliden)methyl]-3-cephem-4-carboxylat (XI); 2,9 g; 4 mmol) in Dichlormethan (16 ml) gibt man 90%iges Acetaldehyd (10 ml; 0,2 mol). Die Mischung wird 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 80 ml Ethylacetat gelöst. Zu der Lösung werden 160 ml Isopropyläther und dann 25 g Kieselgel gegeben. Die Mischung wird vorsichtig geschüttelt und filtriert, um den Feststoff zu entfernen. Das Filtrat wird im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Dem in 48 ml Ethylacetat gelösten Rückstand fügt man eine Mischung aus Girards Reagenz T (1,34 g; 8 mmol), 40 ml Methanol und 2 ml Essigsäure zu. Die Mischung wird 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt und auf etwa 10 ml konzentriert. Der Rückstand wird in 100 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird mit wässrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule (50 g) chromatographiert und mit 1%igem Methanol in Chloroform eluiert. Das Eluat wird in 18-ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 22 - 40 werden vereint und konzentriert, wobei man 718 g des 3-Propenyl- Derivats XIII (R³=H) erhält (Ausbeute: 44%, E/Z = 1/3).
TLC: R_F-Wert = 0,56 (Kieselgel, Ethylacetat)
HPLC: Retentionszeit (min.) 13,2 und 15,6, (relative Intensität = 3:1) (stationäre Phase: Lichrosorb RP-18 (4 × 300 mm)
mobile Phase: CH₃CN-H₂O (1:1)
Flußrate: 2,5 ml/min.)
IR: ν_max(KBr) [cm^-1] : 1770, 1720
UV: λ_max(C₂H₅OH) [nm] (ε) : 214 (20500); 222 (20800); 266 (4200); 273 (4200); 292 (3800).
NMR (1:3 Mischung der E und Z Isomere) : δ (CDCl₃) [ppm] 1,42 und 1,72 (relative Intensität = 3:1), beide sind dd, J=2 und 7 Hz, CH₃);
3,37 (ABq, J=18 Hz, 2-H) und 3,52 (s, 2-H); 4,72 (d, J=4,5 Hz, 6-H); 4,97 (d, J=4,5 Hz, 7-H); 5,50 (dq, J=7 und 11 Hz, =CH-); 6,06 (dd, J=2 und 11 Hz, 3-CH=); 6,96 und 7,00(3:1), (s, -OCHPh₂); 7,35 (s, Phenyl-H).

Beispiel 2 Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothioazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetoamido]- 3-(1-propenyl)-3-cephem-4-carboxylat (XIV, R²=CH₃, R³=H)

Eine Mischung aus Diphenylmethyl-7-amino-3-(1-propenyl)- 3-cephem-4-carboxylat (XIII, R³=H), (3,37 g; 8,3 mol) und 1-[(Z)-2-(2-aminothioazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetoxy]- benzotriazol] (Höchst, Japan Kokai 54-95593 (7/28/79) und DE-OS 27 58 000 (5/7/79)) (2,64 g; 8,3 mol) in THF (70 ml) wird 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der in Ethylacetat gelöste Rückstand wird nacheinander mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man ein Rohprodukt erhält, das in Chloroform gelöst wird und an einer Kieselgelsäule mit 2%igem Methanol in CHCl₃ chromatographiert wird. Die erwünschten Fraktionen (TLC: Kieselgel, R_F-Wert = 0,49; 1:2 Toluol-Ethylacetat) werden vereint, wobei man 1,95 g (40%) Verbindung XIV (R²=CH₃, R³=H) erhält [1:2 Mischung der E und Z Isomere bezüglich der 3-(1-Propenyl)-Konfiguration].

NMR (1:2 Mischung der E und Z Isomere) : δ (CDCl₃) [ppm] 1,45 und 1,75 (relative Intensität 2:1), (beide sind d, J=7 Hz, C-CH₃); 3,42 und 3,53 (2:1) (s, 2-H); 4,02 (s, OCH₃); 5,13 (d, J=4,5 Hz); 5,2-6,3 (m, 7-H und Vinyl-H); 6,73 (s, Thiazol-H); 6,93 (s, OCHPh₂); 7,30 (s, Phenyl-H).

Beispiel 3 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-(1-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R²=CH₃, R³=H)

Verbindung XIV (R²=CH₃, R³=H) (1,9 g; 3,2 mmol) behandelt man 40 Min. bei Raumtemperatur mit 5 ml Trifluoroessigsäure (TFA). Diese Mischung wird mit Isopropyläther (IPE) gelöst. Das gebildete Präzipitat wird abfiltriert, in Ameisensäure gelöst und durch eine Säule mit einer Packung (50 ml) aus einer PrepPAK-Hülse [PrepPAK cartridge (Waters)] gegeben, welche mit Wasser gewaschen und nacheinander mit 15%igem Methanol und 20%igem Methanol eluiert wird. Durch Einengen und Lyophilisation des in 15%igem Methanol eluierten Stoffes erhält man 206 mg (15%) Titel-Verbindung (E/Z = 1/17), geschätzte Reinheit: 90% (mit HPLC), Schmelzpunkt ≦λτ180°C (langsame Zersetzung).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1] : 1770, 1660, 1630, 1530.
UV: λ_max(pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (ε) : 228 (17400), 283 (16200)
NMR: δ(D₂O + K₂CO₃) [ppm] 1,70 (3H, d, J=6 Hz, C-CH₃); 3,52 (2H, ABq, J=18 Hz, 2-H); 4,03 (3H, s, OCH₃); 5,28 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,6-6,2 (3H, m, 7-H und Vinyl-H); 7,30 (1H, Thiazol-H).
HPLC: Retentionszeit: 6,8 Min. (1:3 Methanol-pH 7 Phosphatpuffer, 1,5 ml/min.)
Elementaranalyse für C₁₆H₁₇N₅O₅S₂ · 1/2 H₂O:

Beispiel 4 Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino- acetamido]-3-[(Z)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R³=H, R^t=PV*)

Zu einer Mischung aus 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetoamido]- 3-(1-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R²=CH₃, R³=H) (E/Z = 1/17; 90 mg; 0,21 mmol) und Kaliumcarbonat (44 mg; 0,32 mmol) in 3 ml DMF wird bei 0°C Pivaloyloxymethyljodid (77 mg; 0,32 mmol) gegeben. Man rührt die Mischung 40 Min. bei 0°C, verdünnt mit 20 ml Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in CHCl₃ gelöst und an einer Kieselgelsäure (3 g Kieselgel) chromatographiert und mit 1%igem Methanol in CHCl₃ eluiert, wobei man 85 g (75%) Titelverbindung erhält; Schmelzpunkt: 100-104°C; geschätzte Reinheit: 90% (mit HPLC).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1] : 1780, 1760, 1680 und 1620
UV: λ_max(Methanol) [nm] (ε): 232 (17800), 287 (13500).
NMR: δ (CDCl₃) [ppm]: 1,23 (9 H, s, C(CH₃)₃); 2,15 (3 H, d, J=7 Hz, OCH₃); 3,45 (2 H, s, 2-H); 4,05 (3 H, s, OCH₃); 5,12 (1 H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,6-6,2 (5 H, m, 7-H, Vinyl-H und -OCH₂O-); 6,85 (1 H, s, Thiazol- H).
HPLC: Retentionszeit: 8,1 Min. (1:1 CH₃CN-H₂O, 2 ml/Min.)

Beispiel 5 1-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²=CH₃, R³=H, R⁴=AX (AX = -CH(CH₃)OCOCH₃))

Zu einer Mischung aus 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-(1-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure (190 mg; 0,45 mmol) und Kaliumcarbonat (75 mg; 0,54 mmol) in 5 ml DMF fügt man bei 5°C 1-Brom ethylacetat (E. Buckley und E. Whittle, Can. J. Chem. 40, 1611 (1962)) (90 mg; 0,54 mmol) hinzu. Man rührt die Mischung 1,5 Std. bei 5°C und verdünnt mit 20 ml Ethylacetat. Man wäscht die Lösung nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger NaCl-Lösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und an einer Kieselgelsäule (5 g) mit 1%igem Methanol in Chloroform chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereint und konzentriert. Man löst den Rückstand in Dioxan und lyophilisiert, wobei man 103 mg (45%) Titelverbindung in Form ihres Dioxansolvats erhält; Schmelzpunkt: 105-110°C; geschätzte Reinheit: 85% (mit HPLC).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1760 (br.), 1670, 1610
UV: λ_max(Ethanol) [nm] (ε): 233 (15700), 292 (12800)
NMR: δ (CDCl₃) [ppm]: 1,50 (3H, d, J=6 Hz, =CHCH ₃); 1,65 (3H, d, J=7 Hz, =CH-CH ₃); 2,07 (3H, s, COCH₃); 3,43 (2H, s, 2-H); 3,68 (4H, s, 1/2 Dioxan); 4,05 (3H, s, -OCH₃); 5,10 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,5-6,0 (2H, m, 7-H und =CH-CH₃); 6,12 (1H, d, J=12 Hz, 3-CH=); 6,83 (1H, s, Thiazol-H); 6,98 (1H, q, J=6 Hz, OCHO).
HPLC: Retentionszeit: 7,5 Min. (1:1 CH₃CN-H₂O, 1ml/Min.)

Beispiel 6 Diphenylmethyl-7-amino-3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4- carboxylathydrochlorid (XIII, R³= CH₃ Hydrochlorid)

Zu einer Lösung aus Propionaldehyd (10,7 g; 18 mmol) und Lithiumjodid (13,4 g; 10 mmol) in DMF/CH₂Cl₂ (50 ml/150 ml) gibt man bei 0°C Verbindung XI (7,3 g; 10 mmol). Man läßt die Mischung 2 Tage lang bei 5°C stehen und konzentriert im Vakuum. Der in Ethylacetat (200 ml) gelöste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem Syrup eingeengt, der mit CCl₄ (200 ml) behandelt und dann filtriert wird. Man konzentriert das Filtrat auf etwa 50 ml und rührt das Konzentrat mit 4 ml 6 N HCl 30 Min. bei Raumtemperatur. Das so entstandene Präzipitat filtriert man ab und kristallisiert es aus CHCl₃-Ethylacetat um, wobei man 1,49 g (33°) Titelverbindung erhält; Schmelzpunkt: 120-127°C.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1) : 1780 und 1710
UV: λ_max(Methanol) [nm] (ε) : 217 (13900) und 286 (7400)
NMR: δ (DMSO-d₆) [ppm] : 0,93 (3H, t, J=7 Hz, CH₃); 2,00 (2H, m, CH ₂CH₃); 3,75 (2H, ABq, J=16 Hz, 2-H); 5,1-5,9 (3H, m, 6-H und 7-H, =CH-CH₂-); 6,33 (1H, d, J=12 Hz, 3-CH=); 6,97 (1H, s, -CHPh₂) und 7,40 (10 H, s, Phenyl-H).
HPLC: Retentionszeit [Min.]: 10,4 und 12,0 (relative Intensität = 8:1), (4:1 Methanol-pH 7 Phosphatpuffer, 1 ml/min.)

Beispiel 7 Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carboxylat (XIV, R²=CH₃, R³=CH₃)

Man schüttelt eine Suspension von Diphenylmethyl-7-amino- 3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid (1,41 g; 3,1 mmol) in 20 ml Ethylacetat mit wässriger NaHCO₃, wobei man eine klare Zwei-Phasen-Lösung erhält. Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung und trocknet über MgSO₄. Zu dem getrockneten Filtrat gibt man 1-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetoxy]benzotriazol (1,27 g; 4,0 mmol) hinzu und rührt die Mischung 20 Std. bei Raumtemperatur. Man filtriert die Reaktionsmischung und wäscht das Filtrat mit wässriger NaHCO₃, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung, trocknet über MgSO₄ und engt es im Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule (40 g) mit 3:1 CHCl₃-Ethylacetat, wobei man 1,7 g (91°) Titelverbindung erhält. TLC (Kieselgel): R_F-Wert = 0,25; (1:1 CHCl₃-Ethylacetat).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1] : 1780, 1720, 1680 und 1620
UV: λ_max(Ethanol) [nm] (ε) : 288 (12400)
NMR: δ (CDCl₃) [ppm] : 0,86 (3H, t, J=7 Hz, -CH₃); 1,90 (2H, m, CH ₂CH₃); 3,45 (2H, s, 2-H); 4,06 (3H, s, OCH₃); 5,15 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,45 (1H, dt, J=7 und 11 Hz, =CH-CH₂-); 6,05 (1H, dd, J=4,5 und 9 Hz, 3-CH=); 6,75 (1H, s, Thiazol-H); 6,97 (1H, s, CHPh₂); 7,35 (10 H, s, Phenyl-H); 8,08 (1H, d, J=9 Hz, CONH).

Beispiel 8 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R²=CH₃, R³=CH₃)

Eine Mischung aus Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl-)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem- 4-carboxylat (1,65 g; 2,65 mmol) und 0,5 ml Anisol wird eine Stunde mit 5 ml TFA bei Raumtemperatur behandelt. Man verdünnt die Mischung mit IPE. Das entstandene Präzipitat (HPLC: Retentionszeit [Min]: 5,0 und 6,4 (relative Intensität = 8:1), (3:7 Methanol-pH 7 Phosphatpuffer,2 ml/Min.)) filtriert man ab und chromatographiert an einer Säule mit einer Packung (50 ml) aus einer PrepPAK-Hülse [PrepPAK cartridge (Waters)] mit 20-39%igem Methanol, wobei man eine Ausbeute von 605 mg (52%) der Titelverbindung erhält; geschätzte Reinheit 90% (mit HPLC); Schmelzpunkt: ≦λτ160°C (teilweise Zersetzung).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1] : 1760, 1670, 1650 und 1620
UV: λ_max(pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (ε) : 232 (16200) und 283 (15500)
NMR: δ (D₂O + NaHCO₃) [ppm] : 1,00 (3H, t, J=7 Hz, CH₃); 2,0 (2H, dq, J=7 Hz, -CH ₂CH₃); 3,52 (2H, ABq, J=17 Hz, 2-H); 4,02 (3H, s, OCH₃); 5,27 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,4-6,1 (3H, m, 7-H und -CH=CH-) und 7,00 (1H, s, Thiazol-H).

Elementaranalyse für C₁₇H₁₉N₅O₅S₂ · 1/2 H₂O

Beispiel 9 Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carboxylat R³=CH₃, R⁴=PV*)

Man gibt Pivaloyloxymethyljodid (162 mg; 0,67 mmol) bei 0°C zu einer Mischung aus 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (197 mg; 0,45 mmol) und K₂CO₃ (93 mg; 0,67 mmol) in 4 ml DMF. Man rührt die Mischung eine Stunde lang bei 0 bis 5°C und verdünnt mit 30 ml Ethylacetat. Dann wäscht man die verdünnte Mischung mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung, trocknet über wasserfreiem MgSO₄ und engt im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an einer Kieselgel-Säule (5 g) mit 1% Methanol in CHCl₃. Die erwünschten Fraktionen werden vereint und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand löst man in Dioxan und lyophilisiert, wobei man 242 mg (97%) Titelverbindung in Form ihres Dioxansolvats erhält. Kieselgel TLC: R_F-Wert = 0,25 (1:1 CHCl₃/Ethylacetat). Geschätzte Reinheit: 85% (mit HPLC); Schmelzpunkt: 90-95°C.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1] : 1780, 1750 und 1670
UV: λ_max(Ethanol) [nm] (ε) : 233 (15300), 285 (11300)
NMR: δ (CDCl₃) [ppm] : 0,97 (3H, t, J=7 Hz, CH₂CH ₃); 1,23 (9H, s, C(CH₃)₃); 2,03 (2H, dq, J=7 und 7 Hz, -CH ₂- CH₃); 3,43 (2H, s, 2-H); 3,67 (4H, s, 1/2 Dioxan); 4,02 (3H, s, OCH₃); 5,10 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,3-6,3 (5H, m, 7-H, -CH=CH- und -OCH₂O-); 6,82 (1H, s, Thiazol-H); 7,97 (1H, d, J=8 Hz, CONH).
HPLC: Retentionszeit: 10,0 Min. (1:1 CH₃CN-H₂O, 2 ml/Min.)

Elementaranalyse für C₂₃H₂₉N₅O₇S₂ · 1/2 C₄H₈O₂:

Beispiel 10 1-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R³=CH₃, R⁴=AX (AX = -CH(CH₃)OCOCH₃))

Zu einer Mischung aus 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (1,55 g; 3,54 mmol) und K₂CO₃ (636 mg; 4,6 mmol) in 4 ml DMF fügt man bei 5°C 1-Bromethylacetat (769 mg; 4,6 mmol) hinzu. Man rührt die Mischung 1 Stunde lang bei 5°C, verdünnt mit 300 ml Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem MgSO₄ und konzentriert im Vakuum. Den Rückstand löst man in Chloroform und chromatographiert an einer Kieselgelsäure (50 g) mit 1% Methanol in CHCl₃. Die erwünschten Fraktionen werden vereint und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird in Isopropylether zerrieben, wobei man 1,29 g (70%) der Titelverbindung in Form ihres Isopropylether-Solvates erhält; geschätzte Reinheit: 90% (mit HPLC); Schmelzpunkt: 103-110°C (Zersetzung).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1770 (br.), 1670, 1620
UV: λ_max(Ethanol) [nm] (ε): 233 (14300), 288 (11000)
NMR: δ(CDCl₃) [ppm]: 1,00 (3H, t, J=7 Hz, -CH₂CH ₃); 1,12 (12 H, d, J=6 Hz, Isopropylether CH₃); 1,53 (3H, d, J=5 Hz, OCHCH ₃); 1,95 (2H, m, CH ₂CH₃); 2,08 (3H, s, COCH₃); 3,43 (2H, s, 2-H); 3,62 (2H, m, Isopropylether CH); 4,08 (3H, s, OCH₃); 5,13 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,2-6,2 (3H, m, 7-H und -CH=CH-); 6,87 (1H, s, Thiazol-H); 7,00 (1H, q, J=5 Hz; -CHCH₃).
HPLC: Retentionszeit: 10,8 Min. (1:1 CH₃CN-H₂O, 1 ml/Min.)

