HU199484B

HU199484B - Process for production of derivatives of 3-/subsituated/-prophenil-amin-tiasolile-cefem-carbonic-acid-esther

Info

Publication number: HU199484B
Application number: HU862625A
Authority: HU
Inventors: Iimura Seiji; Abe Yoshio; Okumurajun; Naito Takayuki; Kamachi Hajime
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1985-06-24
Filing date: 1986-06-23
Publication date: 1990-02-28
Also published as: NZ216614A; HUT43074A; GB2178032A; US4708955A; SE8602780L; CY1618A; GB2178032B; FI862642A; IT8620894A0; AU593557B2; YU45787B; PH21206A; PT82836A; ATA171986A; NL8601645A; PH21879A; IT1221767B; DK295386D0; GR861611B; AR244233A1

Description

A találmány olyan új, (I) általános képletű cefalosporánsav-származékok és észtereik előállításával foglalkozik, melyekben R² jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, kis szénatomszámú alkinilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, melyen belül az alkilcsoport kis szénatomszámú, vagy acilcsoport; R³ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport; R⁴ jelentése előnyösen hidrogénatom, pivaloil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, 1-acetoxi-etil-,

5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il-metil-, 1 - (etoxi-karbonil-oxi)-etil- vagy 4-glicil-oxi-benzoil-oxi-metil-csoport. Ezek a vegyületek, különösen az észterek széles spektrumú antibiotikumokként használhatók emlősök fertőzéses megbetegedéseinek kezelésére és megelőzésére, valamint más, a szakterületről ismert célra.

A) A 30630. számú közrebocsátott európai szabadalmi bejelentés nagyszámú 7-acil-amino-3-vinil-cefalosporinsav származékkal foglalkozik, többek között a (XV) általános képletű származékokkal, ahol R jelentése többek között kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, kis szénatomszámú alkinilcsoport vagy kis szénatomszámú karboxi-alkil-csoport lehet. A vegyületeket, többek közt, úgy állítják elő, hogy a megfelelő 3-halo-metií vegyületet triallil-foszfinnal reagáltatják, amit bázikus kezelés és formaldehiddel való reagáltatás követ. Mindegyik esetben a 3-as helyzetű szubsztituens végül vinilcsoport. A szakirodalom nem tartalmazza azt az esetet és nem utal rá, amikor a 3-as helyzetű szubsztituens propenil- vagy szubsztituált propenilcsoport. Ugyancsak nem tárgyalja és nem utal rá az olyan, a 4-karboxilcsoporton kialakított észterekre, melyek szájon át való adagolásnál elő-hatóanyagként szolgálhatnának. A vegyület, ahol R jelentése -CH₂COOH csoport, az irodalomból ismert, mint FK-027 és kefvixim nevű vegyület.

B) Az 1 399 086. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás a (XVI) általános képletű cefalosporinok — ahol R jelentése hidrogénatom vagy egy szerves csoport; R° jelentése éterképző, egyvegyértékű szerves csoport, mely szénatomon k_eresztüj kapcsolódik az oxigénatomhoz; B jelentése -S- vagy -έ->-0 csoport; és P jelentése egy szerves csoport — nagyszámú csoportját teszi közzé. Az egyik kivitelezési módnál P jelentése többek között (XVII) általános képletű vinilcsoport lehet, melyben R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-karbonii-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alifás, cikloalifás, áralifás vagy aromás csoport. A 2-amino-tiazol-4-il-csoport azonban nem szerepel az R lehetséges jelentése között, és nincs közzététel vagy utalás arra vonatkozóan, hogy a 2

4- karboxilcsoporton kialakított észtert használták szájon át adandó elő-hatóanyagként. Hasonló közzétételt tartalmaz a 3 971 778: számú USA-beli szabadalmi leírás és annak 4 024 133., 4 024 137., 4 064 346., 4 033 950., 4 079 178., 4 091 209., 4 092 477., és 4.093 803. számú részbejelentései.

C) A'4 307 233. számú USA-beli szabadalmi leírás többek között a (XVIII) általános képletű 3-vinil-cefalosporin származékokkal foglalkozik, melyeknél R⁵ jelentése többek között alkil-, vinil-, ciano-metil-csoport vagy védőcsoport — például 2-metoxi-prop-2-il-csoport — lehet; R³ és R⁴ jelentése álkilcsoport, mely adott esetben hidroxil-, alkoxi-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal lehet helyettesített, vagy fenilcsoport, vagy az R³ és az R⁴ a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak 5—6 tagú telített heterociklusos gyűrűt alkothatnak, mely adott esetben további nitrogén, oxigén vagy kén heteroatomot tartalmazhat és adott esetben egy alkilcsoporttal szubsztituált. A vegyületek a 3-tio-vinil-cefalosporin származékok előállításánál köztitermékként alkalmazhatók. Nem terjed ki viszont a szabadalom sem a 3-as helyzetben akár szubsztituált, akár szubsztituálatlan propenilcsoportot viselő származékokra, sam a 4-karboxilcsoporton észterezett származékok szájon keresztül adagolt elő-hatóanyagként való alkalmazására. A megegyező 2 051 062. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés hasonló kitételt tartalmaz.