Elementaranalyse für C₂₁H₂₅N₅O₇S₂ · C₆H₁₄O:

Beispiel 11 Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)acetamido]-3-[(Z)-3-methoxy-1-propenyl]- 3-cephem-4-carboxylat (VIII, R^2a=CH₃, R³=OCH₃)

Man schüttelt eine Lösung aus Diphenylmethyl-7-[(Z)-2- methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]- 3-triphenylphosphoniomethyl-3-cephem-4-carboxylat-jodid (1,19 g; 1 mmol) in 30 ml CH₂Cl₂ 2 Min. mit 5 ml 1 N NaOH. Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und filtriert. Zu dem Filtrat fügt man 15 ml Isopropyl-Alkohol und Methoxyacetaldehyd (7,41 mg, 10 mmol) hinzu. Dann rührt man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur und verdampft im Vakuum bis zur Trockene. Den Rückstand löst man in CHCl₃ und chromatographiert an einer Kieselgelsäule (20 g) mit 1:20 Ethylacetat/Toluol als Eluierungsmittel, wobei man 570 mg (66%) der Titel-Verbindung erhält.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1775 1720, 1670, 1525 und 1175
NMR: δ(CDCl₃ + D₂O) [ppm] : 3,24 (3H, s, OCH₃); 3,3-3,8 (4H, m, S-CH₂); 4,13 (3 H, s, NOCH₃); 5,15 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,98 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H); 6,3 (1H, d, J=11 Hz, Vinyl-H); 6,8 (1H, s, Thiazol-H); 6,98 (1H, s, CHPh₂); 7,1-7,5 (25 H, Phenyl-H).
HPLC: Retentionszeit: 13,6 Min. (3:1 CH₃CN-H₂O, 1ml/Min.)

Beispiel 12 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [(Z)-3-methoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R²=CH₃, R³=CH₃)

Man läßt 50 Min. bei Raumtemperatur eine Lösung aus Diphenylmethyl- 7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)acetamido]-3-[(Z)-3-methoxy-1-propenyl]-3-cephem- 4-carboxylat (550 mg; 0,64 mmol) in Anisol/TFA (0,5 ml/5 ml) stehen und verdünnt anschließend mit Isopropylether, wobei man ein Präzipitat erhält, welches man abfiltriert und mit IPE wäscht. Den Feststoff löst man in Methanol und chromatographiert an einer Säule mit einer Packung (40 ml) aus einer PrepPAK-Hülse [PrepPak cartridge (Waters)] mit 30%igem Methanol als Eluierungsmittel, wobei man 104 mg (36%) Titelverbindung vom Schmelzpunkt 155-159°C (Zersetzung) erhält; geschätzte Reinheit: 90% (mit HPLC).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1765, 1660, 1630, 1530 und 1040
UV: λ_max(Methanol) [nm) (ε) : 234 (16600), 287 (14500)
NMR: (DMSO-d₆ + D₂O) [ppm]: 3,19 (3H, s, OCH₃); 3,83 (3H, s, OCH₃); 5,17 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,4-5,8 (1H, m, Vinyl-H); 5,72 (1H, d, J=5 Hz, 7-H); 6,27 (1H, d, J=12 Hz, Vinyl-H); 6,72 (1H, s, Thiazol-H).
HPLC: Retentionszeit: 9,6 Min. (1:3 Methanol-pH 7 Phosphatpuffer, 1ml/Min.)
Elementaranalyse für C₁₇H₁₉N₅O₆ · H₂O:

Beispiel 13 Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-3-methoxy-1-propenyl]-3-cephem-4- carboxylat (Ib, R²=CH₃, R³=OCH₃, R⁴=PV)

Durch Veresterung von 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-methoxy-1-propenyl]- 3-cephem-4-carbonsäure (226 mg, 0,5 mmol) in ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 dargestellt erhält man 97 mg (34%) Titelverbindung vom Schmelzpunkt 100-102°C; geschätzte Reinheit: 90% (mit HPLC, 1:1 Methanol-pH 7 Phosphatpuffer).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1775, 1750, 1670, 1530, 1370 und 1120
UV: λ_max(Methanol) [nm] (ε): 232 (16600), 289 (13500).
NMR: δ(DMSO-d₆ + D₂O) [ppm]: 1,18 (9H, s, 3 × CH₃); 3,19 (3H, s, OCH₃); 3,57 (2H, br., SCH₂); 3,85 (3H, s, OCH₃); 5,23 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,4-5,9 (4H, m, 7-H, OCH₂O und Vinyl-H); 6,24 (1H, d, J=12 Hz, Vinyl-H); 6,74 (1H, s, Thiazol-H).

Beispiel 14 1-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-3-methoxy-1-propenyl]-3-cephem-4- carboxylat (Ib, R²=CH₃, R³=OCH₃, R⁴=AX)

Die Veresterung von 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-[(Z)-3-methoxy-1-propenyl]- 3-cephem-4-carbonsäure (300 mg, 0,66 mmol) mit 1-Bromethylacetat erfolgt in ähnlicher Weise wie in Beispiel 10, wobei man 154 mg (43%) Titelverbindung vom Schmelzpunkt 102-105°C (Zersetzung) erhält; geschätzte Reinheit: 95% (mit HPLC, 1:1 CH₃CN/pH-7 Phosphatpuffer).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1775-1760, 1670, 1530 und 1375
UV: λ_max(Methanol) [nm] (ε): 232 (16600), 289 (13500)
NMR: δ(CDCl₃ +D₂O) [ppm]: 1,51 (3H, d, J=5 Hz, CHCH ₃); 2,07 (3H, s, COCH₃); 3,29 (3H, s, CH₂OCH ₃); 3,45 (2H, br., S-CH₂); 3,87 (2H, d, J=7 Hz, =CHCH ₂O); 4,04 (3H, s, NOCHO₃); 5,09 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,55-5,9 (1H, m, Vinyl-H); 5,97 (1H, d, J=5 Hz, 7-H); 6,8 (1H, d, J=12 Hz, Vinyl-H); 6,83 (1H, s, Thiazol-H); 6,97 (1H, q, J=5 Hz OCHCH₃).

Beispiel 15 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(E)-1-butenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R²=CH₃, R³= CH₃, E-Isomer

Man rührt eine Stunde lang bei 5°C eine Mischung aus Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carboxylat (7,6 g; 1,3 mmol) - hergestellt gemäß Beispiel 7 -, 25 ml TFA und 5 ml Anisol und verdünnt diese Mischung mit Isopropyether. Das entstandene Präzipitat filtriert man ab, löst in Ameisensäure und reinigt mittels präparativer HPLC (Waters, System 500, PrepPAK-500/C₁₈) mit 40%igem Methanol. Man überwacht das Eluat mittels analytischer HPLC und teilt in zwei Fraktionen auf, welche man im Vakuum einengt, wobei man 0,94 g des Z-Isomers von Ia (R²=CH₃, R³=CH₃) und 1,65 g einer Mischung aus Z-Isomer und dem korrespondierenden E-Isomer erhält. Man löst die Mischung in Ameisensäure und chromatographiert an einer Säule mit einer Packung (50 ml) aus einer PrepPAK-Hülse [PrepPAK cartridge (Waters)] mit 20-30%igem Methanol, wobei man 0,22 g (4%) E-Isomer zusammen mit 0,90 g Z- Isomer erhält; geschätzte Reinheit: 90% (mit HPLC); Schmelzpunkt: ≦λτ 170°C (langsame Zersetzung).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1] : 1760 und 1660
UV: λ_max(pH-7-Phosphatpuffer) [nm] (ε): 232 (15400, 292 (19400)
NMR: δ(D₂O + NaHCO₃) [ppm]: 1,18 (3H, t, J=7 Hz, CH₂- CH ₃); 2,30 (2H, m, CH ₂CH₃); 3,83 (2H, s, 2-H); 4,15 (3H, s, OCH₃); 5,37 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,92 (1H, d, J=5 Hz, 7-H); 5,9-6,4 (1H, m, =CHCH₂); 5,66 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH=); 7,18 (1H, s, Thiazol-H).
HPLC: Retentionszeit: 6,4 Min. (3:7 Methanol/pH 7 Phosphatpuffer, 2,0 ml/Min.)

Beispiel 16 1-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-amiothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(E)-1-butenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²=CH₃, R³=CH₃, R⁴=AX E-Isomer)

Zu einer Mischung aus 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-[(E)-1-butenyl]-3-cephem-4- carbonsäure (130 mg; 0,3 mmol) und K₂CO₃ (55 mg; 0,4 mmol) in 2,5 ml DMF gibt man bei 5°C 1-Bromethylacetat (67 mg; 0,4 mmol) hinzu. Man rührt die Mischung eine Stunde lang bei 5°C, verdünnt mit 25 ml Ethylacetat, wäscht nacheinander mit Wasser und einer wässrigen NaCl-Lösung, trocknet über wasserfreiem MgSO₄ und konzentriert im Vakuum. Den Rückstand löst man in Chloroform und chromatographiert an einer Kieselgelsäule mit 1% Methanol in CHCl₃. Die erwünschten Fraktionen werden vereint und im Vakuum konzentriert, wobei man 77 mg (49%) Titelverbindung erhält; geschätzte Reinheit: 90% (mit HPLC); Schmelzpunkt: 110-115°C.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1760 (br.), 1670 und 1510
UV: λ_max(Methanol) [nm] (ε): 232 (15100), 298 (17000)
NMR: δ(CDCl₃) [ppm]: 1,05 (3H, t, J=7 Hz, CH₂CH ₃); 1,54 (3H, d, J=6 Hz, CHCH ₃); 2,08 (3H, s, COCHO3); 2,0-2,4 (2H, m, -CH ₂CH₃); 3,57 (2H, s, 2-H); 4,05 (3H, s, OCH₃); 5,07 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,8-6,3 (2H, m, 7-H und =CH-CH₂-); 6,86 (1H, s, Thiazol-H); 6,8-7,1 (2H, m, OCH und 3-CH=).
HPLC: Retentionszeit: 7,7 min. (1:1 CH₃CN-H₂O, 1,5 min./ml).

Beispiel 17 Acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²=CH₃, R³=CH₃, R⁴=CH₂-OCOCH₃ Z-Isomer)

Zu einer Mischung aus 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (300 mg; 0,69 mmol) und K₂CO₃ (95 mg; 0,69 mmol) in 3 ml trockenem DMF fügt man tropfenweise bei 0°C eine Lösung aus Brommethylacetat (105 mg; 0,69 mmol) in 0,25 ml trockenem DMF und rührt die Mischung 15 Min. bei 0°C. Man gibt der Mischung erneut eine Lösung aus Brommethylacetat (105 mg; 0,69 mmol) in 0,25 ml trockenem DMF zu. Man rührt die Reaktionsmischung weitere 30 Min. und verdünnt mit 20 ml Ethylacetat. Man wäscht die verdünnte Mischung mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über wasserfreiem Na_sSO₄ und engt bis zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in Methanol und chromatographiert an einer Säule mit einer Packung (40 ml) aus einer PrepPak-Hülse [PrepPak cartridge (Waters)]. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und dann mit 50% Methanol eluiert. Man überwacht das Eluat mit HPLC. Die erwünschten Fraktionen werden vereint und eingeengt, wobei man 96 mg (27%) Titelverbindung erhält; geschätzte Reinheit: 90% (mit HPLC); Schmelzpunkt: 149-152°C.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1780, 1660, 1535, 1375, 1170 und 1045
UV: λ_max(Methanol) [nm] (ε): 231 (17000), 289 (13100)
NMR: δ (CDCl₃ + D₂O) [ppm]: 0,99 (3H, t, J=7,2 Hz, CH₃); 2,11 (3H, s, COCH₃); 1,75-2,5 (2H, m, CH ₂CH₃); 3,45 (2H, s, S-CH₂); 4,05 (3H, s, OCH₃); 5,11 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,81 (2H, s, OCH₂O); 5,99 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H); 6,18 (1H, d, J=12 Hz, 3-CH=); 6,76 (1H, s, Thiazol-H).
HPLC: Retentionszeit: 6,3 min. (3:2 CH₃CN-pH 7 Phosphatpuffer).
Elementaranalyse für C₂₀H₂₃N₅O₇S₂ · 1/2 H₂O:

Beispiel 18 4-[N-(t-Butoxycarbonyl)glycyloxy]benzoyloxymethyl-7- [(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²=CH₃, R³=CH₃ R⁴=BOC-GBM*)

Man rührt eine Lösung aus Chlormethyl-4-[N-(t-butoxycarbonyl) glycyloxybenzoat (584 mg; 1,7 mmol) in 10 ml Aceton mit Natriumjodid (1,28 g; 8,5 mmol) 6 Std. bei Raumtemperatur. Das ausgefallene Natriumchlorid filtriert man ab. Das Filtrat konzentriert man im Vakuum. Den Rückstand löst man in 10 ml Dimethylformamid und gibt ihn bei - 20°C zu einer Mischung aus 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (437 mg; 1 mmol) und Kaliumcarbonat (207 mg; 1,5 mmol) in 5 ml Dimethylformamid. Man rührt die Mischung 1 Std. bei 0°C, verdünnt mit 50 ml Ethylacetat, wäscht nacheinander mit Wasser und einer wässrigen Natriumchlorid-Lösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Den Rückstand chromatographiert man an einer Kieselgelsäule (20 g) und eluiert mit 1:1 Toluol-Ethylacetat, wobei man 533 mg (76% Titelverbindung erhält; Schmelzpunkt: 110-117°C.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1770, 1740 und 1670
UV: λ_max(Methanol) [nm] (ε): 237 (26700), 287 (11500)
NMR: δ(CDCl₃) + D₂O) [ppm]: 0,90 (3H, t, J=7 Hz, CH₂CH ₃); 1,48 (9H, s, C(CH₃)₃); 2,00 (2H, dq, J=7 und 7 Hz, CH ₂CH₃); 3,43 (2H, s. 2-H); 3,98 (3H, s, OCH₃); 4,13 (2H, s, CH ₂NH); 5,10 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,50 (1H, dt, J=11 und 7 Hz); 5,9-6,3 (4H, m, 7-H, Vinyl-H und OCH₂O); 6,52 (1H, s, Thiazol-H); 7,17 und 8,06 (beide jeweils 2H, d, J=8 Hz, Benzol-H).

Beispiel 19 4-Glycyloxybenzoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carboxylat- dihydrochlorid (Ib, R²=CH₃, R³=CH₃, R⁴=GBM*, Hydrochlorid)

Man rührt 15 Min. bei 5°C eine Mischung aus N-(t-Butoxycarbonyl)- Derivat (349 mg; 0,5 mmol) - he 94734 00070 552 001000280000000200012000285919462300040 0002003620995 00004 94615rgestellt gemäß Beispiel 18 -, 3 Tropfen Anisol und 2 N HCl in 2,5 ml Ethylacetat. Das entstandene Präzipitat wird abfiltriert und in 3 ml Methanol gelöst. Nach der Filtration gibt man zu dem Filtrat 39 ml Ethylacetat. Man filtriert das entstandene Filtrat ab und erhält dabei 166 mg (46%) Titelverbindung; Schmelzpunkt ≦λτ160°C (Zersetzung); geschätzte Reinheit: 90% (mit HPLC).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1780, 1745, 1670 und 1630
UV: λ_max(Methanol) [nm] (ε): 235 (27200) und 287 (12900)
NMR: δ(DMSO-d_t) [ppm]: 0,78 (3H, t, J=7 Hz, CH₂C₃); 2,00 (2H, m, CH ₂CH₃); 3,52 (2H, s, 2-H); 3,90 (3H, s, OCH₃); 4,05 (2H, s, CH ₂NH); 5,22 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,5-6,2 (5H, m, 7-H, Vinyl-H × 2 und OCH₂O); 6,88 (1H, s, Thiazol-H); 7,35 und 8,00 (beide jeweils 2H, d, J=8 Hz, Benzol-H).
Elementaranalyse für C₂₇H₂₈N₆O₉S₂ · 2 HCl · 1/2 H₂O: HPLC: Retentionszeit: 5,2 min. (3:2 CH₃CN-H₂O, 1 ml/min.)

Beispiel 20 Diphenylmethyl-7-amino-3-(1-pentenyl)-3-cephem-4-carboxylat (XIII, R³=CH₂CH₃)

Zu einer gekühlten und gerührten Lösung aus wasserfreiem Lithiumbromid (8,7 g; 0,1 mol) in 50 ml DMF gibt man auf einmal eine Lösung von 7,3 g (0,01 ml) des Ylids (XI) in 250ml Methylenchlorid. Zu dieser Lösung fügt man 30 ml n-Butyraldehyd und rührt die Mischung 24 Std. bei Raumtemperatur. Nach dem Einengen auf 50 ml extrahiert man den Rückstand mit 300 ml Ethylacetat. Man wäscht den Extrakt mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung und trocknet über wasserfreiem MgSO₄. Dann fügt man Wako-Gel (C-100, 10 g) und 1 g Aktivkohle hinzu. Man filtriert die Mischung und engt auf 100 ml ein. Zu dem konzentrierten Filtrat fügt man 5 g (0,03 mol) Girard T in 100 ml Methanol (enthält 5 ml Essigsäure) zu und rührt die Mischung 30 min. bei Raumtemperatur. Nach dem Einengen bis zur Trockene extrahiert man den Rückstand mit 300 ml Ethylacetat. Dann wäscht man den Extrakt nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonat- Lösung, Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung und trocknet mit wasserfreiem MgSO₄. Nach dem Einengen bis zur Trockene chromatographiert man den Rückstand an einer Kieselgelsäule (Merck Kieselgel 60; 120 g) und eluiert mit 5:1 Toluol-Ethylacetat. Die erwünschten, vereinten Fraktionen überwacht man mit TLC und engt bis zur Trockene ein, wobei man 1,78 g (41%) Titelverbindung in Form eines schaumigen Feststoffs erhält.
NMR: δ(CDCl₃) [ppm]: 0,7-2,0 (7H, m, CH₂ × 2 & C-CH₃); 3,28 (1H, d, J=18 Hz, 2-H); 3,58 (1H, d, J=18 Hz, 2-H); 4,75 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,01 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H); 5,2-5,7 (1H, m, CH=C); 6,12 (1H, d, J=11 Hz, 3-OH=O), 7,00 (1H, s, CHPh₂); 7,2-7,6 (10 H, m, Phenyl-H).

Beispiel 21 Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-(1-pentenyl)-3-cephem-4-carboxylat (XIV, R²=CH₃, R³=CH₂CH₃)

Eine Mischung aus 1,7g (3,9 mmo) Verbindung XIII (R³= CH₂CH₃) und 1,24 g (3,9 mmol) 1-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetoxy]-benzotriazol in 150 ml Ethylacetat rührt man 20 Std. lang bei Raumtemperatur und engt diese Mischung bis zur Trockene ein. Den Rückstand chromatographiert man an einer Kieselgelsäule (Merck Kieselgel 60; 60 g) und eluiert nacheinander mit Chloroform und mit 1%- Methanol-haltigem Chloroform. Die erwünschten Fraktionen werden mit Chloroform-Methanol eluiert, mit einem Kieselgel TLC (1:15 MeOH-CHCl₃, R_F-Wert = 0,50) überwacht, vereint und bis zur Trockene eingeengt. Den Rückstand verreibt man mit Ether-Isopropylether, wobei man 1,94 g (85%) Titelverbindung erhält; Schmelzpunkt: 115-120°C (Zersetzung).
UV: λ_max(Methanol) [nm] (ε): 290 (14000)
NMR: δ(CDCl₃) [ppm]: 0,6-2,1 (7H, m, CH₂ × 2 & CH₃); 3,42 (2H, br-s, 2-H); 4,04 (3H, s, OCH₃); 5,15 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,3-5,8 (3H, m, CH= C & NH₂); 6,02 (1H, d-d, J=4,5 & 8 Hz, 7-H); 6,15 (1H, d, J=11 Hz, 3-CH=C); 6,80 (1H, s, Thiazol-H); 6,98 (1H, s, CHPh₂); 7,2-7,5 (10 H, m, Phenyl-H); 8,0 (1H, d, J=8 Hz, NH).

Beispiel 22 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [(Z)-1-pentenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R²=CH₃; R³= CH₂CH₃, Z-Isomer)

Man rührt eine Mischung aus 2,5 g (4,27 mmol) Verbindung XIV (R²=CH₃, R³=CH₂CH₃), 2,5 ml Anisol und 7,5 ml Trifluoressigsäure 10 min. bei Raumtemperatur und engt sie dann auf 3 ml ein. Den Rückstand verdünnt man mit 100 ml Isopropylether, wobei man 2 g Titelverbindung in Form ihres Trifluoracetats erhält (eine 5:1 Mischung aus Z- und E- Isomeren). Man löst das Rohprodukt in wässrigem Methanol und chromatographiert die Lösung an einer Säule mit einer Packung (300 ml) aus einer PrepPAK C₁₈ Hülse [PrepPAK cartridge (Waters)] und eluiert nacheinander mit Wasser, 10% Methanol, 20% Methanol, 30% Methanol und 40% Methanol. Man überwacht das Eluat mit HPLC. Die Z-Isomer enthaltenen Fraktionen aus dem 40% Methanol-Eluat werden vereint und bis zur Trockene eingeengt. Den restlichen Feststoff löst man in Methanol und filtriert. Zu dem Filtrat fügt man 200 ml Isopropylether und filtriert den ausfallenden Feststoff ab, wäscht mit Isopropylether und trocknet im Vakuum über P₂O₅, wobei man 695 mg (39%) Titelverbindung erhält; geschätzte Reinheit: 90% (mit HPLC); Schmelzpunkt: 150-155°C (Zersetzung).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1770, 1670, 1530, 1370, 1180 und 1040
UV: λ_max(pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (ε): 229 (16000), 283 (1500)
NMR: δ(D₂O + Na₂CO₃) [ppm]: 1,01 (3H, t, J=7 Hz, CH₂CH ₃); 1,3-1,7 (2H, m, CH₂CH ₂CH₃); 2,0-2,3 (2H, m, =CH-CH ₂-CH₂); 3,46 (1H, d, J=18 Hz, 2-H); 3,76 (1H, d, J=18 Hz, 2-H); 4,15 (3H, s, OCH₃); 5,38 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,5-5,9 (1H, m, CH=C); 5,92 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H); 6,09 (1H, d, J=11 Hz, 3-CH= C); 7,16 (1H, s, Thiazol-H).
Elementaranalyse für C₁₈H₂₁N₅O₅S₂ · 1/2 H₂O HPLC: Retentionszeit: 9,9 min. (2:3 MeOH - pH 7 Phosphatpuffer, 1 ml/min).

Beispiel 23 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [(E)-1-pentenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R²=CH₃, R³= CH₂CH₃, E-Isomer)

Die E-Isomer enthaltenen Fraktionen des 40% Methanol-Eluats (siehe Beispiel 22) werden vereint und bis zur Trockene eingeengt, wobei man 455 mg einer (1:1) Mischung aus cis- und trans-Isomeren erhält. Das Rohprodukt wird erneut chromatographiert an einer Säule mit einer Packung (300 ml) aus einer PrepPAK-Hülse [PrepPAK C₁₈ cartridge (Waters)], mit 35% Methanol eluiert und mit HPLC überwacht. Man vereint die erwünschten, trans-Isomer enthaltenen Fraktionen, engt auf 10 ml ein und lyophilisiert, wobei man 89 mg (5%) Titelverbindung erhält; geschätzte Reinheit: 75% (mit HPLC); Schmelzpunkt: 180°C (langsame Zersetzung).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1770, 1660, 1630, 1530, 1380 und 1040.
UV: λ_max(pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (ε): 228 (17000), 292 (22000)
NMR: δ(D₂O + Na₂CO₃) [ppm]: 1,05 (3H, t, J=7 Hz, CH₂CH ₃); 1,2-1,8 (2H, m, CH₂CH ₂CH₃); 2,1-2,5 (2H, m, =CH- CH ₂CH₂); 3,81 (2H, s, 2-H); 4,16 (3H, s, OCH₃); 5,37 (1H, d, J=4,5 Hz 6-H), 5,91 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H); 5,9-6,3 (1H, m, CH=C); 6,67 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH=C); 7,17 (1H, s, Thiazol-H).
HPLC: Retentionszeit: 12,3 min. (2:3 MeOH-pH 7 Phosphatpuffer, 1 ml/min.)

Beispiel 24 1-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-1-pentenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²=CH₃, R³=CH₂CH₃, R⁴=AX, Z-Isomer)

Zu einer gerührten Mischung aus der Verbindung Ia (R²=CH₃, R³= CH₂CH₃, Z-Isomer (225 mg; 0,5 mmol) und 69 mg (0,5 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml DMF gibt man bei 0-5°C eine Lösung aus 1-Acetoxyethylbromid (84 mg; 0,5 mmol) in 1 ml DMF und rührt die Mischung 30 Min. bei Raumtemperatur. Zu der Mischung gibt man abermals eine Lösung des Bromids (84 mg; 0,5 mmol) in 1 ml DMF und rührt die Mischung 30 Min. bei 5-10°C. Dann extrahiert man die Mischung mit 100 ml Ethylacetat. Den Extrakt wäscht man nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung und trocknet über MgSO₄. Nach dem Einengen bis zur Trockene chromatographiert man den öligen Rückstand an einer Kieselgelsäule (Merck-Kieselgel 60, 30 g) und eluiert nacheinander mit Chloroform und 1% Methanol-haltigem Chloroform und überwacht mit TLC und HPLC. Die mit 1% Methanol-haltigem Chloroform eluierten, erwünschten Fraktionen werden vereint und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether-n-Hexan verrieben, wobei man 91 mg Titelverbindung erhält. Die rohen Nebenfraktionen werden in entsprechender Weise rechromatographiert, wobei man zusätzliche 63 mg Titelverbindung erhält. Die Gesamtausbeute beträgt 154 mg (57%); geschätzte Reinheit: 80% (mit HPLC); Schmelzpunkt: 100-110°C (Zersetzung).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1765, 1670, 1610, 1530, 1380, 1240, 1210, 1180, 1100, 1070 und 1040
UV: λ_max(Methanol) [nm] (ε): 233 (17000), 290 (13000)
NMR: δ (CDCl₃) [ppm]: 0,90 (3H, t, J=7 Hz, CH₂CH ₃); 1,2- 1,8 (5H, m, CH₂-CH ₃); 1,8-2,1 (2H, m, =CH-CH ₂CH₂); 2,06 (3H, s, COCH₃); 3,43 (2H, br-s, 2-H); 4,05 (3H, s, OCH₃); 5,08 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,32 (2H, br-s, NH₂); 5,5-5,7 (1H, m, CH=C); 5,94 (1H, d-d, J=8 & 4,5 Hz, 7-H); 6,13 (1H, d, J=11 Hz, 3-CH=C); 6,84 (1H, d, J=11 Hz, 3-CH=C); 6,84 (1H, s, Thiazol-H); 6,97 (1H, q, J=7 Hz, CH-CH₃); 7,48 (1H, d, J=8 Hz, NH).
HPLC: Retentionszeit: 8,1 min. (7:3 MeOH-pH 7 Phosphatpuffer, 1 ml/min.)

Beispiel 25 Diphenylmethyl-7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-isopropyloxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-1-propenyl]-3-cephem-4- carboxylat (VIII, R^2a=CH(CH₃)₂, R³=H)

Zu einer Mischung aus 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)- isopropyloxyimino-essigsäure (III, 2^2a=CH(CH₃)₂; 754 mg; 1,60 mmol) und 7 ml Dichlormethan gibt man bei - 10°C Phosphorpentachlorid (332 mg; 1,6 mmol). Die Mischung läßt man bei der gleichen Temperatur 20 Min stehen und tropft sie bei - 10°C zu einer Lösung aus Diphenylmethyl-7-amino-3- [(Z)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat Hydrochlorid (XIII, R³=H; 443 mg; 1 mmol) und N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (0,74 ml; 4,4 mmol) in 5 ml Dichlormethan. Die Reaktionsmischung läßt man bei gleicher Temperatur 30 Min. stehen und gießt sie dann in Eiswasser. Man extrahiert die Mischung mit Ethylacetat und engt die Extrakte anschließend bei vermindertem Druck ein, wobei man das Rohprodukt als Öl erhält, das man an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wobei man 419 mg (49%) Verbindung VIII (R²=CH(CH₃)₂, R³=H) in Form eines amorphen Pulvers erhält.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1780, 1720 und 1680
* R. Bucourt et al., Tetrahedron 34, 2233 (1978)

Beispiel 26 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-isopropyloxyiminoacetamido]- 3-(Z)-1-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R²= CH(CH₃)₂, R³=H)

Man rührt eine Mischung aus Verbindung VIII (R^2a=CH(CH₃)₂, R³=H; 400 mg; 0,47 mmol) und 2 ml 85%iger Ameisensäure 3 h bei Raumtemperatur und gibt zu dieser Mischung 0,08 ml HCl. Man rührt die Mischung weitere vier Stunden und engt bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand verreibt man mit Isopropylether, wobei man das Rohprodukt erhält, das man mittels Säulenchromatographie an einem C-18 Kieselgel reinigt, (Elutionsmittel: 30%iges wässriges MeOH) und anschließend bei reduziertem Druck einengt, wobei man die Titelverbindung in Form von Nadeln erhält; Ausbeute: 70 mg (33%); Schmelzpunkt: 170-175°C (Zersetzung); geschätzte Reinheit: 90%.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1760, 1660, 1540 und 1380
UV: λ_max(pH 7 Phosphatpuffer) [nm] () : 232 (370); 284 (357)
NMR: δ(D₂O+ NaHCO₃) [ppm]: 1,50 (6H, d, J=6 Hz, i-Pr); 1,76 (3H, d, J=6 Hz, =CH-CH ₃); 3,65 (2H, ABq, J=18 Hz, 2-H); 5,42 (1H, d, J=4 Hz, 6-H); 5,80-6,40 (3H, m, Vinyl-H, 7-H); 7,15 (1H, s, Thiazol-H).

Beispiel 27 Diphenylmethyl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)- allyloxyiminoacetamido]- 3-((Z)-1-propenyl)-3-cephem-4-carboxylat (2) (VIII, R^2a= CH₂CH=CH₂, R³=H)

Zu einer Mischung aus 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)- allyloxyimino-essigsäure (III, R^2a=CH₂CH=CH₂; 750 mg; 1,60 mmol) und 5 ml Dichlormethan gibt man bei - 10°C Phosphorpentachlorid (332 mg; 1,6 mmol). Dann läßt man die Mischung bei der gleichen Temperatur 20 Min. stehen und gibt sie tropfenweise bei - 10°C zu einer Lösung aus Diphenylmethyl- 7-amino-3-((Z)-1-propenyl)-3-cephem-4-carboxylat Hydrochlorid (XIII, R³=H; 443 mg; 1 mmol) und N,O- bis(trimethylsilyl)acetamid (0,74 ml; 4,4 mmol) in 5 ml Dichlormethan. Die Reaktionsmischung läßt man bei der gleichen Temperatur 30 Min. lang stehen und gießt sie in Eiswasser. Durch Extraktion der Mischung mit Chloroform und Einengung der Extrakte bei vermindertem Druck erhält man das Rohprodukt als Öl, welches man an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wobei man 517 mg (95%) Verbindung VIII (R^2a=CH₂CH=CH₂, R³=H) in Form eines amorphen Pulvers erhält.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1780, 1720 und 1680
* R. Bucourt et al., Tetrahedron 34, 2233 (1978)

Beispiel 28 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-allyloxyiminoacetamido]-3- ((Z)-1-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R²= CH₂CH=CH₂, R³=H)

Man rührt eine Mischung aus Verbindung VIII (R^2a=CH₂CH=CH₂, R³=H; 810 mg; 0,95 mmol) und 2 ml 85%iger Ameisensäure 3h bei Raumtemperatur und gibt zu der Mischung 0,1 ml HCl zu. Man rührt die Mischung 3 Std. und engt bei vermindertem Druck ein. Durch Verreiben des Rückstandes mit Isopropylether erhält man das Rohprodukt, das man in einer kleinen Menge Methanol löst und an einer Säule aus C-18 Kieselgel chromatographiert und mit 30%igem, wässrigen MeOH eluiert. Das Eluat engt man bei vermindertem Druck ein und erhält nach Gefriertrocknung 215 mg (50%) Titelverbindung in Form eines amorphen Pulvers; Schmelzpunkt: 140°C (Zersetzung); geschätzte Reinheit: 80%.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1770, 1660 und 1620
UV: λ_max(pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (): 232 (378), 285 (326)
NMR: δ(D₂O + NaHCO₃) [ppm]: 1,78 (3H, d, J=6 Hz, C=CH-CH ₃); 3,62 (2H, ABq, J=18 Hz, 2-H); 5,50-6,30 (7H, m, Vinyl-H, 6,7-H); 7,18 (1H, s, Thiazol-H).

Beispiel 29 7[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-ethoxyiminoacetamido]- 3-((Z)-1-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R²=C₂H₅, R³=H)

Zu einer Lösung aus (Z)-2-(2-N-Tritylaminothiazol-4-yl)-2- ethoxyimino-essigsäure (R. Bucourt et al., Tetrahedron 34, 2233 (1978)) (III, R^2a=C₂H₅; 458 mg; 1,0 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (135 mg; 1,0 mol) in einer Mischung aus 20 ml Dichlormethan und 7 ml Tetrahydrofuran fügt man bei Raumtemperatur Dicyclohexylcarbodiimid (210 mg; 1,0 mmol) hinzu. Man rührt die Mischung 80 Min., filtriert und engt das Filtrat bis zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in 10 ml Tetrahydrofuran und gibt Diphenylmethyl- 3-propenyl-3-cephem-4-carboxylat Hydrochlorid (XIII, R³=H; 443 mg, 1 mmol) und Natriumbicarbonat (84 mg; 1 mmol) hinzu. Dazu gibt man 10 Tropfen Wasser und rührt die entstandene Lösung 12 Std. bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung verdünnt man mit Ether und filtriert. Das eingeengte Filtrat ergibt ein Öl. Dieses chromatographiert man an Kieselgel (0,062-0,037 mm = 230-400 mesh) und eluiert mit 2:1 Hexan-Ethylacetat, wobei man die acylierte Verbindung (VIII, R^2a=C₂H₅, R³=H; 400 mg) erhält. Diese löst man in 1,6 ml Ameisensäure, rührt 60 Min. kräftig und gibt 50 μl 12 N HCl hinzu. Man rührt die Mischung 3 Std. bei Raumtemperatur, verdünnt mit 2 ml Wasser und 20 ml Toluol und engt bei 30°C bis zur Trockene ein. Den Rückstand verreibt man mit Isopropylether, vereint die entstandenen Präzipitate und wäscht sie mit Isopropylether. Man chromatographiert den Feststoff an einem C-18 Kieselgel und eluiert mit 3:7 Methanol-Wasser, wobei man 100 mg (23%) Titelverbindung erhält; Schmelzpunkt: 158°C (Zersetzung); geschätzte Reinheit: 90% (mit HPLC).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 3600-2600, 1765, 1660, 1620, 1530, 1385, 1355 und 1035
UV: λ_max(MeOH) [nm] (ε): 235 (16100), 256 (13800)
NMR: δ(D₂O + NaHCO₃) [ppm]: 1,45 (3H, t, J=7 Hz); 1,77 (3H, d, J=6 Hz); 3,45 und 3,75 (2H, ABq, J=18 Hz); 4,40 (2H, q, J=7 Hz); 5,40 (1H, d, J=5 Hz); 5,75- 6,20 (3H, m); 7,13 (1H, s).

Beispiel 30 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylmethoxyiminoacetamido]-3- ((Z)-1-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Zu einer Lösung aus (Z)-2-(2-N-Tritylaminothiazol-4-yl)-2- cyclopropylmethylimino-essigsäure (Glaxo, Japan Kokai 59-106492 (6/20/84)) und 1-Hydroxybenzotriazol (135 mg; 1,0 mmol) in einer Mischung aus 20 ml Dichlormethan und 7 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur Dicyclohexylcarbodiimid (210 mg; 1,0 mmol). Die Mischung rührt man 80 Min., filtriert und engt das Filtrat bis zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in 10 ml Tetrahydrofuran, und man gibt Diphenylmethyl-3-propenyl-3-cephem-4-carboxylat Hydrochlorid (XIII, R³=H; 443 mg; 1,0 mmol) und Natriumbicarbonat (84 mg; 1,0 mmol) hinzu. Dann werden 10 Tropfen Wasser zugegeben und die so erhaltene Lösung rührt man 12 Std. bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit Ether verdünnt und filtriert. Durch Einengen des Filtrats erhält man dann ein Öl. Dieses chromatographiert man an einer Kieselgelsäule (0,062-0,037 mm = 230-400 mesh), eluiert mit 2:1 Hexan-Ethylacetat, wobei man 500 mg acyliertes Produkt erhält Dieses löst man in 2,0 ml Ameisensäure, rührt 60 Min. kräftig bei Raumtemperatur und fügt 50 μl 12 N HCl hinzu. Die Mischung rührt man 3 Std. bei Raumtemperatur, verdünnt mit 2 ml Wasser und 20 ml Toluol und engt bei 30°C bis zur Trockene ein. Den Rückstand verreibt man mit Isopropylether, vereint die entstandenen Präzipitate und wäscht sie mit Isopropylether. Den Feststoff chromatographiert man an einem C-18 Kieselgel und eluiert mit 4:6 Methanol-Wasser, wobei man 80 mg (19%) Titelverbindung als amorphen Feststoff erhält; Schmelzpunkt: 150°C (Zersetzung); geschätzte Reinheit: 85% (mit HPLC).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 3600-2600, 1765, 1660, 1620, 1530, 1350, 1025 und 1010
UV: λ_max(MeOH) [nm] (ε): 236 (17200) und 286 (14400)
NMR: δ(D₂O + NaHCO₃) [ppm]: 0,25-0,85 (4H, m), 1,20-1,60 (1H, m); 1,75 (3H, d, J=6 Hz); 3,45 und 3,75 (2H, ABq, J=18 Hz); 4,17 (2H, d, J=7 Hz); 5,40 (1H, d, J=5 Hz); 5,75-6,20 (3H, m); 7,14 (1H, s).