D) Az 53 537. számú közrebocsátott európai szabadalmi bejelentés többek között a (XIX) általános képletű 3-vinil-cefalosporin származékokkal foglalkozik, ahol Rg és R| jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy együttesen egy 2—3 szénatomszámú alkiléncsoportot alkotnak; R£ jelentése savcsoportot védő csoport; R₃és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, mely adott esetben hidroxil-, alkoxi-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal lehet helyettesített, vagy fenilcsoport, vagy az R₃ és R₄ a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak,

5— 6 tagú telített, heterociklusos gyűrűt képezhet, mely adott esetben egy további nitrogén, oxigén vagy kén heteroatomot is tartalmazhat és adott esetben alkilcsoporttal helyettesített. A vegyületek a 3-tio-vinil-cefalosporin származékok előállításánál használható köztitermékek. Nincs közlés vagy utalás olyan származékot illetően, mely a 3-as helyzetben szubsztituált vagy szubsztituálatlan propenilcsoporttal lenne szubsztituálva, illetve a 4-karboxilcsoporton észterezett lenne, orális alkalmazás céljából.

E) A 4 307 116. számú USA-beli szabadalmi leírás olyan (XX) általános képletű

3-tio-vinil-cefalosporinokat tesz közzé, ahol R° jelentése hidrogénatom, alkil-, vinil- vagy ciano-metil-csoport; R jelentése többek között

-2HU 199484 Β heterociklusos gyűrű. Nincs közlés vagy utalás olyan származékot illetően, mely a 3-as helyzetben telített vagy telítetlen propenilcsoporttal lenne szubsztituálva, illetve a 4-karboxilcsoporton észterezett lenne, orális alkalmazás céljából.

F) Az 53 074. számú európai szabadalmi bejelentés általánosan foglalkozik nagyszámú (XXI) általános képletű 3-vinil-cefalosporin származékokkal, ahol R*_o jelentése a több kivitelezési mód egyikénéi a (XXII) általános képletű csoport, melyen belül R® jelentése többek között hidrogénatom, alkil-, vinil-, ciano-metil-csoport, oximvédő csoport, például tritilesöpört, stb. vagy (XIII) általános képletű csoport, melyen belül R$ és R| jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, vagy együttesen 2—3 szénatomszámú alkiléncsoportot alkotnak és R£ jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoportot védő csoport; R20 jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsop'ortot védő csoport, például metoxi-metil-csoport; az R° jelentése a több kivitelezési mód egyikénél egy heteroatomot tartalmazó, 5—6 tagú heterociklusos csoporttal, például 2- vagy 3-piridil-, 2- vagy 3-tienil-,

2- vagy 3-furil-csoporttal szubsztituált metilcsoport lehet; és R₃ jelentése R₄SO₂O általános képletű csoport, melyen belül R₄ jelentése alkil-, trihalo-metil- vagy fenilcsoport, mely adott esetben szubsztituált. E vegyületek köztitermákként szolgálnak olyan vegyületek előállításánál, melyek a 3-as helyzetben -CH=C(R°)-SR általános képletű csoporttal szubsztituáltak. Ezekről a vegyületekről azt állítják, hogy antibakteriális hatásúak. Noha ez a szabadalom magába foglalja azt a lehetőséget is, hogy a köztitermékben vagy a végtermékben R° jelentése nitrogént tartalmazó heterociklusos gyűrűvel szubsztituált metilcsoport (kialakítva egy heterociklusos csoporttal szubsztituált propenilcsoportot), de a megadott példákban csak olyan közti- és végtermék szerepel, ahol R° jelentése metilcsoport, továbbá úgy a köztitermékben, mint a végtermékben a propenilcsoportnak egy második szubsztituenst kell viselnie (-O₃SR⁴ vagy -SR csoport). Nem szerepel a szabadalomban orális céllal alkalmazandó észter.

G) Az 53 538. számú közrebocsátott európai szabadalmi bejelentés többek között olyan (XXIV) általános képletű 3-vinil-cefalosporin származékokat ismertet, ahol n=0 vagy 1, R⁵ jelentése hidrogénatom, alkil-, vinil-, ciano-metil-csoport vagy oximvédő csoport és R³ jelentése halogéncsoport.

A találmány tárgya eljárás olyan új cefalosporinszármazékok előállítására, melyek potenciális antibakteriális szerek, és melyek némelyike szájon keresztül is alkalmazható.

Részletesebben, a találmány tárgya eljárás (I) általános képletű — ahol R¹ jelentése hidrogénatom vagy triti lesöpört; R² jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú, el-nem-ágazó vagy elágazó alkil4 csoport, 2—4 szénatomszámú alkenilvagy alkinilcsoport, (1—4 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport, 3—6 szénatomszámú cikloalkil-(1—4 szénatomszámú)5 -alkil-csoport vagy 2—4 szénatomszámú alkanoilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomszámú alkilcsoport, 1—3 szénatomszámú alkoxicsoport vagy 2—3 szénatomszámú alkanoil-öxi-csoport; és

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy difenil-metíl-, 1—6 szénatomszámú alkanoiloxi-(1—4 szénatomszámú)-alkil-, (1—4 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-(l—4 szén15 atomszámú)-alkil-, gliciloxi-benzoiloxi-metil-, (1—6 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-gliciloxi-benziloxi-metil- vagy 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il-metil-csoport — vegyületek előállítására. A felsorolt vegyü20 letek tautomer formákban létezhetnek — például a 2-amino-tiazolin-4-il 2-imino-tiazolin-4-il formája —, melyek szintén beletartoznak a találmány oltalmi körébe.