Beispiel 31 Diphenylmethyl-7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2- (propargyloxyiminoacetamido)]- 3-((Z)-1-propenyl)-3-cephem-4-carboxylat (VIII, R^2a= CH₂C≡CH, R³=H)

Zu einer gekühlten Lösung aus 750 mg (1,65 mmol) Diphenylmethyl- 7-amino-3-[(Z)-1-propenyl]-cephem-4-carboxylat Hydrochlorid (XIII, R³=H) und 1,05 ml (5 mmol) N,O-bis- (Trimethylsilyl)acetamid in 17 ml trockenem Methylenchlorid gibt man eine Lösung aus 750 mg (1,65 mmol) 2-Tritylaminothiazol- 4-yl -2-(2-propargyloxyimino)essigsäure (US Patent 4 294 960 (10/13/81) (III, R^2aCH₂C≡CH) und 415 mg (2,0 mmol) Phosphorpentachlorid in 17 ml trockenem Methylenchlorid und rührt die Mischung 1 Std. bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung gißt man in 30 ml wässrige NaHCO₃-Lösung und verdünnt mit 60 ml Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser (30 ml × 2) und 20 ml Salzlösung, trocknet über MgSO₄ und engt bei vermindertem Druck ein. Man chromatographiert den öligen Rückstand an einer Kieselgelsäule (Wakö Gel-200, 20 g) und eluiert mit CHCl₃. Man vereint die die erwünschte Verbindung enthaltenen Fraktionen, engt bei vermindertem Druck ein und erhält dabei 90,5 mg (97%) Titelverbindung; Schmelzpunkt: 155°C (Zersetzung).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 3280, 2120, 1780, 1720, und 1670

Beispiel 32 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyiminoacetamido)]- 3-[(Z)-1-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R²= CH₂C≡CH, R³ = H)

Eine Lösung aus 900 mg (1,18 mmol) Verbindung VIII (R^2a= CH₂C≡CH, R³=H) in 3 ml 85%iger Ameisensäure rührt man 1 Std. bei Raumtemperatur. Zu der Reaktionsmischung gibt man 0,3 ml konz. HCl und rührt die Suspension 4 Std. bei Umgebungstemperatur. Man filtriert die Mischung und wäscht mit einer kleinen Menge Ameisensäure und engt bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatographiert man an einer Säule von Umkehrphasen-Kieselgel, das man einer PrepPAK-500/C₁₈-Säule [PrepPAK-500/C₁₈ cartridge column (Waters)] entnimmt. Man eluiert nacheinander mit Wasser und 30% Methanol-Wasser. Die die erwünschte Verbindung enthaltenen Fraktionen werden vereint und lyophilisiert, wobei man 105 mg (22%) Titelverbindung erhält.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1: 3400, 3280, 1770, 1670 und 1630
UV: λ_max(pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (ε): 229 (17000), 285 (14200)
NMR: δ(D₂O + NaHCO₃) [ppm]: 1,75 (3H, d, J=6 Hz, CH=CH-CH ₃); 3,61 (2H, ABq, 2-H); 4,98 (2H, s, O-CH ₂C≡CH); 5,39 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,80 (1H, m, CH=CH-CH₃); 5,92 (1H, d, J=5 Hz, 7-H); 6,08 (1H, d, J=11 Hz, CH=CHCH₃); 7,22 (1H, s, Thiazol-H).

Beispiel 33 Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]- 3-((Z)-1-propenyl)-3-cephem-4-carboxylat (VIII, R^2a=Tr, R³=H)

Zu einer Mischung aus 2-(2-Titylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)- trityloxyimino-essigsäure (III, R^2a=Tr; 873 mg; 1,3 mmol) und 5 ml Dichlormethan gibt man bei - 5°C Phosphorpentachlorid (297 mg; 1,43 mmol). Man läßt die Mischung 20 min bei der gleichen Temperatur stehen und tropft eine Lösung aus Diphenylmethyl-7-amino-3-(1-propenyl)-3-cephem-4-carboxylat Hydrochlorid (XIII, R³=H; 443 mg; 1 mmol) und N,O- bis(Trimethylsilyl)acetamid (0,74 ml; 4,4 mmol) in 5 ml Dichlormethan bei - 5°C zu. Die Reaktionsmischung läßt man bei der gleichen Temperatur 20 min stehen und gießt sie in Eiswasser. Durch Extraktion der Mischung mit Ethylacetat und Einengen des Extraktes bei vermindertem Druck erhält man das Rohprodukt in Form eines Öles, das man an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wobei man die Titelverbindung als amorphes Pulver erhält; Ausbeute: 510 mg (48%).
IR: ν_max(Nujol) [cm^-1]: 1780, 1720, 1680
*R. Bucourt et al., Tetrahedron 34, 2233 (1978)

Beispiel 34 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3- [(Z)-1-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R²=R³=R⁴=H)

Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur eine Mischung aus Verbindung VIII (R^2a=Tr, R³=H; 810 mg; 0,76 mmol) und 2 ml 85%iger Ameisensäure. Zu dieser Reaktionsmischung gibt man 0,1 ml HCl. Man rührt die Misch 2 h, engt bei vermindertem Druck ein und verreibt mit Isopropylether, wobei man das Rohprodukt erhält, das man an einer C-18 Kieselgelsäule chromatografiert und mit 20%igem, wässrigem MeOH eluiert. Man engt das Eluat bei vermindertem Druck ein, wobei man nach der Gefriertrocknung die Titelverbindung als amorphes Pulver erhält; Ausbeute: 109 mg (35%); Schmelzpunkt: 170°C (Zersetzung); geschätzte Reinheit: 75%.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1770, 1760 und 1630
UV: λ_max(pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (): 225 (450), 282 (370)
NMR: δ(D₂O + NaHCO₃) [ppm]: 1,78 (3H, d, J=6 Hz, CH≡CH-CH₃); 3,64 (2H, ABq, J=18 Hz, 2-H); 5,40 (1H, d, J=4 Hz, 6-H); 5,70-6,25 (3H, m, 7-H, Vinyl-H); 7,14 (1H, d, Thiazol-H).

Beispiel 35 1-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²=R³=H, R⁴=AX)

Zu einer mit Eis gekühlten und gerührten Lösung der Verbindung (Ia) (R²=R³=H, Beispiel 34) (270 mg, 0,66 mMol) in 2 ml trockenen DMF gibt man Natriumcarbonat (105 mg, 0,66 mMol) und eine Lösung von 1-Acetoxyethylbromid (397 mg, 2,38 mMol) in 0,6 ml DMF in drei Portionen in Abständen von 15 Min. Man überwacht die Umsetzung mittels TLC (Merck Kieselgel 60 F₂₅₄, 10:1 MeCN-H₂O). Man rührt die Mischung weitere 30 Min., die drei größere Flecken bei Rf-Werten 0,11; 0,58 und 0,75 zeigt. Nach Verdünnen mit 50 ml Ethylacetat filtriert man das erhaltene Präzipitat ab und wäscht das Filtrat dreimal mit Wasser und anschließend mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Man engt das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in einer kleinen Menge Chloroform, chromatographiert die Lösung an einer Kieselgel 60-Säule (20 g) und eluiert mit CHCl₃ und dann mit einer 1:20 Mischung von MeOH und CHCl₃. Fraktionen, die im Dünnschichtchromatogramm (TLC) einen Flecken bei einem Rf=Wert von 0,58 zeigen, vereinigt man und engt sie auf ein kleines Volumen ein. Zu dem Konzentrat gibt man Isopropylether, wobei man ein Präzipitat erhält, das man abfiltriert. Man erhält so 61 mg (19%) des gewünschten Acetoxyethylesters mit Schmp. 120-1205°C; geschätzte Reinheit 75% mittels HPLC (Packung: TSK-Gel 120 T (4×250 mm)) Mobile Phase: CH₃CN/pH 6 Phosphatpuffer (2/3)
IR: ν_max(KBr) cm^-1: 1765, 1665, 1610, 1530, 1375
UV: λ_max(EtOH) nm (ε): 223 (19000), 264 (12000), 285 (12000).
NMR: δ(CDCl₃) ppm: 1,50 (3H, d, J=5,0 Hz, CHCH ₃), 1,65 (3H, d, J=6,0 Hz, =CHCH ₃), 2,07 (3H, s, COCH₃), 3,45 (2H, br, SCH₂), 5,08 (1H, d, J=5,5 Hz, 6-H), 5,5-6,0 (2H, m, 7-H & =CH); 6,15 (1H, d, J=10 Hz, 3-CH=), 6,96 (2Z, m, Thiazol-H & OCHCH₃).

Beispiel 36 1-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²=Ac, R³=H, R⁴=AX)

Zu einer gerührten Mischung aus der Verbindung (Ia) (R²=R³=H) (200 mg, 0,49 mmol) und K₂CO₃ (34 mg, 0,24 mmol) in 5 ml trockenem DMF gibt man bei 0°C eine Lösung von 1-Acetoxyethylbromid (81 mg, 0,49 mmol) in 0,1 ml trockenem DMF. Zu der Mischung gibt man weitere 4 × in Abständen von 45 Min. Kaliumcarbonat und das Bromid. Man überwacht die Reaktionsmischung mittels HPLC (Lichrosorb RP-18 4 × 300 mm, 4:1 MeCN-H₂O). Nach der Zugabe rührt man die Mischung 30 Min. Die Reaktionsmischung, die einen Hauptpeak bei 4,5 Min. (Retentionszeit) zeigt, verdünnt man mit 40 ml AcOEt, wäscht 3 × mit Wasser und einer gesättigten NaCl- Lösung, trocknet über MgSO₄ und engt auf ein kleines Volumen ein. Man chromatographiert das Konzentrat an einer Kieselgel 60-Säule (8 g), wobei man mit einer 1:20-Mischung von MeOH-CHCl₃ eluiert. Man überwacht das Eluat mit HPLC und vereinigt diejenigen Fraktionen, die einen Peak mit einer Retentionszeit von 4,5 Min. zeigen. Anschließend engt man auf ca. 2 ml ein. Zu dem Konzentrat gibt man 20 ml Isopropylether und erhält 190 mg (72%) der Titelverbindung als Isopropylethersolvat mit einer geschätzten Reinheit von 85%.
IR: ν_max(KBr) cm^-1: 3280 (w), 1770 (s), 1680 (m), 1540 (m), 1215 (s)
UV: λ_max (MeOH) nm (ε): 231 (17600, 293 (9800)
NMR: δ(CDCl₃ + D₂O) ppm: 1,5 (3H, d, J=6 Hz, OCHCH₃), 1,65 (3H, d-d, J=7 & 1Hz, =CHCH₃), 2,05 (3H, s, COCH₃), 2,2 (3H, s, COCH₃), 3,44 (2H, d, J=5 Hz, 7-H), 6,15 (1H, d, J=11 Hz, 3-CH=CH), 5, 1(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5,5-6,0 (1H, m, 3-CH=CH), 5,9 (1H, d, J=5 Hz, 7-H, 6,89 (1H, m, OCHCH₃), 6,92 (1H, s, Thiazol-H).
Analyse für C₂₁H₂₃N₅O₈S₂·4/5[(CH₃)CH ₂O:

Beispiel 37 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(acetyloxyiminoacetamido)] -3-[(Z)-1-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia,R²=Ac, R³=H)

Man rührt eine Suspension von 200 mg (1,30 mmol) 1-Hydroxy- 1H-benzotriazol-monohydrat, 631 mg (1,30 mmol) 2-(2- Tritylaminothiazol-4-yl)-2-acetoxyimino-essigsäure (Japan Kokai 59-184186 (Meÿi Seika)) und 269 mg (1,30 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid 1 h bei 5°C. Zu der Mischung gibt man 510 mg (1,26 mmol) Diphenylmethyl- 7-amino-3-[(Z)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat. Man rührt die Mischung 5 h bei Raumtemperatur, verdünnt sie mit 50 ml AcOEt, wäscht die Reaktionsmischung mit 25 ml 1N HCl, 25 ml Wasser und 25 ml Kochsalzlösung, trocknet über MgSO₄ und engt bei vermindertem Druck ein. Man chromatographiert den Rückstand an einer Silikagelsäule, (30 g), die man Toluol-AcOEt (10/1) eluiert. Fraktionen mit einem Fleck in Dünnschichtchromatogramm (TLC) bei einem Rf-Wert von 0,20 (10:1 Toluol-AcOEt) vereinigt man und engt man im Vakuum ein. Man löst das zurückbleibende Öl (ca. 1,15 g) in einer Mischung aus 8 ml 95%-iger TFA und 2 ml Anisol und rührt die Mischung 1 h in einem Eisbad. Man engt die Lösung bei vermindertem Druck ein und verreibt mit 40 ml Isopropylether und 10 ml n-Hexan, wobei man 432 mg des Rohprodukts erhält, das man mittels einer Bondapak C-18-Säule reinigt, die man mit 30%-igem wäßrigen MeOH eluiert. Fraktionen mit einem Peak mit einer Retentionszeit von 6,9 Min. (HPLC) vereinigt man, engt man ein und lyophilisiert man, wobei man 153 mg der Titelverbindung als amorphes Pulver mit Schmp. von 155°C (Zers.) erhält; geschätzte Reinheit 65% mittels HPLC (Lichrosorb RP-18 4 × 300 mm, 3:7 MeOH-pH 7 Puffer), Retentionszeit 6,9 Min.
IR: ν_max (KBr) cm^-1: 3260, 1775, 1765, 1665
UV: λ_max (EtOH) nm (ε): 230 (20100), 292 (12700)
NMR: δ (DMSO-d₆) ppm: 1,64 (3H, dd, J=1 & 7 Hz, =CHCH ₃), 2,16 (3H, s, OAc), 3,55 (br.s, 2H, 2-H), 5,22 (1H, d. J=5 Hz, 6-H), 5,70 1H, m, =CHCH₃), 5,76 (1H, dd, J=5 & 8 Hz, 7-H), 6,10 (1H, d, J=11 Hz, 3-CH=CH-), 7,05 (1H, s, Thiazol-H), 7,28 (2H, s, -NH₂), 9,80 (1H, d. J=8 Hz).

Beispiel 38 1-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²=Ac, R³=H, R⁴=AX)

Zu einer Lösung aus 20 mg (0,05 mmol) der Verbindung (Ia) (R²=Ac, R³=H) in 0,2 ml trockenem DMF gibt man 6 mg (0,05 mmol) K₂CO₃ und rührt die Mischung 5 Min. bei 5°C. Man gibt 10 μl 1-Acetoxyethylbromid zu der Mischung, rührt die Suspension 1 h bei der gleichen Temperatur, verdünnt die Reaktionsmischung mit 5 ml AcOEt, wäscht nacheinander mit 3 × 2 ml Wasser und Kochsalzlösung, trocknet über MgSO₄ und engt bei vermindertem Druck ein. Man verreibt den Rückstand mit 10 ml Isopropylether und erhält den gewünschten Acetoxyethylester, den man abfiltriert und trocknet; Ausbeute 15 mg (63%). Die Spektraldaten des Produktes stimmen mit denen der gemäß Beispiel 36 hergestellten Verbindung überein.

Beispiel 39 Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²=R³=H, R⁴=PV)

Zu einer gerührten Mischung aus der Verbindung (Ib) R²=R³=H) (200 mg, 0,40 mmol) und Na₂CO₃ (26 mg; 0,24 mmol) in 5 ml trockenem Dimethylacetamid gibt man bei -5°C Pivaloyloxyiodid (118 mg; 0,40 mmol) und rührt die Mischung 45 Min. lang. Danach gibt man erneut Natriumcarbonat (13 mg; 0,12 mmol) und das Iodid (59 mg; 0,12 mmol) zu der Mischung und rührt die Mischung bei derselben Temperatur. Nach 30 Min. zeigt die Mischung Flecken bei Rf-Werten von 0,60 (stark), 0,70 (gering) und 0,80 (gering) im Dünnschichtchromatogramm (TLC) (Merck Kieselgel 60 F₂₅₄, 20:1 MeCN-H₂O). Diese Mischung verdünnt man mit 25 ml Ethylacetat und wäscht die Lösung 3 × mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung. Anschließend trocknet man über MgSO₄ und engt zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in einer kleinen Menge CHCl₃ und gibt durch eine Kieselgel 60-Säule (13 g), die man mit 50 ml CHCl₃ wäscht und mit 1:20 MeOH-CHCl₃ (150 ml) eluiert. Fraktionen mit einem Fleck bei einem Rf-Wert von 0,60 im Dünnschichtchromatogramm vereinigt man und engt man ein. Man löst den Rückstand in Benzol und lyophilisiert die Lösung, wobei man 63 mg (25%) der Titelverbindung mit Schmp. von 101-104°C erhält; geschätzte Reinheit 80% mittels HPLC (Develosil 4 × 100 mm, 3:2 MeCN-pH 7 Phosphatpuffer). Retentionszeit: 4,6 Min.
IR: ν_max (KBr) cm^-1: 1780, 1755, 1670, 1530, 1120
UV: λ_max (MeOH) nm (ε): 270 (12000)
NMR: δ (CDCl₃+D₂O) ppm: 1.22 (9H, s, 3 × CH₃), 1,56 (3H, dd, J=1 & 7 Hz, =CHCH ₃), 3,45 (2H, m, S- CH₂), 5,11 (1H, d, J=4 Hz, 6-H), 5,5-5,95 (4H, m, 7-H, =CHCH₃& OCH₂O), 6,14 (1H, d, J=11 Hz, 3-CH=), 7,02 (1H, s, Thiazol-H).