Amint a szerkezeti képleten ábrázoltuk, az (I) általános képletű vegyületek az alkoxi-imino-csoportot illetően „szűn vagy „Z konfigurációjúak. Minthogy a vegyületek geometriai izomerek, néhány „anti izomer szin30 tén jelen lehet. A találmányban szereplő (I) általános képletű vegyületek legalább 90 százalékbean „szün izomer formában vannak. Előnyösen az (I) általános képletű vegyületek „szün izomer alakjában vannak, és „anti izomert lényegében nem tartalmaznak. Az alkoxi-imino-csoportból adódó geometriai izomerek mellett az (I) általános képletű vegyületek (és a (VIII), (XII), (XIII) és (XIV) általános képletű köztitermékekj a 3-as helyzetű propenilcsoport kettős kötéséből eredő geometriai izomereket — cisz és transz vagy Z és E — is alkothatnak. A találmány oltalmi körébe egyaránt beletartoznak a cisz („Z) és a transz („E) izomerek.

Azokat a savaddiciós sókat tekintjük gyó45 gyászati szempontból alkalmazhatóknak, amelyekben az anion lényegesen nem növeli a só toxieitását, ősszeférhetők a szokásos gyógyászati vivőanyagokkal és alkalmasak szájon

5q át vagy parenteráüsan történő bejuttatásra. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sókat képeznek ásványi savakkal — például sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsávval „ és kénsavval — szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal — például ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, borostyánkősavval, benzoesavval, borkősavval, hangyasavval, mandelsavval, aszkorbinsavval, almasavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval — θθ és más olyan savakkal, melyeket a penicillin- és cefalosporin-kémiában alkalmaznak. E savak előállításánál a szokásos eljárásokat használjuk, belértve az (la) általános képletű vegyület és a sav egyenértéksúlynyi mennyiségeinek reagáltatását.

-3HU 199484 Β

Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom, gyógyászati szempontból alkalmazható fém- és aminsókat is képezhetnek, amelyeknél a kation lényegesen nem befolyásolja a só toxicitását vagy biológiai aktivitását. Ezek a vegyületek ugyancsak részét képezik a találmánynak. Az alkalmas fémsók közé tartoznak a nátrium-, kálium-, bárium-, cink- és alumíniumsók. Előnyösek a nátrium- és káliumsók. Az aminsókat olyan aminokkal képezzük, mint amilyeneket például a benzil-penicillinnel is alkalmazunk. A savas karboxilcsoporttal stabil sókat képeznek például a trialkil-aminok, mint amilyen a trietil-amin, prokain, dibenzil-amin, N-benzil-p-fenetil-amin, 1-efenamin, N.N’-dibenzil-etilén-diamin, dehidro-abietil-amin, N-etil-piperidin, benzil-amin és a diciklohexil-amin.

A fiziológiai körülmények között hidrolizálódó észterek elő-hatóanyagként szolgálnak, melyek a szervezetben antibiotikumokká hidrolizálódnak. Előnyösen szájon át adagoljuk őket, minthogy a hidrolízisük sok esetben főként az emésztő enzimek hatására játszódik le. Parenterális bejuttatást alkalmazhatunk, ha maga az észter aktív, vagy ha a vérben megtörténik a hidrolízis. Alkalmas R⁴ észterező csoport az acetoxi-metil, pivaloil-oxi-metil, 3-ftalidil, p-glicil-oxi-benzoil-oxi-metil, 5-metil-l,3-dioxa-ciklopent-4-én-2-οη-4-il-metiI, és más, a penicillin és cefalosporin-kémiából ismert észterező csoport. A legelőnyösebb észterek az 1-acetoxi-etil és a pivaloil-oxi-metil-észterek.

Az orális vagy parenterális beadáshoz használt (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítményeket a szokásos módon készítjük el a gyógyszerészetből ismert vivő- és kísérő anyagokkal. Lehetnek egységnyi dózisú alakban és többszörös dózist tartalmazó kiszerelésben. A készítmények lehetnek tabletta, kapszula, oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájában. Készíthetünk hatóanyagot tartalmazó kúpokat is, a közeg a kúpok készítéséhez általánosan alkalmazott anyag lehet, például kakaóvaj vagy más zsírnemű anyag. A vegyületeket, ha kívánt, alkalmazhatjuk más antibiotikummal — cefalosporinokkal, penicillinekkel és aminoglükozidokkal — együtt is.

Egységnyi dózisú- alakban a készítmény előnyösen 50—1500 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz. Az (I) vegyületek az orvos által megállapított dózisa függ a beteg súlyától, korától, a betegség jellegétől és súlyosságától. Felnőtt ember napi adagja általában 500—5000 mg, az adagolás módjától vagy gyakoriságától függően. Intramuszkulárisan vagy intravénásán általában 750—3000 mg-ot adunk be egy felnőtt embernek naponta, elosztott dózisokban.

Különösen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, R² jelentése hidrogénatom, 4 acetil- vagy metilcsoport és R⁴ jelentése pivaloil-oxi-metil- vagy 1-acetoxi-efil-csoport. A legelőnyösebb vegyületeket az alábbiakban felsoroljuk, és példákban részletezzük az előállításukat, illetve jellemző tulajdonságaikat. Azok, amelyek a példákban nem szerepelnek, analóg módon könnyen elkészíthetők.

1) 7p--((Z)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -prop- 1-en-1 -ilj-3-cefem-4-karbonsav,

2) 1 -acetoxi-etil-7p- ( (Z) -2- (2-amino-tiazoI-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3- {(Z)-prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát,

3) pivaloil-oxi-metil^- [ (Z) -2- (2-amino- tiazol-4-il) -2-metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -prop-1 -en- 1-il] -3-cefem-4-karboxilát,

4) 7β- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -prop-1 -en-1 -il]-3-cefem-4-karbonsav,

5) l-acetoxi-etil-7p- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (E)-ρΓορ-Γ-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát,

6) pivaloil-goxi-metil-7p- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (E)-prop-l-en-l-i!]-3-cefem-4-karboxilát,

7) 7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z)-bút-1-en-1-il] - 3- cef em-4 - karbon s av,

8) acetoxi-metil-7p- [ (Z) -2- (2-amino-tiazoF -4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3- [ (Z) -but-l-en-l-iI]-3-cefem-4-karboxilát,

9) 1-306ίοχϊ-6ίϋ-7β- [(Z)-2-(2-amino-tiazol- 4-i 1) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ {Z) -but-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát,

10) pivaloil-oxi-metil^- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -bút-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát,

11) 4-glicil-oxi-benzoiI-oxi-metil-73-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3- [ (Z)-bút- 1-en- 1-il] -3-cefem-4-karboxilát,

12) 7β-[(Ζ)-2-(2-3Πΐΐηο4ΐ3ζο1-4-ΐ1)-2-ιηβίoxí-imino) -acetamido] -3- [ (E) -but-l-en-1 -il] -3-cefem-4-karbonsav,

13) acetoxi-metil^- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E)-but-1 -en- 1-il] -3-cefem-4-karboxilát,

14) 1 -acetoxi-eti 1-7β- ((Z) -2- (2-amino-tiazol-4-Íl) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E)-but-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát,

15) pivaloil-oxi-metil-7p- [(Z)-2-(2-amino-tiazoí-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [(E)-bút- 1-en- 1-il] -3-cefem-4-karboxilát,

16) 4-g!icil-oxí-benzoil-oxi-metil-7p- [ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (E)-bút-1-en-1-il] -3-cefem-4-karboxilát/

17) 7β- ](Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z) -pent-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karbonsav,

18) 1-acetoxi-eti 1-7β- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z)-pent-1-en-1-il] -3-cefem-4-karboxilát,

19) pivaloil-oxi-metil-7p- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -pent-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát,

-4HU 199484 Β

20) 7β-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -pent-1 -en-1-il]-3-cefem-4-karbonsav,

21) 1 -acetoxi-etil-7p- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (E)-pent-1 -en- l-il] -3-cefem-4-karboxilát,

22) pivaloil-oxi-metil-73- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (E)-pent-1-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát,

23) 7β- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- {(Z) -3-metoxi-prop-1 -en- l-il] -3-cefem-4-karbonsav,

24) 1-acetoxi-eti 1-7β- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- ((Z)-3-metoxi-prop-1-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát,

25) pivaloil-oxi-metil-7p- ί (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [(Z) -3-metoxi-prop- 1-en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát,

26) 7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (2-metoxi-imino)-acetamido]-3- [ (E)-3-metoxi-prop-1 -en-1 -i 1] -3-cefem-4-karbonsav,

27) l-acetoxi-etil-7p- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -3-metoxi-prop-1-en-l-il] -3-cefem-4-karboxi· lát,

28) pivaloil-oxi-metil^- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3- ](E)-3-metoxi-prop-l-en-l-iI] -3-cefem-4-karboxilát,

29) 7β- ](Z)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2- (hidroxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z)-prop-l-en-l-il] -3-cefem-4-karbonsav,

30) l-acetoxi-etil-76- ](Z)-2-(2-amino-tiaζοΙ-4-il) -2- (hidroxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z)-prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát,

31) pivaloil-oxi-metil^- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino) -acetamido] -3- ](Z)-prop-1-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát,

32) acetoxi-metil-7p- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z) -prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát,

33) 7β- ](Z)-2- (2-amino-tiazoí-4-il) -2- (hidroxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -prop-1 -en-l-il] -3-cefem-4-karbonsav,

34) acetoxi-metil-7p- ] (Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino) -acetamido] -3- [(E)-prop-1-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát,

35) 1 -acetoxi-eti 1-7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[(E)-prop-1-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát,

36) pivaloil-oxi-metil-7p- [ (Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)-acetamido] -3- ](E)-prop-1-en.-l-il] -3-cefem-4-karboxilát,

37) 7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z)-3-acetoxi-prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karbonsav,

38) acetoxi-metil-78-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)-acetamido]-3- ] (Z)-3-acetoxi-prop-1-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát,

39) l-acetoxi-etil^- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z)-3-acetoxi-prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát.

40) pivaloil-oxi-metil-7f$- [ (Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino) -acetamido] -3- l(Z) -3-acetoxi-prop-1-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát,

41) 7β- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino) -acetamido] -3- {(E) -3-acetoxi-propd-en-l-il] -3-cefem-4-karbonsav,

42) acetoxi-metil^-](Z)-2-(2-amino- tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino) -acetamido] -3- [ (E)-3-acetoxi-prop- 1-en-l-il] -3-cefem-4-ka rboxilát,

43) 1-acetoxi-eti 1-7β- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino) -acetamido] -3- [ (E)-3-acetoxi-prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát,

44) pivaloil-oxi-metil^- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)-acetamido] -3- [(E)-acetoxi-prop-l-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát,

45) 7β- |(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z)-3-acetoxi^;prop-1-en-l-il] -3-cefem-4-karbonsav,

46) acetoxi-metil^- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3-[(Z)-3-acetoxi-prop-1 -en-1 -il j -3-cefem-4-karboxilát,

47) 1-acetoxi-eti Ι-7β- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-ii) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- ](Z)-acetoxi-prop-1-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát,

48) pivaloil-oxi-metil-7p- [(Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino) -acetamido] -3- ](Z)-3-acetoxi-prop-l-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát,

49) 7β- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (E)-3-acetoxi-prop-1-en-l-il] -3-cefem-4-karbonsav,

50) acetoxi-meti 1-7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E)-3-acetoxi-prop-l-en-l-ilj-3-cefem-4-karboxilát,