Beispiel 40 Acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²=R³=H, R⁴=AM (AM=-CH₂OCOCH₃))

Zu einer gerührten Suspension der Verbindung (Ia) (R²=R³=H) (280 mg, 0,68 mmol) und Na₂CO₃ (36 mg, 0,34 mmol) in 5 ml trockenem DMF gibt man bei -10°C während eines Zeitraums von 10 Min. eine Lösung von Acetoxymethylbromid in trockenem DMF (104 mg, 0,68 mmol/100 μl). Nach 30 Min. gibt man weiteres Na₂CO₃ (18 mg, 0,17 mmol) und weitere Bromidlösung (52 mg, 0,34 mmol/50 μl) während eines Zeitraumes von 10 Min. in kleinen Portionen zu. Man rührt die Mischung 30 Min. bei derselben Temperatur. Die Reaktionsmischung, die 4 Flecken bei Rf-Werten von 0,10 (BMY-28232); 0,15; 0,60 und 0,75 im Dünnschichtchromatogramm (Merck Kieselgel 60 F₂₅₄, 10:1 MeCN-H₂O) zeigt, verdünnt man mit 25 ml AcOEt. Man wäscht diese Lösung 3 × mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO₄ und engt ein. Man löst den Rückstand in einer kleinen Menge CHCl₃ und gibt auf eine Kieselgel 60-Säule (18 g), die man 50 ml CHCl₃ wäscht und mit MeOH-CHCl₃ (1:20, 250 ml) eluiert. Die Fraktionen mit einem Fleck bei einem Rf-Wert von 0,60 im Dünnschichtchromatogramm vereinigt man und engt man im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in Benzol und lyophilisiert, wobei man 45 mg (14%) der Titelverbindung mit Schmp. 107-110°C erhält. Geschätzte Reinheit 70% mittels HPLC (Lichrosorb 4 × 300 mm; 2:3 MeCN-H₂O). Retentionszeit 6,0 Min.
IR: ν_max (KBr) cm^-1: 1770, 1665, 1530, 1370, 1200, 1000, 985
UV: λ_max (MeOH) nm (ε): 268 (10900)
NMR: δ (CDCl₃+D₂O) ppm: 1,65 (3H, s, J=7 Hz, =CHCH ₃), 2,1 (3H, s, COCH₃), 3,43 (2H, br, SCH₂), 5,1 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,3- 5,95 (4H, m, 7-H, =CHCH₃ & OCH₂O), 6,15 (1H, d, J=11 Hz, 3-CH=), 6,96 (1H, s, Thiazol-H).

Beispiel 41 Diphenylmethyl-7-amino-3-[(E)-1-butenyl]-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid (XIII (E), R³=CH₃, R^4a=CHPh₂)

Eine Mischung von Diphenyl-7-amino-3-[(Z)-1-butenyl]-3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (aus Beispiel 6) (2,9 g; 6,5 mmol) und Benzophenon (1,2 g, 6,5 mmol) in 300 ml Methanol bestrahlt man 26 h bei Raumtemperatur mit einer Niedrigdruckquecksilberlampe (2537 Å, 6W). Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, löst den Rückstand in Chloroform, behandelt die Lösung mit Kohle und filtriert. Man verdünnt das Filtrat mit Ether, worauf 2,2 g (76%) der Titelverbindung (E-Isomer) präzipitiert, die mit 10% des Z-Isomers verunreinigt ist. Man setzt dieses Präzipitat ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe ein.
IR: ν_max(KBr) cm^-1: 1780, 1720, 1625
UV: λ_max (MeOH) nm (ε): 298 (10200)
NMR: δ (DMSO-d₆) ppm: 0,97 (3H, t, J=7 Hz, CH₃), 2,15 (2H, m, CH ₂CH₂), 3,84 (2H, br-s, 2-H), 5,15 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,30 (1H, d, J=5 Hz, 7-H), 6,65 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH=), 6,97 (1H, s, OCH), 7,45 (1 OH, s, Phenyl-H)
HPLC: Lichrosorb RP-18 (4 × 250 mm), 3:2 CH₃CN-pH 7 Phosphatpuffer, 2 ml/Min.
Retentionszeit: Z-Isomer 5,1 Min.
E-Isomer 6,7 Min.

Beispiel 42 Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(E)-1-butenyl]-3-cephem-4-carboxylat (XIV (E), R²=R³=CH₃, R^4a=CHPh₂

Eine Suspension des rohen Diphenylmethyl-7-amino-3-[(E)-1- butenyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorids (1,97 g; 4,3 mmol) in 30 ml AcOEt schüttelt man mit einer wäßrigen NaHCO₃-Lösung, wobei man eine klare zweiphasige Lösung erhält. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen NaCl- Lösung, trocknet über MgSO₄ und engt im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in 20 ml DMF, gibt zu der Lösung 1-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetoxy]benzotriazol (2,07 g, 6,5 mmol), rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur und verdünnt mit 100 ml AcOEt. Man wäscht die verdünnte Lösung nacheinander mit einer wäßrigen NaHCO₃- Lösung, Wasser und einer wäßrigen NaCl-Lösung, trocknet über MgSO₄ und engt im Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand an einer Silikagelsäule (50 g) und eluiert mit 2:1-Toluol-ethylacetat, wobei man 1,58 g (61%) der Titelverbindung erhält.
IR: ν_max (KBr) cm^-1: 1770, 1720, 1670
UV: λ_max (MeOH) nm (ε): 297 (18800)
NMR: δ (CDCl₃+D₂O) ppm: 0,97 (3H, t, J=7 Hz, CH₂CH ₃), 2,12 (2H, m, CH ₂CH₃), 3,52 (2H, s, 2-H), 4,00 (3H, s, OCH₃), 5,10 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,93 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,7-6,3 (1H, m, =CH-CH₂), 6,74 (1H, s, Thiazol-H), 6,96 (1H, s, OCH), 7,25 (1OH, s, Phenyl-H).

Beispiel 43 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [(E)-1-butenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia (E), R²=R³=CH₃)

Eine Mischung aus Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(E)-1-butenyl]-3-cephem- 4-carboxylat (650 mg, 1,1 mmol), 3 ml TFA und 1 ml Anisol rührt man 30 Min. bei 5°C und verdünnt dann mit Isopropylether. Man filtriert das erhaltene Präzipitat ab, löst es in 3 ml Ameisensäure und chromatographiert an einer Säule mit einer Packung (100 ml) aus einer PrepPAK-Hülse (PrepPAK cartridge (Waters)), die man mit Wasser wäscht und dann mit 30% Methanol eluiert. Man überwacht das Eluat mittels HPLC, vereinigt die gewünschten Fraktionen, engt ein und lyophilisiert, wobei man 277 mg (59%) der Titelverbindung (Das 3-trans-Butenylcephalosporin Ia (E, R²=R³= CH₃) ist identisch mit dem im Beispiel 15 beschrieben) erhält. Schmp. ≦λτ170°C (langsame Zers.). Geschätzte Reinheit 90%.
IR: ν_max (KBr) cm^-1: 1770, 1660
UV: λ_max (pH 7 Phosphatpuffer) nm (ε): 232 (15700), 292 (22400).
NMR: δ (D₂O+NaHCO₃) ppm: 1,18 (3H, t, J=7 Hz, CH₂CH ₃), 2,30 (2H, m, CH ₂CH₃), 3,83 (2H, s, 2- H), 4,15 (3H, s, OCH₃), 5,37 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,92 (1H, d, J=5 Hz, 7-H), 5,9-6,4 (1H, m, =CHCH₂), 5,66 (1H, d, J=16 Hz), 3-CH=), 7,18 (1H, s, Thiazol-H)
Analyse für C₁₇H₁₉N₅O₅S₂·1/2H₂O:

Beispiel 44 1-Acetoxyehtyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(E)-1-butenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib (E), R²=R³=CH₃, R⁴=AX)

Eine Mischung aus der Verbindung (Ia) (E) (R²=R³=CH₃) (438 mg, 1 mmol) und K₂CO₃ (207 mg, 1,5 mmol) in 10 ml DMF behandelt man in ähnlicher Weise wie im Beispiel 16 beschrieben mit 1-Acetoxyethylbromid (250 mg, 1,5 mmol), wobei man 350 mg (67%) des gewünschten AX-Esters erhält, der mit dem des Beispiels 16 identisch ist, Schmp. 110- 115°C, geschätzte Reinheit 90% mittels HPLC.
IR: ν_max (KBr) cm^-1: 1760 (br.), 1670, 1610
UV: λ_max (MeOH) nm (ε): 232 (16600), 298 (19300)
NMR: δ (CDCl₃) ppm: 1,05 (3H, t, J=7 Hz, CH₂CH ₃), 1,54 (3H, d, J=6 Hz, CHCH ₃), 2,08 (3H, s, COCH₃), 2,0-2,4 (2H, m, -CH ₂CH₃), 3,57 (2H, s, 2-H), 4,05 (3H, s, OCH₃), 5,07 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,8-6,3 (2H, m, 7-H & = CHCH₂-), 6,86 (1H, s, Thiazol-H), 6,8-7,1 (2H, m, OCH & 3-CH=)
Analyse für C₂₁H₂₅N₅O₇S₂·1/4 [(CH₃)₂CH]₂O:

Beispiel 45 7-Amino-3-[(E)-1-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (XIII (E), R³=R^4a=H)

Eine Lösung von 7-Amino-3-[(Z)-1-propenyl]-3-cephem-4- carbonsäure (A 4:1-Mischung von Z- und E-Isomeren) (1,2 g; 5 mmol) und Benzophenon (900 mg, 5 mmol) in 800 ml Methanol, das 1 ml 6N-Chlorwasserstoffsäure enthält, bestrahlt man 44 h bei Raumtemperatur mit einer Niedrigdruckquecksilberlampe (2537 Å, 6W). Man engt die Reaktionsmischung zur Trockene ein, verteilt den Rückstand in einer Mischung aus 200 ml 0,15 N HCl und 200 ml Ether, trennt die wäßrige Schicht ab, behandelt sie mit Aktivkohle und filtriert. Man stellt das Filtrat mit einer verdünnten NaOH-Lösung auf pH 3 ein und kühlt, wobei man ein Präzipitat erhält, das man abfiltriert und mit Wasser und Aceton wäscht, wobei man 476 mg der Titelverbindung (E-Isomer) mit einem Schmp. von 245°C (langsame Zers.) erhält. Eine zweite Charge (195 mg) erhält man, indem man das Filtrat auf 30 ml einengt. Gesamtausbeute 671 mg (56%). Das Produkt enthält weniger als 5% des entsprechenden Z-Isomers.
IR: ν_max (KBr) cm^-1: 1800, 1620, 1540, 1420, 1360
UV: λ_max (pH 7 Phosphatpuffer) nm (ε): 292 (15000).
NMR: δ (D₂O+Na₂CO₃) ppm: 1,78 (3H, d, J=6 Hz, =CH-CH ₃), 3,62 (2H, s, 2-H), 5,03 (1H, d, J= 4,5 Hz, 6-H), 5,3-6,2 (2H, m, =CH & 7-H), 6,52 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH=C)
Analyse für C₁₀H₁₂N₂O₃S·1/2 H₂O:

Beispiel 46 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [(E)-1-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia (E), R²=CH₃, R³=H)

Zu einer gerührten Lösung der 7-Amino-3-trans-propenyl- Derivate XIII (E, R³=R^4a=H) (720 mg, 3 mmol) und Natriumbicarbonat (504 mg, 6 mmol) in 60 ml 50%-igem DMF gibt man 1-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetoxy]benzoriazol (954 mg, 3 mmol) und rührt die Mischung 30 Min. Eine weitere Menge des aktiven Esters (1,81 g, 6 mmol) gibt man in 4 Portionen in Abständen von 30 Min. zu. Man rührt die Mischung weitere 2 h bei Raumtemperatur und gibt durch eine Säule, die mit der Packung einer PrepPAK-C₁₈-Hülse (PrepPAK-C₁₈ cartridge, 300 ml, Waters) gepackt ist. Man wäscht die Säule mit Wasser und eluiert dann nacheinander mit 10% Methanol und 20% Methanol. Fraktionen des Eluats mit 20% Methanol, die einen Peak mit HPLC bei einer Retentionszeit von 5,57 Min. zeigen, sammelt man und engt man zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in Methanol und filtriert. Man engt das Filtrat auf 5 ml ein und verreibt den Rückstand mit einer Mischung von Ether-Isopropylether, wobei man 805 mg (63%) der Titelverbindung mit einem Schmp. von 180°C (langsame Zers.) erhält, 80%-ige Reinheit mittels HPLC (Packung: Lichrosorb RP-18 (2 × 300 mm), Mobile Phase: MeOH-pH 7 Puffer (35:65)).
IR: ν_max (KBr) cm^-1: 1770, 1670, 1630, 1380, 1040
UV: λ_max (MeOH) nm (ε): 234 (17000), 293 (20000)
NMR: δ(D₂O+Na₂CO₃) ppm: 1,93 (3H, d-d, J=6 & 1,5 Hz, =CH- CH ₃), 3,76 (2H, s, 2-H), 4,12 (3H, s, OCH₃), 5,32 (1H, d, J=4,5 6-H), 5,86 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,8 -6,3 (1H, m, =CH-CH₃), 6,61 (1H, d-d, J=16 & 1,5 Hz, CH=C), 7,13 (1H, s, Thiazol-H).
Analyse für C₁₆H₁₇N₅O₅S₂:

Beispiel 47 1-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(E)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib (E), R²=CH₃, R³=H, R⁴=AX)

Zu einer gerührten Mischung von 317 mg (0,75 mmol) trans- Propenylcephalosporin Ia (E, R²=CH₃, R³=H) und 104 mg (0,75 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml DMF gibt man bei 0-5°C ein Lösung von 167 mg (1 mmol) 1-Acetoxyethylbromid in 0,5 ml DMF und rührt die Mischung 15 Min. bei 5°C. Eine weitere Menge von jeweils dem Kaliumcarbonat (204 mg, 1,5 mmol) und der Bromidlösung in DMF (334 mg, 2 mmol/1 ml) gibt man während eines Zeitraumes von 15 Min. in zwei Portionen zu Vervollständigung der Umsetzung zu. Man rührt die Mischung weitere 30 Min. bei 5°C, verdünnt mit 150 ml Ethylacetat, wäscht die verdünnte Lösung mit Wasser und einer wäßrigen NaCl-Lösung, trocknet über MgSO₄ und engt zur Trockene ein. Man löst den öligen Rückstand in einem kleinen Volumen CHCl₃ und chromatographiert an einer Silikagelsäule (Merck Kieselgel 60, 40 g), die man mit Chloroform wäscht und mit Chloroform-Methanol (50:1) eluiert. Man sammelt die gewünschten Fraktionen, die einen Fleck im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel, Chloroformmethanol 10:1) bei einem Rf-Wert von 0,40 und einem Peak im HPLC (Acetonitril-pH 7 Puffer, 1:1) bei einer Retentionszeit von 7,7 Min. besitzen, und engt zur Trockene ein, wobei man einen öligen Rückstand erhält, den man mit einer Mischung aus Ether und Isopropylether verreibt, wobei man 270 mg (70,5%) des gewünschten Esters mit einem Schmp. von 140°C (Zers.) erhält; geschätzte Reinheit mittels HPLC: 80%.
IR: ν_max (KBr) cm^-1: 1770, 1670, 1620, 1540, 1380, 1210, 1100, 1070, 1040
UV: λ_max (MeOH) nm (ε): 234 (17000), 297 (19000)
NMR: δ (CDCl₃) ppm: 1,53 (3H, d, J=5 Hz, C-CH₃), 1,86 (3H, d, J=6 Hz, CH=CH-CH ₃), 2,08 (3H, s, OCOCH₃), 3,55 (2H, br-s, 2-H), 4,05 (3H, s, OCH₃), 5,07 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,38 (2H, br-s, NH₂), 5,95 (1H,
d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,7-6,2 (1H, m, CH=CH-CH₃), 6,81 (1H, s, Thiazol-H), 6,9-7,1 (2H, m, CH-CH₃ & CH=CH-CH₃), 7,55 (1H, d, J=8 Hz, NH).

Beispiel 48 Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(triphenylphosphoranyliden)methyl -3-cephem-4-carboxylat (VII, R^2a=CH₃)

Eine Lösung von Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(triphenylphosphonio) methyl]-3-cephem-4-carboxylatiodid (US-PS 4 486 586, Spalte 33, Präparat Nr. 17, Verbindung VIII-1) (3,0 g, 2,5 mmol) in 40 ml Dichlormethan schüttelt man mit 10 ml 1N NaOH, bis der Fleck des Ausgangsmaterials im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel, CHCl₃:MeOH=10:1) verschwunden ist. Man trennt die organische Schicht ab und engt bei vermindertem Druck ein. Man verreibt den Rückstand mit N-Hexan und filtriert das Produkt ab, wobei man 2,5 g (93%) der Titelverbindung erhält.
IR: ν_max (KBr) cm^-1: 1760, 1740, 1560
UV: λ_max (CH₂Cl₂) nm (ε): 310 (8800), 388 (15000).

Beispiel 49 Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[3-[Z)-acetoxy-1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat (VIII, R^2a=CH₃, R³=OAc)

Eine Mischung von Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(triphenylphosphoranyliden) methyl-3-cephem-4-carboxylat (2,13g, 2,9 mmol) und Acetoxyacetaldehyd (J. Corbet und C. Benezra, J. Org. Chem. 46, 1141 (1981))(0,61 g, 6,0 mmol) in 10 ml Dichlormethan rührt man 3 h bei Raumtemperatur. Man engt die Mischung bei vermindertem Druck ein, chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule, eluiert die Säule mit n-Hexan-CHCl₃ (1:2) und vereinigt die das gewünschte Produkt enthaltenen Fraktionen. Nach Abziehen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 1,0 g (56%) der Titelverbindung.
IR: ν_max (fl.) cm^-1: 1785, 1735, 1675, 1430, 1230, 1180.
NMR: δ (CCl₄) ppm: 6,08 (1H, d, J=13 Hz)

Beispiel 50 Diphenylmethyl-7-amino-3-[(Z)-3-acetoxy-1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat (XIII, R³=OAc)

Zu einer gekühlten Mischung von Lithiumbromid (8,6 g, 0,1 mol) in 40 ml trockenem DMF gibt man nacheinander eine Lösung von Diphenylmethyl-7-benzylidenamino-3-[(triphenylphosphoranyliden) methyl]-3-cephem-4-carboxylat (XI) (7,3 g, 10 mmol) in 200 ml trockenem Methylenchlorid und Acetoxyacetaldehyd (3,06 g; 0,03 mmol) und rührt die Mischung 44 h bei Raumtemperatur. Nach Einengen auf 50 ml verdünnt man den öligen Rückstand mit Ethylacetat, wäscht die Lösung mit Wasser, einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO₄ und engt auf 100 ml ein. Zu dem gerührten Konzentrat gibt man eine Lösung von Girard T Reagenz (5 g, 0,03 mmol) in 100 ml Methanol, das 1 ml Essigsäure enthält, und rührt die Mischung 40 Min. bei Raumtemperatur. Nach Abziehen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in 300 ml Ethylacetat und wäscht die Lösung mit einer Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung und trocknet über MgSO₄. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man einen öligen Rückstand, den man an einer Kieselgelsäule (Merck Kieselgel 60; 100 g) chromatographiert, wobei man mit Chloroform eluiert. Man überwacht das Eluat dünnschichtchromatographisch, (Chloroform:Methanol=30:1) und vereinigt diejenigen Fraktionen, die einen Fleck bei einem Rf-Wert von 0,30 besitzen. Danach engt man zu einem öligen Rückstand ein, den man mit Ether-Isopropylether verreibt, wobei man 2,8 g (60%) der Titelverbindung mit einem Schmp. von 130 bis 135°C (Zers.) erhält.
IR: ν_max (KBr) cm^-1: 1770, 1720, 1370, 1220, 1100
UV: λ_max (MeOH) nm (ε): 286 (7500)
NMR: δ (CDCl₃) ppm: 1,83 (2H, br-s, NH₂), 2,02 (3H, s, COCH₃), 3,27 (1H, d, J=18 Hz, 2-H), 3,65 (1H, d, J=18 Hz, 2-H), 3,9-4,9 (2H, m, CH₂OAc), 4,78 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,02 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-h), 5,3-5,8 (1H, m, =CH-CH₂), 6,27 (1H, d, J=11 Hz, CH=CH-CH₂), 6,97 (1H, s, CH-Ph), 7,2-7,6 (10H, m, Phenyl-H)
Analyse für C₂₅H₂₄N₂O₅S:

Beispiel 51 Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4- carboxylat (XIV, R³=OAc)

Eine Mischung von Diphenylmethyl-7-amino-3-[(Z)-3-acetoxy- 1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (2,32 g, 5 mmol) und Benzotriazol-1-yl (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat (1,9 g; 6 mmol) in 100 ml trockenem THF rührt man 20 h bei Raumtemperatur und zieht das Lösungsmittel bis zur Trockene ab. Nach Extraktion mit 200 ml Ethylacetat wäscht man die Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, einer gesättigten NaCl-Lösung und Wasser, trocknet über MgSO₄ und engt zu einem öligen Rückstand ein, den man an einer Kieselgelsäule (Kieselgel 60, 80 g Merck) chromatographiert, wobei man nacheinander mit Chloroform und Chlorform-Methanol eluiert. Man eluiert die gewünschten Fraktionen mit Chloroform-Methanol (50:1), vereinigt diese Fraktionen und engt ein, wobei man einen Rückstand erhält, den man Ether-Isopropylether verreibt, wobei man 1,97 g (61%) der Titelverbindung mit Schmp. 120°C (langsame Zers.) erhält.
IR: ν_max (KBr) cm^-1: 1780, 1670, 1610, 1530, 1370, 1220, 1030
UV: λ_max (MeOH) nm (ε): 286 (14000)
NMR: δ (CDCl₃) ppm: 1,97 (3H, s, COCH₃), 3,42 (2H, s, 2-H) 4,02 (3H, s, OCH₃), 5,15 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 6,03 (1H, d-d, J=4,5 & 9 Hz, 7-H), 6,27 (1H, d, J=11 Hz, CH=CH-CH₂), 6,78 (1H, s, Thiazol-H), 6,94 (1H, s, CHPh), 7,2-7,6 (10H, m, Phenyl-H), 8,03 (1H, d, J=9 Hz, NH).

Beispiel 52 7-[(Z)-2-(Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [(Z)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R²=CH₃, R³=OAc)

A) Aus der Verbindung (XIV) (R³=OAc)

Eine Mischung von Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3- acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (1,88 g, 2,9 mmol), 3 ml Anisol und 9 ml TFA rührt man 10 Min. bei Raumtemperatur und engt die Mischung dann auf 5 ml ein. Nach Verdünnen mit 50 ml Ether und 100 ml Isopropylether filtriert man das erhaltene Präzipitat ab und erhält 1,5 g eines rohen Trifluoracetats der Verbindung (Ia) (R²=CH₃, R³=OAc). Man chromatographiert dieses Produkt an einer Säule, die mit der Packung aus einer PrepPAK-C₁₈-Hülse (PrepPAK-C₁₈-Cartridge, 400 ml, Waters) gepackt ist und eluiert nacheinander mit Wasser und 20%-igem Methanol. Die gewünschten, mit 20%-igem Methanol eluierten Fraktionen sammelt man und engt man zu einem Feststoff ein, den man in 100 ml Methanol löst. Man behandelt die Lösung mit Aktivkohle, engt auf 10 ml ein, gibt 200 ml Ether zu dem gekühlten Konzentrat, filtriert das erhaltene Präzipitat ab, wäscht es mit Ether und trocknet im Vakuum über P₂O₅, wobei man 938 mg (67%) der Titelverbindung mit Schmp. 160°C (allmähliche Zers.) erhält.
IR: ν_max (KBr) cm^-1: 1770, 1720, 1670, 1620, 1530, 1370, 1230, 1030
UV: λ_max (pH 7 Phosphatpuffer) nm (ε): 231 (17000), 284 (16000)
NMR: δ (D₂O+Na₂CO₃) ppm: 2,22 (3H, s, COCH₃), 3,47 1H, d, J=18 Hz, 2-H), 3,76 (1H, d, J=18 Hz, 2-H), 4,13 (3H, s, OCH₃), 5,39 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,92 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,36 (1H, d, J=11 Hz, CH=CH-CH₂), 7,14 (1H, s, Thiazol-H).
Analyse für C₁₈H₁₉N₅O₇S₂·1/2 H₂O

B) Aus der Verbindung VIII (R^2a=CH₃, R³=OAc)

Man löst Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(tritylaminothiazol-4- yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-acetoxy-1-propenyl] methyl-3-cephem-4-carboxylat (1,0 g, 1,12 mmol) in 5 ml 85%-iger Ameisensäure und rührt die Lösung 2 h bei Raumtemperatur. Man gibt 0,1 ml Chlorwasserstoffsäure zu und rührt weitere 2 h. Nach Abziehen überschüssiger Ameisensäure verreibt man die Mischung mit Isopropylether, worauf das Rohprodukt präzipitiert, das man abfiltriert und chromatographisch reinigt, wobei man 154 mg (31%) der Titelverbindung erhält, die mit dem gemäß dem Verfahren A erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 53 1-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4- carboxylat (Ib, R²=CH₃, R³=OAc, R⁴=AX)

Zu einer gekühlten und gerührten Verbindung (Ia) (R²=CH₃, R³=OAC) (362 mg, 0,75 mmol) in 5 ml DMF gibt man K₂CO₃ (312 mg, 2,25 mmol) und eine Lösung von 1-Acetoxyethylbromid (501 mg, 3 mmol) in 1,5 ml DMF in drei Portionen in Abständen von 15 Min. zu und rührt die Mischung weitere 30 Min. Nach Verdünnen mit 200 ml Ethylacetat wäscht man die Lösung mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet und engt zur Trockene ein. Den öligen Rückstand reinigt man chromatographisch an einer Kieselgelsäule (Merck Kieselgel 60; 40 g), indem man nacheinander mit Chloroform und Chloroform-Methanol (50:1) eluiert. Man sammelt die Fraktionen, die im HPLC (HPLC (Lichrosorb RP-18, 4 × 300 mm, 50% Acetonitril- Puffer (pH 7)) einen Peak bei einer Retentionszeit von 6,1 Min. besitzen und engt zur Trockene ein, wobei man einen Rückstand erhält, den man mit Ether verreibt, wobei man 236 mg (68%) der Titelverbindung erhält; geschätzte Reinheit 60%. Diese Verbindung enthält ca. 25% des Δ²-Isomer als Verunreinigung, Schmp. 110°C (allmähliche Zers.).
IR: ν_max. (KBr) cm^-1: 1780, 1740, 1670, 1610, 1530, 1370 1230, 1070, 1030
UV: λ_max (MeOH) nm (ε): 268 (15000)
NMR: δ (CDCl₃) ppm: 1,51 (3H, d, J=6 Hz, CH-CH ₃), 2,04 (3H, s, COCH₃), 2,08 (3H, s, COCH₃), 3,03 und 3,60 (1,5H, ABq, J=18 Hz, 2-H), 4,05 (3H, s, OCH₃), 6,17 (0,3H, s, Δ²-H), 6,26 (1H, d, J=11 Hz, CH=CH-CH₂)

Beispiel 54 Diphenylmethyl-7-amino-3-[(E)-3-acetoxy-1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat (XIII (E), R³=H, R^4a=CHPh₂)

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7-amino-3-[(Z)-3-acetoxy- 1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (2,7 g, 5,8 mmol) und Acetophenon (720 mg, 6 mmol) in 1 l Methanol gibt man 6 ml 1N-Chlorwasserstoffsäure. Man bestrahlt die Lösung mit einer Niedrigdruckquecksilberlampe (2537 Å, 6W) unter Rühren 22 h bei Raumtemperatur und engt erst dann zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in 300 ml Ethylacetat und wäscht die Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gestättigten NaCl-Lösung und trocknet über MgSO₄. Nach Abziehen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an einer Kieselgelsäule (Merck Kieselgel 60, 100 g), indem man mit Chloroform eluiert. Man sammelt diejenigen Fraktionen, die im Dünnschichtchromatogramm einen Fleck bei einem Rf-Wert von 0,45 (Chloroform:Methanol=30:1) besitzen, und engt zu einem Rückstand ein, den man mit Ether verreibt, wobei man 910 mg (34%) der Titelverbindung mit einem Schmp. von 157°C (Zers.) erhält.

Die letztere Fraktion, die im Dünnschichtchromatogramm (TLC) einen Fleck bei 0,40 besitzt, ergibt 583 mg (22%) des eingesetzten Z-Isomers.
IR: ν_max (KBr) cm^-1: 1760, 1730, 1710, 1360, 1240, 1210, 1090
UV: λ_max (MeOH) nm (ε): 301 (15000)
NMR: δ (CDCl₃) ppm: 1,8 (2H, br.s, NH₂), 2,02 (3H, s, COCH₃), 3,56 (2H, s, 2-H), 4,73 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 4,95 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,87 (1H, d, J=16 Hz, CH=CH-CH₂) 7,05 (1H, s, CHPh), 7,3-7,6 (10H, m, Ph)
Analyse für C₂₅H₂₄N₂O₅S:

Beispiel 55 Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(E)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4- carboxylat (XIV (E), R²=CH₃, R³=OAc, R^4a= -CHPh₂)

Eine Mischung von Diphenylmethyl-7-amino-3-[(E)-3acetoxy- 1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (930 mg, 2 mmol) und 1-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetoxy] benzotriazol (954 mg, 3 mmol) in 40 ml trockenem THF rührt man 4 h bei Raumtemperatur und engt die Mischung zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in 100 ml Ethylacetat, wäscht die Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung und trocknet über MgSO₄. Nach Abziehen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an einer Kieselgelsäule (Kieselgel 60, 40 g), indem man nacheinander mit Chloroform und Chloroform-Methanol (50%) eluiert. Man sammelt die gewünschten Fraktionen und engt zur Trockene ein. Man verreibt den Rückstand mit Ether, wobei man 910 mg (70%) der Titelverbindung mit einem Schmp. von 110°C (allmähliche Zers.) erhält.
IR: ν_max (KBr) cm^-1: 1780, 1730, 1680, 1610, 1530, 1380, 1220
UV: λ_max (MeOH) nm (ε): 297 (22000).
NMR: δ(CDCl₃) ppm: 1,99 (3H, s, COCH₃), 3,56 (2H, s, 2-H) 4,04 (3H, s, OCH₃), 4,52 (2H, d, J=6 Hz, CH=CH-CH ₂), 5,08 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,97 (1H, d-d, J=8 4,5 Hz, 7-H), 5,7-6,2 (1H, m, CH=CH-CH₂), 6,83 (1H, s, Thiazol-H), 6,96 (1H, s, CHPh)

Beispiel 56 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(E)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia (E), R²=CH₃, R³=OAc

Eine Mischung von Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(E)-3-acetoxy-1-propenyl) 3-cephem-4-carboxylat (870 mg, 1,34 mmol) und 0,8 ml Anisol löst man in 2,4 ml Trifluoressigsäure und rührt die Mischung 15 Min. bei Raumtemperatur. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf und reinigt in ähnlicher Weise wie im Beispiel 52 (Verfahren A) beschrieben, wobei man 429 mg (66%) der Titelverbindung mit einem Schmp. von 180°C (allmähliche Zers.) erhält.
IR: ν_max (KBr) cm^-1: 1770, 1730, 1670, 1630, 1530, 1370, 1240, 1030
UV: λ_max (pH 7 Phosphatpuffer) nm (ε): 231 (17000), 292 (26000)
NMR: δ (D₂O+Na₂CO₃) ppm: 2,20 (3H, s, COCH₃), 3,75 (2H, s, 2-H), 4,10 (3H, s, OCH₃), 4,75 (2H, s, CH₂OAc), 5,32 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,88 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,9- 6,3 (1H, m, CH=CH-CH₂), 6,73 (1H, d, J=16 Hz, CH=CH-CH₂), 7,09 (1H, s, Thiazol-H).

Beispiel 57 1-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(E)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4- carboxylat (Ib (E), R²=CH₃, R³=OAC, R⁴=AX)

Zu einer gerührten Lösung der Verbindung (Ia) (E) (R²=CH₃, R³=OAc) (241 mg, 0,5 mmol) in 4 ml trockenem DMF gibt man bei 0 bis 5°C K₂CO₃ (140 mg, 1 mmol) und eine Lösung von 1-Acetoxyethylbromid (336 mg, 2 mmol) in 2 ml DMF in vier Portionen in 15minütigem Abständen hinzu und rührt die Mischung 1 h bei derselben Temperatur. Nach Verdünnen mit Ethylacetat wäscht man die Lösung mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO₄ und engt zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule (Merck Kieselgel 60, 30 g), indem man mit Chloroform und Chloroform-Methanol (50:1) eluiert, sammelt die mit Chloroform-Methanol eluierten, gewünschten Fraktionen, engt zur Trockene ein und verreibt den Rückstand mit Ether, wobei man 185 mg (65%) der Titelverbindung mit einem Schmp. von 120° (allmähliche Zers.) erhält.
IR: ν_max (KBr) cm^-1: 1770, 1680, 1620, 1500, 1390, 1240, 1080, 1040
UV: λ_max (MeOH) nm (ε): 232 (18000), 295 (21000)
NMR: δ (CDCl₃) ppm: 1,56 (3H, d, J=6 Hz, CH-CH ₃), 2,08 (6H, s, COCH₃), 3,6 (2H, br-s, 2-H), 4,06 (3H, s, OCH₃), 5,07 (1H, d, J= 4,5 Hz, 6-H), 5,39 (2H, br-s, NH₂), 5,7-6,4 (2H, m, CH=CHCH₂ 7-H), 6,81 (1H, s, Thiazol-H), 7,56 (1H, d, J=8 Hz, NH).

Beispiel 58 Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)2-trityloxyiminoacetamido]- 3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylat (IV, R^2a=Tr)

Zu einer Mischung von (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trithyloxyimino-essigsäure (R. Bucourt et al., Tetrahedron, 34, 2233 (1978)) (6,71 g, 10 mmol) und 1- Hydroxybenzotriazol-monohydrat (1,53 g, 11 mmol) in 50 ml THF gibt man bei 5°C Dicyclohexylcarbodiimid (2,06 g, 10 mmol) und rührt die Mischung 2 h bei derselben Temperatur. Anschließend filtriert man, wobei man eine Lösung des aktiven Esters erhält. Eine Suspension von Diphenylmethyl-7-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid (4,51 g, 10 mmol) in 50 ml Ethylacetat wäscht man mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung (10 ml × 3), und Wasser und trocknet. Man gießt diese Lösung unter Rühren und bei 0°C in eine Lösung des wie oben beschriebenen aktiven Esters und läßt die Mischung 2 Tage bei 5°C stehen. Nach Einengen chromatographiert man den Rückstand an einer Kieselgelsäule (Silikagel 60, 100 g) und eluiert die Säule mit CHCl₃-n-Hexan (2:1). Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen engt man bei vermindertem Druck ein. Nach Verreiben des Rückstandes mit n-Hexan erhält man 10,0 g (94%) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
IV: ν_max (KBr) cm^-1: 1780, 1720, 1680, 1490
UV: λ_max (CH₂Cl₂) nm (ε): 245 (23000)
NMR: δ (CDCl₃) ppm: 3,4 (2H, ABq, J=12 Hz, 2-H), 5,02 (1H, J=4 Hz, 6-H), 6,01 (1H, d-d, J=4 und 6 Hz, 7-H), 6,45 (1H, s, Thiazol-H), z,00 (1H, s, CHPh₂), 7,1-7,7 (4 OH, Phenyl-H)

Beispiel 59 Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-(triphenylphosphoranyliden) methyl-3-cephem-4-carboxylat (VII, R^2a=Tr)

Eine Mischung von Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carboxylat (9,9 g, 9,3 mmol) und NaI (11g, 73 mmol) in 100 ml Aceton rührt man bei Raumtemperatur 30 Min. und engt bei vermindertem Druck ein. Man verdünnt den Rückstand mit 100 ml Ethylacetat und wäscht die Mischung mit einer wäßrigen 10%-igen Na₂S₂O₃-Lösung (50 ml × 2) und Wasser. Zu der Mischung gibt man Triphenylphosphin (3,93 g, 15 mmol) und rührt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur. Nach Einengen verreibt man den Rückstand mit Isopropylether und filtriert das Präzipitat ab, wobei man 14,2 g des Phosphoniumsalzes erhält. Dieses löst man in 100 ml CH₂Cl₂ und wäscht die Lösung mit ca. 50 ml 1N NaOH, bis das Phosphoniumsalz vollständig in das Ylid überführt ist. Man überwacht dies mittels TLC (Merck Silikagel 60 F₂₅₄, CHCl₃-MeOH, 10:1). Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser und engt bei vermindertem Druck ein. Man verreibt den Rückstand mit Isopropylether und erhält 12,0 g (94%) der Titelverbindung.
IR: ν_max (KBr) cm^-1: 1760, 1740, 1650, 1480
UV: λ_max (CH₂Cl₂) nm (ε): 310 (9200), 388 (16200).

Beispiel 60 Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-3-acetoxy-1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat (VIII, R^2a=Tr, R³=OAc)

Man rührt eine Mischung aus Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3- (triphenylphosphoranyliden)methyl-3-cephem-4-carboxylat (2,58 g; 2 mmol) und Acetoxyacetaldehyd (J. Corbet und C. Benezre, J. Org. Chem. 46, 1141 (1981))(612 mg; 3 mmol) in 10 ml Dichlormethan über Nacht bei Raumtemperatur und engt bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatographiert man an einer Kieselgelsäule (Merck Kieselgel 60; 50 g) und eluiert die Säule mit (9:1) Toluol-Ethylacetat. Die eingeengten, das erwünschte Produkt enthaltenen Fraktionen liefern 1,0 g (45%) Titelverbindung.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1780, 1730, 1680, 1520, 1220
UV: λ_max(CH₂Cl₂) [nm] (ε): 305 (12200)
NMR: δ(CDCl₃) [ppm]: 2,00 (3H, s, COCH₃); 3,20 (2H, ABq, J=18 Hz, 2-H); 5,1 (1H, d, J=4 Hz, 6-H); 6,20 (1H, d, J=11 Hz, =CH); 6,48 (1H, s, Thiazol-H); 6,95 (1H, s, CHPh₂); 7,1-7,6 (40 H, Phenyl-H).