51) l-acetoxi-etil-7p-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(E)-acetoxi-prop-l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát,

52) pivaloil-oxi-metil^- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (E) -3-acetoxi-prop- 1-en- l-il] -3-cefem-4karboxilát,

53) 7β- [(Z) -2- (2-amíno-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-kárbonsav,

54) acetoxi-metil-7p- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(acetoxi-imino)-acetamido] -3-[(Z)-prop-1-en-l-il] -3-cefem-4-karboxiIát,

55) l-acetoxi-etil^- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z)-prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát,

56) pivaloil-oxi-metil^- [(Z)-2-(2-amino-tiazoí-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -prop-1 -en- l-il] -3-cefem-4-karboxilát,

57) 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il-metil-7β- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(acetoxi-imino)-acetamido] -3- {(Z)-prop-1-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát,

58) 7β- [(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- ] (E) -prop-1 -en-l-il] -3-cefem-4-karbonsav,

-5HU 199484 Β

59) acetoxi-metil-7p- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E)-prop-1 -en- 1-il] -3-cefem-4-karboxilát,

60) 1 -acetoxi-etil-7p- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- ] (E)-prop-1 -en- 1-il] -3-cefem-4-karboxilát,

61) pivaloil-oxi-metil-7p- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát,

62. 5-meti 1-2-oxo-1,3- dioxolén-4-meti 1-7 β- [ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino)-acetamido] -3- [(E)-prop-1-en-1-il] -3-cefem-4-karboxilát,

63) 7β-[(Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il)-2- (acetoxi-imino)-acetamido] -3-[(Z)-3-acetoxi-prop-l-en-l-il]-3-cefem-4-karbonsav,

64) acetoxi-metil-76- ](Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z)-3-acetoxi-prop-1-en-1-il] -3-cefem-4-karboxilát,

65) l-acetoxi-etil-73-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z)-3-acetoxi-prop-l-en-l-il] -3rcefem-4-karboxilát,

66) pivaloil-oxi-metil^- [ (Z)-2-(2-amino- ti ázol-4-i 1) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z)-3-acetoxi-prop-l-en-l -il] -3-cefem-4-karboxilát,

67) 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-7β- [ (Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -3-acetoxi-prop-1 -en-l-ií] -3-cefem-4-karboxilát,

68) 76-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -3-acetoxi-prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karbonsav,

69) acetoxi-metil^- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E)-3-acetoxi-prop-l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát,

70) ‘ l-acetoxi-etil-76-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E)-3-acetoxi-prop-l -en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát,

71) pivaloil-oxi-metil-7p- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- ](E) ;3-acetoxi-prop- 1-en-1-il] -3-cefem-4-karboxilát,

72) 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il-metil-7β- [ (Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -3-acetoxi-prop-1 -en-l-ií] -3-cefem-4-karboxilát,

73) 7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (izopropil-oxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -prop-1-en-l-il] -3-cefem-4-karbonsav,

74) l-acetoxi-etil-76- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (izopropil-oxi-imino) -acetamido] -3- [(Z)-prop-1 -en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát,

75) pivaloil-oxi-metil-76- [(Z)-2-(2-amino-tiazoí-4-il)-2-(izopropil-oxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z) -prop- 1-en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát,

76) 7β-1 (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (allil-oxi-lmino)-acetamido] -3- [(Z)-prop-l-en- 1-il] -3-cefem-4-karbonsav,

77) 1 -acetoxi-etil-76- [ (Z) -2- (2-amino-tia5 zol-4-il) -2- (allil-oxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -prop-1-en-1-il] -3-cefem-4-karboxilát,

78) pivaloil-oxi-metiI-76-[(Z)-2-(2-amino-tiazoí-4-il)-2-(allil-oxi-imino)-acetamido]-3- [ (Z) -prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát,

79) 7β-[(Ζ)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(etoxi-imino)-acetamido] -3- [(Z)-prop-l-en-l-il] -3-cefem-4-karbonsav,

80) l-acetoxi-eti!-7p- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (etoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z)15 -prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát,

81) pivaloil-oxi-metil-76- ](Z)-2-(2-aminotiazol-4-il) -2- (etoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -prop-1 -en- 1-il] -3-cefem-4-karboxilát,

82) 7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (cik20· lopropil-metoxi-imino)-acetamido]-3-[(Z)-prop-1 -en-l-il] -3-cefem-4-karbonsav,

83) l-acetoxi-etil-76- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(ciklopropil-metoxi-imino)-acetami do] -3- [ (Z) -prop-1 -en- 1-il] -3-cefem-4-karboxi25 lát,

84) pivaloil-oxi-metil^- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2- (ciklopropil-metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z)-prop-1-en-1-il] -3-cefem-4-karb oxilát,

85) 7β-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-prop argil-oxi-imino)-acetamido] -3- [(Z)-prop-l-en- 1-il] -3-cefem-4-karbonsav,

86) l-acetoxi-etil^- [(Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (propargil-oxi-imino) -acetamido] 35 -3- [ (Z)-prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát,

87) pivaIoil-oxi-metil-76- ](Z)-2-(2-amino-tiazoí-4-il) -2- (propargil-oxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -prop-1 -en- 1-il] -3-cefem-4-karboxilát,

88) (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z)-prop-l-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát,

89) 1 - (etoxi-karbonil-oxi) -etil-7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino) -acet⁴⁵ amido] -3- [ (Z)-prop-1-en-1-il] -3-cefem-4-karb oxilát.

Az (I) általános képletű alap cefalospo₅₀ ránsav-származékok in vitro antibakteriális aktivitását az I. táblázatban mutatjuk be, feltüntetve a minimális gátlási koncentrációk (minimum inhibitory concentration=MIC) geometriai középértékeit. A MIC értékeket __g agar hígításos módszerrel Mueller-Hinton ⁵⁵ agaron határozzuk meg, kétszeres hígítási sorozatot vizsgálva. Az aktivitást a teszt mikroorganizmusok 25 törzsével szemben nézzük hat csoportban.

-6HU 199484 B

H		CO	T- MO	en	fi	en
H	r	-	·» kk	—	kk	kk
d		VO	ι- en	MO	co	VO
Ü

CM	cn	r“ CA	o MO	in	cn
í>	kk MO	·* O	kk o	·» m

l~i w

o .a s—z

in en ·% o

MJ

CM o

							Is
CM	5“	o			t—	in	co	m
un	cn	co	co	CM	cn	V*	o	cn
kk	kk	*.	•k	kk	•k	•k	•k	•k
o	o	o	T“	T“	o	o	o	o

ti

H

-P 'rf

Cofaloaporlnsavak in vitro aktivitása.

•rl rf •rl f-( •P ©

a o

© ω

ü o

-p

A

Ό

O ti o

£

-P r-l a

Ό <0

O d

'rf r-l rf

P r-í stf rf

H

ü £>

H z-> a in ü hí M a m] ü 'a

CM

mo	in	C'-								in
mo	CM	m			o	Ov	en	Ό	yn	CM	o
O	O	o	T-	cn	cn	NO	m	fi	o	O	r-
•k	·.	«k	•k	·»	kk	kk	•k	•k	•k	kk	«k
o	o	o	o	o	o	o	o	o	o	o	O

0,30 0,91 o o o .rf-.rf.rf- VOMOi-i-NO.rf-VOMO.rf· Tooo cncncnjfi-WT-τ-Μ cn

o CM	í> T“	r- V	CO -rf-	co co ι-	CM	CM	cn in ι-
O	o	o	i— CM	T“ I— T-	T“	r-	O CM

o <!

cn m cn E i—< »—< F\ £-t H4 V

O ü

B en cn a a a

O O ü cn cn en

W · M ►—I ZH ü ü en

CM o

<!

o cn en l-l o

en cn en a a a o o o a ,n a n cn □

CM

-P z-»

z—\

ζ—i

z—s

ζ—,

z-x

z—s

Z^k

z—.

z—\

Z^k

****

o 3

CM

MO

o

CO

CM

-rf-

.rf·

m

L·-

co

o

L·-

m j

rl Ml

cn

MO

cn

m

o

1—

i—

oo

m

cn

:rf N

CM

o

CM

T-

CM

t—

Oi

l·» 01

co

CO

00

co

C0

CO

00

C0

00

CO

co

00 j

fe) rf.

CM

Oi í

©El··

·<-·

V^z

v^z

ι—z

v-z

*—z

*^z ’

S> X

í

κ a

cn

r-

cn

t—

“4» •M

CM

r-

O

in

cn

o\ i

<j Cl^-*

CM

cn

»n

1—

T-

CM

a-

“»4

CM

ί

-713 oi

H		cn	cn	O	cn
H		—	*»	*·	·*
tí	in	co	!>	-3*	CO
Ü	’O			V

O o

Ol «t <n (folytatása) rri a

fi tí in Ü

Ol

O\ •t o

cn (Q •rl

H

TÍ

Λ cd tí •rl a

tí.

n

MD íri

-P «d •ri d

•ri tí p

a o

Q

Μ md

P tí

Ό o

a d

*á >n| ö fi H Λ m o fi ftH Ö m

						Ml
cn	o	cn	o		oi	τ-
m	cn	01	£M	cn	Ol	Ο
·«	·*	·*	·*	•s	·»	·»
o	o	o	o	co	o	o

!>

*»

Ol

CO

NO Ό Ό *»*»·*

T- v- cn

-d CO •S »» v· O

F-d· r·* o

in oi o

d “É o

n

N tí :0

P

Ol

Ol tí a

o <n ©

o a § cl o

fi

P ©

r-l a

MD ©

o d

Mí r4 d

μ rri

MS cn a

Ol

a	a	1^4
Ol	ot
z-s	a
cn	3	1—( h-t
1-4	11	ü
5	a	Itt
o	o	ü
»—1	ol	Ol
o	M 3	r-i 3

Ol o

-P s—\	Z~S	z-s	z-s	Z-S	r-l
Q a	cn	J·	r-	Ό	•rl
Η m3	cn	cn	cn	cn	K
:3 N	Ol	Ol	ol	Ol	o
?> o	co	co	ra	ra	Fh
M d	Ol	Ol	01	Ol
o aü	S_Z	s-*	s_z	NZ	d
> MÍ 2					<tí
_J NM	cn	Ό	in	Ol	e>
©V4	Γ-	r-	co	00	ü

tí

O r-l o

d <U ©

o ο

tí ©

•rl

H o

I	tí		o	•
1	tí		•	a
1	rf		a
1	•			n
1	M		?>	M3
I			tí
1	Ps		©
I	tí		24	cn
1	0		VD	.*
I	24	<0	N
l	Ό	3	tí	TÍ
1	N	©	Ό	rri
1	tí	tí		O
1	o	tí	x->	O
1		rf		•
1	SS	•	a	a
I	Ü	w	o
1	a			Ml
l	V_z*	Ό		rH
1		rH	r4 Λ4	pH
I	tí	rH	tI	•a
**** 1	•Η	*rf	a	c
!> 1	rH	tí	+>	o
Ol 1	H	©	o	irf
O 1	•ri	rri	Η	rH
! i	O	rrf	rf	©
ώ i	•rf	©	a
Η ι	tí		a
I	©	o	©	a
I	a	a	ü	Ü
% I
ρ 1
© 1	rf	a	d	fi
rH I	H	H	H	H
0( 1	i	1	1	1
Ό 1	a	a	tí	tí
24 ι	ü	ü	Ü	ü

Ol o

ct o

d o

r-l

O •

a d

o ti o

H

H ι

d

Ü5

-8HU 199484 Β

A II. táblázatban az (I) általános képletű észterek, azaz az elő-hatóanyagok ege16 rek vérében az orális beadást követően mért koncentrációt adjuk meg.