Beispiel 61 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3- acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R²=H, R³= OAc)

Man rührt eine Mischung aus Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3- [(Z)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (3,29 g; 2,94 mmol) und 15 ml 85%iger Ameisensäure 2 h bei Raumtemperatur. Man gibt zu der Lösung 0,6 ml konz. HCl und rührt die Mischung 2 h. Nach Abdampfen des Lösungsmittels verreibt man den Rückstand mit Isopropylether, wobei man 1,2 g Rohprodukt erhält, das an einer C-18 Kieselgelsäule (20 mm × 200 mm) chromatographiert wird, wobei mit 20%- igem MeOH eluiert wird. Man vereint die das erwünschte Produkt enthaltenen Fraktionen und engt bei vermindertem Druck auf ein kleines Volumen ein. Durch Lyophilisation des Konzentrats erhält man 412 mg (30%) Titelverbindung; Schmelzpunkt: 180°C (Zersetzung); geschätzte Reinheit: 60%.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1760, 1620, 1530, 1370, 1240
UV: λ_max(pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (ε): 279 (15300)
NMR: δ(DMSO-d₆) [ppm]: 2,00 (3H, s, COCH₃); 4,50 (2H, d, J=8 Hz, CH₂O); 5,15 (1H, d, J=4 Hz, 6-H); 6,30 (1H, d, J=12 Hz, =CH-); 6,65 (1H, s, Thiazol-H); 7,00 (2H, s, NH₂); 9,40 (1H, d, J=8 Hz, 7-CONH); 11,30 (1H, s, =N-OH).

Beispiel 62 1-Acetoxy-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²=H, R³=OAc, R⁴=AX)

Man gibt zu einer gerührten Lösung aus Ia (R²=H, R³=OAc; 280 mg; 0,6 mmol) in 2 ml trockenem DMF bei -5°C Na₂CO₃ (105 mg; 1 mmol) und dann in 3 Teilen in 20-Minuten-Abständen eine Lösung aus 1-Acetoxyethylbromid (396 mg; 2,37 mmol) in 2 ml DMF und rührt diese Mischung weitere 10 min. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wäscht man die Lösung mit Wasser und engt bei vermindertem Druck ein. Durch Verreiben des Rückstandes mit Isopropylether erhält man 195 mg Rohprodukt das man an einer Kieselgelsäule (25 g) chromatographiert. Man eluiert die Säule mit Chloroform, welches 1-2% Methanol enthält, vereint die das erwünschte Produkt enthaltenen Fraktionen und engt bei vermindertem Druck ein. Durch Verreiben des Rückstandes mit Isopropylether erhält man 75 mg (23%) der Verbindung; Schmelzpunkt: 100°C (Zersetzung); geschätzte Reinheit: 70%.
IR: ν_max(KBr) [cm ^-1): 1780-1730, 1670, 1530, 1380 und 1240
UV: λ_max(CH₂Cl₂) [nm] (ε): 249 (17300)
NMR: (CDCl₃) [ppm]: 1,0 (3H, d, J=5 Hz, CH-CH ₃); 2,03 (3H, s, COCH₃); 2,05 (3H, s, COCH₃); 5,10 (1H, d, J=4 Hz, 6-H); 6,30 (1H, d, J=12 Hz, =CH-); 6,95 (1H, s, Thiazol-H).

Beispiel 63, (Verbindung 33) 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3- [(E)-1-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia(E), R²=H, R³=H)

Man rührt eine Mischung aus Rohprodukt VIII (R^2a=Tr, R³=H; 9,2 g; 8,7 mmol), das 20% E-Isomer enthält, in 60 ml 85%iger HCOOH eine Stunde bei Raumtemperatur und engt im Vakuum ein. Man behandelt denRückstand 1 h bei Raumtemperatur mit 60 ml 90%iger TFA und gießt in 300 ml Eiswasser. Ungelöstes wird abfiltriert. Das Filtrat chromatographiert man an einer Säule von Umkehrphasen-Kieselgel (Waters, PrepPAK C-18, 300 ml) und eluiert die Säule mit 20%igem MeOH. Man vereint die polaren Fraktionen, engt im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit Isopropylether, wobei man 1,15 g (33%) des Z-Isomers (Ia, R²=R³=H) erhält. Die weniger polaren Fraktionen liefern 143 mg (4%) Titelverbindung; Schmelzpunkt: ≦λτ200°C (Zersetzung).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1760, 1660, 1630 und 1530
UV: λ_max(pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (ε): 223 (20000), 290 (21000)
¹H NMR: δ(D₂O): 1,38 (3H, d, J=7,0 Hz); 3,73 (2H, br-s); 5,30 (1H, br-s); 5,85 (1H, d, J=5,0 Hz); 5,80-6,30 (1H, m); 6,57 (1H, d, J=16 Hz); 7,06 (1H, s)
Elementaranalyse für C₁₅H₁₅N₅O₅S₂ · 1,5 H₂O:

Beispiel 64 (Verbindung 40) Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4- carboxylat (Ib, R²=H, R³=OAc, R⁴=PV)

Man gibt zu einer Eis-gekühlten Mischung aus Ia (R²=H, R³ = OAc; 170 mg; 0,36 mmol) und Na₂CO₃ (20 mg; 0,19 mmol) in 2 ml trockenem DMF Pivaloyloxymethyljodid (87 mg; 0,36 mmol) und rührt die Mischung 10 min bei gleicher Temperatur. Dann fügt man weitere 87 mg Pivaloyloxymethyljodid und weitere 20 mg Na₂CO₃ hinzu und rührt die Mischung nochmal 10 min. Man verdünnt die Mischung mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser und verdampft bei vermindertem Druck. Den Rückstand chromatographiert man an einer Kieselgelsäule, wobei man mit CHCl₃-MeOH (1-2%) eluiert und das Produkt als amorphes Pulver erhält. Ausbeute: 110 mg (52%); Schmelzpunkt: 95-100°C (Zersetzung).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1780, 1740, 1670 und 1530
UV: λ_max(EtOH) [nm] (ε): 280 (11400)
¹H NMR: δ(CDCl₃): 1,20 (9H, s, t-Bu); 2,0 (3H, s, OAc); 3,45 (2H, s, 2-H); 4,50 (2H, d, J=7 Hz, CH₂OAc); 5,10 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,3-6,0 (4H, m, 7-H, Vinyl-H, CH₂OCO); 6,25 (1H, d, J=12 Hz, Vinyl-H); 7,0 (1H, s, Thiazol-H); 11,5 (1H, d, J=8 Hz, CONH)

Beispiel 65, (Verbindung 41) 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3- [(E)-3-acetoxy-1-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Ia(E), R²=H, R³=OAc)

a) Acylierung

Zu einer Lösung aus 1-Hydroxybenzotriazol (223 mg; 1,44 mmol) und (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyimino- essigsäure (1,06 g; 1,44 mmol) in 14 ml THF gibt man DCC (300 mg; 1,44 mmol) und rührt die Mischung 1 h bei 5°C. Zu der Mischung gibt man Diphenylmethyl-7-amino-3- [(E)-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (670 mg; 1,44 mmol). Nach vierstündigem Rühren bei Raumtemperatur filtriert man die Mischung, verdünnt mit 50 ml Ethylacetat und wäscht mit Wasser. Durch Einengen der organischen Phase erhält man ein Öl, das man an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Durch Elution mit Toluol-Ethylacetat (10:1) erhält man 1,607 g (99%) Diphenylmethyl-7- [(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]- 3-[(E)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat als amorphes Pulver.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1770 und 1730
¹H NMR: δ(CDCl₃): 2,0 (3H, s, OAc); 3,33 (2H; s, 2-H); 4,54 (2H, ABq, CH₂OAc); 5,04 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 6,0 (1H, m, Vinyl-H); 6,02 (1H, dd, J=5 & 7 Hz, 7-H); 6,40 (1H, s, Thiazol-H); 6,82 (1H, d, J=15 Hz, Vinyl-H); 7,00 (1H, s, Ph₂CH), 7,3 (25 H, s, Ph).

b) Deblockierung

Man rührt eine Mischung aus Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3- [(E)-3-acetoxy-1-propenyl)-3-cephem-4-carboxylate (1,98 g; 1,75 mmol) in 20 ml Ameisensäure 2 h bei Raumtemperatur. Man gibt zu einer Mischung konz. HCl (0,16 ml; 1,92 mmol) und rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Durch Filtration, Einengen und Verreiben mit IPE erhält man 975 mg Rohprodukt. Nach dem Chromatographieren an einer Säule von Umkehrphasen-Kieselgel und eluieren in Wasser mit 10% MeOH in Wasser und anschließendem Einengen der das erwünschte Produkt enthaltenen Fraktionen erhält man 418 mg (51%) Titelverbindung in Form eines amorphen Pulvers.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1765, 1730 und 1650
UV: λ_max(pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (ε): 290 (23400)
¹H NMR: δ(DMSO-d₆): 2,03 (3H, s, OAc); 3,65 (2H, ABq, 2-H), 4,61 (2H, ABq, CH₂OAc); 5,15 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,75 (1H, dd, J=5 & 8 Hz, 7-H); 6,15 (1H, m, Vinyl-H); 6,65 (1H, s, Thiazol); 6,85 (1H, d, J= 15 Hz, Vinyl-H); 7,05 (2H, s, NH₂)

Beispiel 66, (Verbindung 44) Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 3-[(E)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4- carboxylat (Ib(E), R²=H, R³=OAc, R⁴=PV)

Man gibt zu einer gekühlten und gerührten Mischung aus Ia(E), (R²=H, R³=OAc; 200 mg; 0,43 mmol) und Na₂CO₃ (22,7 mg; 0,22 mmol) in 2 ml DMF 91 mg (0,43 mmol) Pivaloyloxymethyljodid hinzu und rührt die Mischung 30 min bei 5°C. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 40 ml Ethylacetat, wäscht nacheinander mit Wasser und Salzlösung, trocknet die organische Phase über MgSO₄ und engt bei vermindertem Druck ein. Das Rohprodukt chromatographiert man an einer Kieselgelsäule. Durch Elution mit CHCl₃-MeOH (1-3%) erhält man 123 mg (50%) Produkt in Form eines amorphen Pulvers.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 3300, 2970, 1780 und 1740
UV: λ_max(MeOH) [nm] (ε): 296 (18500)
¹H NMR: δ(DMSO-d₆): 1,22 (9H, s, t-Bu); 2,08 (3H, s, OAc); 3,60 (2H, s, 2-H); 4,66 (2H, ABq, CH₂OAc); 5,06 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,85 (1H, dd, J=5 & 7 Hz, 7-H); 5,88 (2H, ABq, 4-CO₂CH₂); 6,0 (1H, m, Vinyl-H); 7,00 (1H, s, Thiazol); 7,1 (1H, d, J=15 Hz, Vinyl-H)

Beispiel 67, (Verbindung 46) Acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4- carboxylat (Ib, R²= CH₃, R³= OAc, R⁴= AM)

Man gibt zu einer gekühlten und gerührten Lösung aus der Verbindung Ia (R²= CH₃, R³= OAc; 240 mg; 0,5 mmol) in 4 ml trockenem DMF bei 0°C 138 mg (1 mmol) K₂CO₃ und eine Lösung aus Acetoxymethylbromid (306 mg; 2 mmol) in 2 ml DMF in vier Teilen in 15-Min.-Intervallen und rührt die Mischung zusätzlich 15 min bei 0-5°C. Nach dem Verdünnen mit 100 ml Ethylacetat wäscht man die Mischung mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung und trocknet über MgSO₄. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels reinigt man den öligen Rückstand mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Merck, Kieselgel 60, 30 g). Die Säule wird nacheinander mit Chloroform und (50:1-20:1) Chloroform-Methanol eluiert. Man vereint die mit 50:1 Chloroform-Methanol eluierten Fraktionen und engt sie ein. Den Rückstand verreibt man mit Ether-n-Hexan, wobei man 72 mg (26%) erwünschtes Produkt erhält; Schmelzpunkt: 90-95°C (Zersetzung); geschätzte Reinheit: 80%.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1770, 1730, 1670, 1610, 1530, 1370, 1230 und 1030
UV λ_max(MeOH) [nm] (ε): 230 (17000) und 287 (13000)
¹H NMR: δ(CDCl₃): 2,02 (3H, s, OAc); 2,12 (3H, s, OCOCH₃); 3,33 (1H, d, J=18 Hz, 2-H); 3,60 (1H, d, J=18 Hz, 2-H); 4,04 (3H, s, OCH₃); 4,4-4,6 (2H, m, CH ₂OCOCH₃); 5,12 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,38 (2H, br-s, NH₂); 5,82 (2H, s, COOCH ₂OAc); 5,4-5,9 (1H, m, CH=CHCH₂); 5,98 (1H, dd, J=8 & 4,5 Hz, 7-H); 6,29 (1H, d, J=11 Hz, CH=CH-CH₂); 6,82 (1H, s, Thiazol-H), 7,55 (1H, d, J=8 Hz, NH).

Beispiel 68, (Verbindung 63) 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R²=Ac, R³= OAc)

a) Acylierung

Zu einer Mischung aus (Z)-2-(Tritylaminothiazol-4-yl)-2- acetoxyimino-essigsäure (1,95 g; 4,0 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (600 mg; 4,0 mmol) in 14 ml THF gibt man DCC (824 mg; 4,0 mmol) und rührt die Mischung 1 h in einem Eisbad. Dann gibt man Diphenylmethyl-7-amino-3-[(Z)-3- acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (1,30 g; 2,8 mmol) zu der Suspension, rührt die Mischung 4 h bei Raumtemperatur, filtriert und verdünnt mit 60 ml AcOEt. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über MgSO₄ und engt bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatographiert man an einer Kieselgelsäule (Wakogel C- 200; 80 g) und eluiert mit 6:1 Toluol-AcOEt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereint und im Vakuum eingeengt, wobei man 2,01 g (77%) Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(tritylaminothiazol- 4-yl)-2-acetoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-acetoxy-1-propenyl)- 3-cephem-4-carboxylat (VIII, R^2a= Ac, R³= OAc) erhält.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1780 und 1730
¹H NMR: δ(CDCl₃): 2,0 (3H, s, CH₃CO); 2,15 (3H, s, CH₃CO); 3,45 (2H, ABq, 2-H); 4,20 (2H, ABq, CH₂OAc); 5,12 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,70 (1H, m, 3-CH=CH); 5,90 (1H, dd, J=5 & 7 Hz, 7-H); 6,26 (1H, d, J=12 Hz, 3-CH-CH); 6,95 (1H, s, Thiazol); 7,30 (25 H, s, Phenyl)

b) Deblockierung

Man rührt eine Mischung aus Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-acetoxy-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (3,2 g; 3,43 mmol) in 20 ml TFA und 5 ml Anisol eine Stunde lang bei 5°C. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels verreibt man mit 100 ml Isopropylether, wobei man 1,25 g TFA-Salz erhält. Man reinigt das Rohprodukt mittels Chromatographie an einer C-18 Bondapaksäule, wobei man nacheinander mit Wasser, 10%igem MeOH in Wasser und 20%igem MeOH in Wasser eluiert. Man vereint die geeigneten Fraktionen, engt im Vakuum ein und lyophilisiert, wobei man 395 mg (23%) Titelverbindung erhält.
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 3300, 1770 und 1670
UV: λ_max(pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (ε): 228 (20300) und 284 (15300)
¹H NMR: δ(DMSO-d₆): 2,0 (3H, s, CH₃CO); 4,51 (2H, ABq, CH₂- OAc); 5,22 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,60 (1H, m, 3-CH=CH); 5,80 (1H, dd, J=5 & 7 Hz, 7-H); 6,32 (1H, d, J=12 Hz, 3-CH=CH); 7,05 (1H, s, Thiazol).

Beispiel 69, (Verbindung 65) 1-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4- carboxylat (Ib, R²= Ac, R³= OAc, R⁴= AX)

Zu einer Lösung aus Ia (R²= Ac, R³= OAc; 248 mg; 0,49 mmol) in 25 ml trockenem DMF gibt man Na₂CO₃ (51 mg; 0,49 mmol) und 1-Acetoxyethylbromid (82 mg; 0,49 mmol) bei -10°C. Man rührt die Mischung 30 min bei 5°C und gibt 82 mg (0,49 mol) 1-Acetoxyethylbromid zu der Suspension. Nach weiterem, 30- minütigem Rühren, verdünnt man die Reaktionsmischung mit 50 ml AcOEt, wäscht mit Wasser (30 ml × 3) uns Salzlösung, trocknet über MgSO₄ und engt bei vermindertem Druck ein. Man reinigt das Rohprodukt mittels Kieselgel-Chromatographie, wobei man mit 3% MeOH in Chloroform eluiert. Man entfernt das Lösungsmittel vom geeigneten Eluat und gefriertrocknet, wobei man 157 mg (54%) Titelverbindung erhält; Schmelzpunkt: 125°C (Zersetzung).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 3430, 3290, 1770 und 1680
UV: λ_max(pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (ε): 228 (21900) und 287 (12700)
¹H NMR: δ(DMSO-d⁶): 1,51 (3H, d, J=6 Hz, 4-COOCHCH ₃); 2,02 (3 H, s, AcO); 2,06 (3H, s, AcO), 2,22 (3H, s, AcO), 3,47 (2H, br-s, 2-H); 4,46 (1H, d, J=6 Hz, 4-COOCHCH₃); 4,55 (2H, ABq, CH ₂OAc); 5,12 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,70 (1H, m, 3-CH=CH-); 5,95 (1H, dd, J=5 & 7 Hz, 7-H); 6,25 (1H, d, J=12 Hz, 3-CH=CH); 6,92 (1H, s, Thiazol).

Beispiel 70, (Verbindung 88) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-1-propenyl] -3-cephem-4-carboxylat

Zu einer eisgekühlten und gerührten Lösung aus Ib (R²= H, R³= H; 5,13 mg; 1,25 mmol) in 2 ml DMF gibt man Natriumcarbonat (238,5 mg; 4,5 mmol) und eine Lösung aus 4-Brommethyl- 5-methyl-1,3-dioxolen-2-on (869 mg, 4,5 mmol) in 6 ml DMF in 3 Teilen in 15-Min-Intervallen. Man verdünnt die Mischung mit 50 ml Ethylacetat, wäscht mit Wasser und Salzlösung und trocknet über MgSO₄. Das Filtrat engt man im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in einer kleinen Menge Chloroform und reinigt mit Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 30 g). Man vereint die erwünschten Fraktionen, welche mit einer Mischung aus (30:1) Chloroform- Methanol eluiert wurden, und engt im Vakuum ein, wobei man 182 mg (29%) des erwünschten Produktes erhält; Schmelzpunkt: 115-120°C (Zersetzung).
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1820, 1770, 1735, 1530, 1210, 1190
UV: λ_max(EtOH) [nm] (ε): 2255 (sh 19000), 287 (12000)
¹H NMR: δ(CDCl₃ + D₂O): 1,62 (3H, d, J=6,0 Hz); 2,18 (3H, s); 3,45 (2H, br, s); 4,68 (2H, s); 5,10 (1H, d, J=5,5 Hz); 5,50-5,90 (1H, m); 5,85 (1H, d, J= 5,5 Hz); 6,12 (1H, d, J=12 Hz); 6,95 (1H, s).