				II.	T A D	L Á	Z Λ T
			Elő-	-hatóanyas észterek véroziut.io csóróknál

Λ vecyület azúina	Xb Altd&nos lcóplotbon	100 uig/Ics,	p.o.		20 ms/kG,	p.o.
{MY szám)	n^{1 2}	n³	ír	X	konc «max (mctf/inl)	idÖ 1/2 (óra)	AUC (wcfí óra/inl)	konc .niax (mcs/ml)	idő 1/2 (óra)	AUC (mer* óra/ml)
30 (28271)	II	II	AX³)	2	36	1,3	61	9,9	1,0	16
39 (28277)	II	OAc	AX	Z
55 (23258)	Ao	II	AX	z	27	0,0	40	7,6	0,8	9,4
3 (28099)	^CII3	II	PV¹)	z	33	2,2	76	6,9	2,4	18
2 (28191)	on₃	II	AX	z	50	2,3	1 18	21	1,9	37
5 (20255)	^CU3	11	ΛΧ	z
10 (2G155)	cu₃	^CII3	PV	z	21	3,0	51	6,7	4,0	14
8 (20255)	cn₃	C1I₃	All²)	z				7,4	1,7	15
9 (20170)	cn₃	ΟΠ₃	ΛΧ	z	43	1,5	58	5,0	0,80	7,1
11 (2C231)	on₃	cn₃	ΟΜίΛ' 2				5,4	2,30	13
14 (20205)	cu₃	on₃	XX		55	7,c	693	12	13	239
13 (23216)	CII₃	CII₂CII₃	ΛΧ	z	46	2,5	9C	9,1	1,9	22
25 (28150)	^CII3	0CII₃	PV	z	15	2,3	27	3,3	1,7	6,1
24 (28171)	cn₃	ocn₃	ΑΧ	z	15	1,1	21	4,3	1,3	6,2
Cofaolor					26	1,2	35	3,5	0,91	3,9
Cofvixim					23	1,6	75	10	1,5	25
Cofadroxil					57	1,6	69	12	1,4	16

1) PV = -CII₂OCOCCCn₃)₃;

2) ΛΜ = -CH₂OCOOH_{3 ;}

3) ΛΧ 2 -CII(CII₃)OCOCII₃;

/») CEM = XXXII képletű csoport.

A III. táblázatban az (I) általános képletű észterek, elő-hatóanyagok S.aureus Smith,

E.coli Juhi, Pr. mirabilis A9900, Pr.vulgaris A9436 és Ser.marcescens A20019 elleni in vivő aktivitását foglaltuk össze.

-9HU 199484 B

El8~hat6anyas észterek, in vivő aktivitása egarekbon o

m β

o σι a

o o

Cí <4 α

•d t:0 r-l NO 3 cn > -= • Ol Λ <4 o

m| g

n •H rl •rl

O

Cl σ» <!

•rl rl

Ο H

°. 1 Ö Ό n

d ®

I

M

-P o i-l :d tű d o g H «4 m no cn

NO co cn k

NO in •k

CO

NO «k ci m

in cn

-d•k cn r«k >

NO k

cn

Ol cn •k o

V t*· •k cl cn «k

NO in

Cl co m

«k

Cl

Cí m

Cl co

NO ·· I cn o

cn

Cl cn

NO

NO cn m

cn m

Cl

00	Ol	zr.	z-s in	z-% m	z-» O	V*	z^ m	co
in	Ol	Ol	in	in	r-	<n	0	m
Cl	0	ν-	T-	ci	5“	CM	Cl	v-
co	co	αό	co	co	CO	co	00	co
Cl	Cl	Cl	Cí	Cí	Cí	CM	Cl	Cl
		*^z	v_z	\_z	\^z			•^z
m	cn	Cl	0	00	Ol	V	•í	m
m			T-			r-	V-	Cl

Cl ci h

o rl

O d

«Η o

H •H £

o o

Cefadroxll

-10HU 199484 Β

Az egyes észterek vizeletből való visszanyerhetőségét egereknél a IV. táblázatban mutatjuk be.

IV. TÁBLÁZAT

Orálisan adott elo-hatóanyag észter visszanyerése vizeletből

A vegyület száma	dózis (ag/kg,p.	visszanyerés! százalék
b.) 0-2 óra 2-4	4-6	6-24	összes
BMY-2817O^a	1C0	17	6,3	2,2	3,5	29
(lót 2)	20	13	4,0	1,1	1,6	19
FE-027	100	2,9	9,1	6,9	6,5	25
(B3-S 1086	20	2,8	4,1	3,2	2,9	13
löt 2)

vizsgálati viszonyító anyag: a: BMY-28154 b: cefuroxime

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös előállítási eljárását az 1. és 2. reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlat képleteiben Ph jelentése fenilcsoport. A CH(Ph)₂csoport tehát benzhidril- vagy difenil-metil-csoportot jelent, ami előnyös karboxilcsoportot védő'csoport. A Tr rövidítés jelentése tritil- vagy trifenil-metil-csoport, amelyik előnyös aminocsoportot védő csoport. Az R²° a cefalosporin-kémiában használatos hidroxilcsoportot védő csoportot jelent, mint amilyen a tritil-, klór-acetil-, formil-, triklór-etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, karbobenzil-oxi-, stb. csoport. Az R²° csoport jelentése hidrogénatom kivételével azonos az R²nél tett meghatározásokkal.

Amint az 1. reakcióvázlat mutatja, a 7-es helyzetű kívánt olvdalláncot a kezdeti lépésnél visszük fel. Ezután a 3-as helyzetű csoportot átalakítjuk szubsztituált propenilcsoporttá. Ezzel szemben a 2. reakcióvázlat folyamatában a kiindulási (II) általános képletű vegyület 7-amino-csoportját Schiff-bázisként védjük a reakciólépések során, és a kívánt 7-es helyzetű oldalláncot a szintézis végén visszük fel. A (VIII) és (XIV) vegyületek védőcsoportját eltávolitva nyerjük az (la) savat, amit a szokásos eljárásokkal (Ib) észterré, elő-hatóanyaggá alakítunk.

Az 1. reakcióvázlat két lehetőséget mutat be a (VI) vegyület (IV) vegyületből történő előállítására. Az egyik reakcióútnál a (IV) klórszármazékot közvetlenül alakítjuk át foszfóniummá trifenil-foszfinnal reagáltatva. A másik eljárásnál a klprszármazékot az aktívabb (V) jód származékká alakítjuk, majd ezt reagáltatjuk trifenil-fosz40 finnal, a (VI) foszfóniumot nyerve. A kitermelést illetően nincs lényeges különbség a két reakcióút között.

A 2. reakcióváltozat két alternatív utat mutat az (la) vegyületnek (XIII) vegyületből való előállítására. Az egyiknél a (XIII) ⁴⁵ vegyületet 2-amino-tiazolil-savval (XX) acilezzük (XIV) vegyületté, majd erről a védőcsoportot eltávolitva nyerjük az (la) vegyületet. A másiknál az acilezést olyan (III) tia₅₀ zolilsavval acilezzük, melynek 2-aminocsoportja védett (pl. N-tritil-amino), a nyert (VIII) vegyület védőcsoportjait eltávolitva, megkapjuk az (la) vegyületet.

Az 1. és 2. reakcióvázlatban a karboxil₅₅ csoport előnyös védőcsoportjaként a benzhidrilcsoportot tüntettük fel. A szakemberek előtt persze nyilvánvaló, hogy más, jól ismert védőcsoportot is használhatunk. A (III) vagy (XX) acilező savakat használhatjuk származékaik alakjában is, , alkalmazhatunk például sav⁶⁰ halogenidet, aktív-észtert, vegyes savanhidridet, stb.; mihdezek jól ismertek a szakterületen. A (III) acilező sav aminocsoportja valamelyik általánosah használt védőcsoporttal, például tritil-, formil-, terc-butoxi-karbo65 nil-csoporttal lehet védett.

-11HU 199484 Β

A foszíóniüm-halogenidek (VI vagy X) foszforiliddé (VII vagy XI) való átalakítására használt bázis lehet nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát, IRA-410 (OH^-) gyanta, IRA (CO₃ ) gyanta, stb. vagy ezek keveréke. A (VII) vagy (XI) vegyületet acetaldehiddel vagy szubsztituált acetaldehiddel reagáltatva, megkapjuk a (VIII), illetve (XII)

3-propenil-származékot.

Ügy találtuk, hogy a (XI) vegyületből előállított (XII) vegyület (2. reakcióváziat)

3-(l-propenil) csoportjának konfigurációja

3—5:1 arányban Z, illetve E, míg a (VII) vegyület (1. reakcióvázlat) kizárólag Z-konfigurációjú. A különbség nem az alkalmazott reakcióútból, hanem a Wittig reakció (VII-* —►VIII és ΧΙ-»-ΧΠ) alkalmazott körülményéiből eredhet. Ugyancsak felismertük, hogy a Wittig reakcióban alkalmas lítium-halogenidet, például lítium-kloridot, lítium-bromidot vagy lítium-jodidot alkalmazva, a (VIII) vagy (XIÍ) termék kitermelése és tisztasági foka javul. A reakciót előnyösen 5—15 egyenértéksúlynyi lítium-halogeniddel végezzük. Ha szükséges, a (XIII) vegyület Z izomerjét (3. reakcióvázlatban XIII Z) szenzitivizáló jelenlétében, fotokémiai reakcióval átalakíthatjuk a megfelelő E izomerré (XIII E). A reakciót rendszerint metanolban, etanolban, propanolban, benzolban, toluolban, acétonban, acetonitrilben, diklór-metánban, dimetil-formamidban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, piridinben vagy más hasonló oldószerben hajtjuk végre, 0,5—10 egyenértéksúlynyi szenzitivizátor jelenlétében, mely lehet acetofenon, benzofenon, benzil, naftalin, etil-piruvát, stb. A 3. reakcióvázlatban R^4fl jelentése hidrogénatom vagy benzhidrilcsoport.

A (VIII) vagy (XIV) vegyület védőcsoportjának eltávolítását — melynek eredményeként (la) termékhez jutunk — rendszerint trifluor-ecetsavval végezzük, megfelelő oldószerben, anizol jelenlétében. Az (la) savat fordított fázisú oszlopkromatográfiával tisztítjuk, melyhez a Waters Associates Prep PÁK 500/C,g patronból eltávolított töltelékkel töltött üvegcsövet használunk.

Az (lb) észtert a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy az (la