Beispiel 71 (Verbindung 89) 1-Ethoxycarbonyloxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol)-4-yl)- 2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-1-propenyl]-3-cephem-4- carboxylat (Ib, R²= H, R³= H, R⁴= CH₃CHOCOOEt)

Zu einer gerührten Lösung aus Ib (R²= H, R³= H; 256 mg; 0,625 mmol) in 2 ml DMF gibt man Natriumcarbonat (40 mg; 0,625 mmol) und eine Lösung aus α-Joddiethylcarbonat (183 mg; 0,625 mmol) in 1 ml DMF bei 0-5°C. Nach 20-minütigem Rühren der Mischung bei 5°C gibt man 40 mg Natriumcarbonat und eine Lösung aus α-Joddiethylcarbonat (183 mg) hinzu und rührt die Mischung 40 Min. Man verdünnt die Mischung mit 50 ml Ehtylacetat, wäscht mit Wasser (50 ml × 2), trocknet über MgSO₄ und filtriert. Das Filtrat engt man im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in einer kleinen Menge Chloroform und reinigt an einer Kieselgelsäule (Kieselgel 60; 20 g) Die erwünschten Fraktionen, welche mit einer (30:1) Mischung aus Chloroform und Methanol eluiert wurden, werden vereint und im Vakuum eingeengt, wobei man 56 mg (17%) erwünschtes Produkt erhält; Schmelzpunkt: 105-110°C
IR: ν_max(KBr) [cm^-1]: 1760, 1525, 1370 und 1270
UV: λ_max(EtOH) [nm] (ε): 222 (20000) und 286 (11000)
¹H NMR: δ(CDCl₃ + D₂O): 1,33 (3H, t, J=7 Hz); 1,57 (3H, d, J=5 Hz); 1,70 (3H, d, J=7 Hz); 3,45 (2H, br-s); 4,23 (2H, q, J=7 Hz); 5,10 (1H, d, J=5,0 Hz); 5,50-6,00 (1H, m,); 6,16 (1H, d, J=12 Hz); 6,92 (1H, q, J=5 Hz); 7,0 (1H, s).

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I): worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine übliche Aminoschutzgruppe bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Ringgliedern und 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Niedrigalkanoyloxygruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeuten.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom und R² ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Allyl-, Propargyl- oder Acetylgruppe bedeuten.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R² ein Wasserstoffatom bedeutet.

4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich 7β-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3- [(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

7. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich 7β-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3- [(E)-prop-1-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

8. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R⁴ eine Acetoxymethylgruppe bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 8, nämlich Acetoxymethyl-7β-[(Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3- [(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat.

10. Verbindung nach Anspruch 8, nämlich Acetoxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4- carboxylat.

11. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R⁴ eine 1-Acetoxyethylgruppe bedeutet.

12. Verbindung nach Anspruch 11, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat.

13. Verbindung nach Anspruch 11, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat.

14. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R⁴ eine Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet.

15. Verbindung nach Anspruch 14, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

16. Verbindung nach Anspruch 14, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

17. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R³ eine Acetoxygruppe bedeutet.

18. Verbindungen nach Anspruch 17, worin R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet.

19. Verbindung nach Anspruch 18, nämlich 7β-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3- [(Z)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

20. Verbindung nach Anspruch 18, nämlich 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol- 4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(E)-3- acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

21. Verbindungen nach Anspruch 17, worin R⁴ eine Acetoxymethylgruppe bedeutet.

22. Verbindung nach Anspruch 21, nämlich Acetoxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

23. Verbindung nach Anspruch 21, nämlich Acetoxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat.

24. Verbindungen nach Anspruch 17, worin R⁴ eine 1-Acetoxyethylgruppe bedeutet.

25. Verbindung nach Anspruch 24, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z(-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

26. Verbindung nach Anspruch 24, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat.

27. Verbindungen nach Anspruch 17, worin R⁴ eine Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet.

28. Verbindung nach Anspruch 27, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[(Z(-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat.

29. Verbindung nach Anspruch 27, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat.

30. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R² eine Methylgruppe bedeutet.

31. Verbindungen nach Anspruch 30, worin R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.

32. Verbindungen nach Anspruch 31, worin R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet.

33. Verbindung nach Anspruch 32, nämlich 7β-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3- [(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

34. Verbindung nach Anspruch 32, nämlich 7β-[(Z)-2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3- [(E)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

35. Verbindungen nach Anspruch 31, worin R⁴ eine 1- Acetoxyethylgruppe bedeutet.

36. Verbindung nach Anspruch 35, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat.

37. Verbindung nach Anspruch 35, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat.

38. Verbindungen nach Anspruch 31, worin R⁴ eine Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet.

39. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl]-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

40. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4- carboxylat.

41. Verbindungen nach Anspruch 30, worin R³ eine Methylgruppe bedeutet.

42. Verbindungen nach Anspruch 41, worin R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet.

43. Verbindung nach Anspruch 42, nämlich 7β-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3- [(Z)-but-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

44. Verbindung nach Anspruch 42, nämlich 7β-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3- [(E)-but-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

45. Verbindungen nach Anspruch 41, worin R⁴ eine Acetoxymethylgruppe bedeutet.

46. Verbindung nach Anspruch 45, nämlich Acetoxymethyl-7β-[Z)-2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3- [(Z)-but-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat.

47. Verbindung nach Anspruch 45, nämlich Acetoxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(E)-but-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat.

48. Verbindungen nach Anspruch 41, worin R⁴ eine 1-Acetoxyethylgruppe bedeutet.

49. Verbindung nach Anspruch 48, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-but-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat.

50. Verbindung nach Anspruch 48, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(E)-but-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat.

51. Verbindungen nach Anspruch 41, worin R⁴ eine Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet.

52. Verbindung nach Anspruch 51, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-but-1-en-1-yl]-3-cephem-4- carboxylat.

53. Verbindung nach Anspruch 51, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(E)-but-1-en-1-yl]-3-cephem-4- carboxylat.

54. Verbindungen nach Anspruch 41, worin R⁴ eine 4-Glycyloxybenzoyloxymethylgruppe bedeutet.

55. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 4-Glycyloxybenzoyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-](Z)-but-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat.

56. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 4-Glycyloxybenzoyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-but-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat.

57. Verbindungen nach Anspruch 30, worin R³ eine Ethylgruppe bedeutet.

58. Verbindungen nach Anspruch 57, worin R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet.

59. Verbindung nach Anspruch 58, nämlich 7β-[(Z)-2-(Aminothiazol- 4-yl)-2-(2-methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-pent- 1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

60. Verbindung nach Anspruch 58, nämlich 7β-[(Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-methoxyimino)acetamido]-3- [(E)-pent-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

61. Verbindungen nach Anspruch 57, worin R⁴ eine 1-Acetoxyethylgruppe bedeutet.

62. Verbindung nach Anspruch 61, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido] -3-[(Z)-pent-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat.

63. Verbindung nach Anspruch 61, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(E)-pent-1-en-1-yl]-3-cephem-4- carboxylat.

64. Verbindungen nach Anspruch 57, worin R⁴ eine Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet.

65. Verbindung nach Anspruch 64, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-pent-1-en-1-yl]-3-cephem-4- carboxylat.

66. Verbindung nach Anspruch 64, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(E)-pent-1-en-1-yl]-3-cephem-4- carboxylat.

67. Verbindungen nach Anspruch 30, worin R³ eine Methoxygruppe bedeutet.

68. Verbindungen nach Anspruch 67, worin R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet.

69. Verbindung nach Anspruch 68, nämlich 7β-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3- [(Z)-3-methoxyprop-1-en1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

70. Verbindung nach Anspruch 68, nämlich 7β-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(E)- 3-methoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

71. Verbindungen nach Anspruch 67, worin R⁴ eine 1-Acetoxyethylgruppe bedeutet.

72. Verbindung nach Anspruch 71, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido[-3-[(Z)-3-methoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

73. Verbindung nach Anspruch 71, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(E)-3-methoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

74. Verbindungen nach Anspruch 67, worin R⁴ eine Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet.

75. Verbindung nach Anspruch 74, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-3-methoxyprop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat.

76. Verbindung nach Anspruch 74, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(E)-3-methoxyprop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat.

77. Verbindungen nach Anspruch 30, worin R³ eine Acetoxygruppe bedeutet.

78. Verbindungen nach Anspruch 77, worin R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet.

78. Verbindung nach Anspruch 78, nämlich 7β-[(Z)-2-(Aminothiazol- 4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3- acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

80. Verbindung nach Anspruch 78, nämlich 7β-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3- [(E)-3-Acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

81. Verbindungen nach Anspruch 77, worin R⁴ eine Acetoxymethylgruppe bedeutet.

82. Verbindung nach Anspruch 81, nämlich Acetoxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

83. Verbindung nach Anspruch 81, nämlich Acetoxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)- acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

84. Verbindungen nach Anspruch 77, worin R⁴ eine 1-Acetoxyethylgruppe bedeutet.

85. Verbindung nach Anspruch 84, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

86. Verbindung nach Anspruch 84, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(E)-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat.

87. Verbindungen nach Anspruch 77, worin R⁴ eine Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet.

88. Verbindung nach Anspruch 87, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat.

89. Verbindung nach Anspruch 87, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat.

90. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R² eine Acetylgruppe bedeutet.

91. Verbindungen nach Anspruch 90, worin R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.

92. Verbindungen nach Anspruch 91, worin R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet.

93. Verbindung nach Anspruch 92, nämlich 7β-[(Z)-2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3- [(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

94. Verbindung nach Anspruch 92, nämlich 7β-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3- [(E)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

95. Verbindungen nach Anspruch 91, worin R⁴ ein Acetoxymethylgruppe bedeutet.

96. Verbindung nach Anspruch 95, nämlich Acetoxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat.

97. Verbindung nach Anspruch 95, nämlich Acetoxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino) acetamido]-3-[(E)prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat.

98. Verbindungen nach Anspruch 91, worin R⁴ eine 1-Acetoxyethylgruppe bedeutet.

99. Verbindung nach Anspruch 98, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

100. Verbindung nach Anspruch 98, nämlich Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino) acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4- carboxylat.

101. Verbindungen nach Anspruch 91, worin R⁴ eine Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet.

102. Verbindung nach Anspruch 101, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl)-3-cephem- 4-carboxylat.

103. Verbindung nach Anspruch 101, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino) acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

104. Verbindungen nach Anspruch 91, worin R⁴ eine 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methylgruppe bedeutet.

105. Verbindung nach Anspruch 104, nämlich 5-Methyl-2- oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-[(Z)- prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat.

106. Verbindung nach Anspruch 104, nämlich 5-Methyl-2- oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop- 1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat.

107. Verbindungen nach Anspruch 90, worin R³ eine Acetoxygruppe bedeutet.

108. Verbindungen nach Anspruch 107, worin R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet.

109. Verbindung nach Anspruch 108, nämlich 7β-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3- [(Z)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

110. Verbindung nach Anspruch 108, nämlich 7β-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3- [(E)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

111. Verbindungen nach Anspruch 107, worin R⁴ eine Acetoxymethylgruppe bedeutet.

112. Verbindung nach Anspruch 111, nämlich Acetoxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

113. Verbindung nach Anspruch 111, nämlich Acetoxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino) acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat.

114. Verbindungen nach Anspruch 107, worin R⁴ eine 1-Acetoxyethylgruppe bedeutet.

115. Verbindung nach Anspruch 114, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

116. Verbindung nach Anspruch 114, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino) acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem -4-carboxylat.

117. Verbindungen nach Anspruch 107, worin R⁴ eine Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet.

118. Verbindung nach Anspruch 117, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat.

119. Verbindung nach Anspruch 117, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino) acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en-yl]-3- cephem-4-carboxylat.

120. Verbindungen nach Anspruch 107, worin R⁴ eine 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methylgruppe bedeutet.

121. Verbindung nach Anspruch 120, nämlich 5-Methyl-2-oxo- 1,3-dioxolen-4-yl-methyl-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop- 1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat.

122. Verbindung nach Anspruch 120, nämlich 5-Methyl-2-oxo- 1,3-dioxolen-4-yl-methyl-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop- 1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat.

123. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R² eine Isopropylgruppe bedeutet.

124. Verbindungen nach Anspruch 123, worin R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.

125. Verbindungen nach Anspruch 124, worin R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet.

126. Verbindung nach Anspruch 125, nämlich 7β-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(isopropyloxyimino)acetamido]-3- [(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

127. Verbindungen nach Anspruch 124, worin R⁴ eine 1-Acetoxyethylgruppe bedeutet.

128. Verbindung nach Anspruch 127, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(isopropyloxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

129. Verbindungen nach Anspruch 124, worin R⁴ eine Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet.

130. Verbindung nach Anspruch 129, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(isopropyloxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

131. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R² eine Allylgruppe bedeutet.

132. Verbindungen nach Anspruch 131, worin R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.

133. Verbindungen nach Anspruch 132, worin R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet.

134. Verbindung nach Anspruch 133, nämlich 7β-[(Z)-2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-(allyloxyimino)acetamido]- 3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

135. Verbindungen nach Anspruch 132, worin R⁴ eine 1-Acetoxyethylgruppe bedeutet.

136. Verbindung nach Anspruch 135, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(allyloxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

137. Verbindungen nach Anspruch 132, worin R⁴ eine Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet.

138. Verbindung nach Anspruch 137, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(allyloxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

139. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R² eine Ethylgruppe bedeutet.

140. Verbindungen nach Anspruch 139, worin R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.

141. Verbindungen nach Anspruch 140, worin R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet.

142. Verbindung nach Anspruch 141, nämlich 7β-[(Z)-2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-(ethoxyimino)acetamido]-3- [(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

143. Verbindungen nach Anspruch 140, darin R⁴ eine 1-Acetoxyethylgruppe bedeutet.

144. Verbindung nach Anspruch 143, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(ethoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4- carboxylat.

145. Verbindungen nach Anspruch 140, worin R⁴ eine Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet.

146. Verbindung nach Anspruch 145, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(ethoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

147. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R² eine Cyclopropylmethylgruppe bedeutet.

148. Verbindungen nach Anspruch 147, worin R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.

149. Verbindungen nach Anspruch 148, worin R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet.

150. Verbindung nach Anspruch 149, nämlich 7β-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropylmethoxyimino)acetamido]- 3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

151. Verbindungen nach Anspruch 148, worin R⁴ eine 1-Acetoxyethylgruppe bedeutet.

152. Verbindung nach Anspruch 151, nämlich 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropylmethoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat.

153. Verbindungen nach Anspruch 148, worin R⁴ eine Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet.

154. Verbindung nach Anspruch 153, nämlich Pivaloyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropylmethoxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl] -3-cephem-4-carboxylat.

155. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R² eine Propargylgruppe bedeutet.

156. Verbindungen nach Anspruch 155, worin R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.

157. Verbindungen nach Anspruch 156, worin R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet.

158. Verbindung nach Anspruch 157, nämlich 7β-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyimino)acetamido]- 3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

159. Verbindungen nach Anspruch 156, worin R⁴ eine 1-Acetoxyethylgruppe bedeutet.

160. Verbindung nach Anspruch 159, nämlich, 1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

161. Verbindungen nach Anspruch 156, worin R⁴ eine Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet.

162. Verbindung nach Anspruch 161, nämlich Pivaloxyloxymethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyimino) acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat.

163. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R⁴ eine (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe bedeutet.

164. Verbindung nach Anspruch 163, nämlich (5-Methyl-2- oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)- prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat.

165. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R⁴ eine 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethylgruppe bedeutet.

166. Verbindung nach Anspruch 165, nämlich 1-(Ethoxycarbonyloxy)- ethyl-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(hydroxyamino)-acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-1-yl]- 3-cephem-4-carboxylat.

167. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 166, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV) worin R⁵ eine Gruppe der Formel (XVI) oder eine Gruppe der Formel (XVII) bedeutet worin R^1' eine in der Cephalosporin-Chemie zur Blockierung von Aminogruppen eingesetzte, übliche Gruppe bedeutet,
R^2a eine in der Cephalosporin-Chemie zur Blockierung von Hydroxygruppen eingesetzte übliche Gruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Ringgliedern und 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R^4' eine in der Cephalosporin-Chemie zur Blockierung von Carboxylgruppen eingesetzte übliche Gruppe bedeutet,
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R³CH₂CHOworin R³ die in den vorhergehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen besitzt,
in einem inerten organischen Medium, wie Dichlormethan, N,N'-Dimethylformamid, Isopropanol oder einer Mischung davon, gewünschtenfalls in Gegenwart von Lithiumchlorid, Lithiumbromid oder Lithiumiodid, bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 25°C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) umsetzt, und
falls R⁵ eine Benzylidenaminogruppe (XVI) bedeutet, diese Gruppe selektiv entfernt,
gewünschtenfalls das 3-(Z)-Isomer mittels fotochemischer Umsetzung in das 3-(E)-Isomer überführt und die Gruppe der allgemeinen Formel (XVII) einführt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIX) erhält,
danach die Blockierungsgruppen R^1', R^2a und R^4' entfernt,
gewünschtenfalls die 3-(Z)- und 3-(E)-Isomere zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) auftrennt, worin R² und R³ die in den vorhergehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen besitzen,
gewünschtenfalls das Alkalimetallsalz oder das Ammoniumsalz der Verbindung (Ia) mit einem Halogenid der allgemeinen Formel umsetzt, R^4b-Xworin X ein Halogenatom, beispielsweise Chlor-, Brom- oder Iodatom, bedeutet und
R^4b eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe, insbesondere eine Pivaloyloxymethyl-, 1-Acetoxyethyl-, Acetoxymethyl-, 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl- methyl- oder 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethylgruppe oder eine Gruppe der Formel (XXI) bedeutet,
worin R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine in der Cephalosporin-Chemie für Aminogruppen eingesetzte übliche Schutzgruppe bedeutet,
und gewünschtenfalls die Schutzgruppe entfernt, wobei man einen Ester der allgemeinen Formel (Ib) erhält, worin R^4b
für eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe, insbesondere für Pivaloyloxymethyl, 1-Acetoxyethyl, Acetoxymethyl, 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen- 4-yl-methyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl oder 4-Glycyloxybenzoyloxymethyl steht.

164. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 166, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Träger und/oder Excipienten.

169. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 168, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 2,

170. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 166 zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern.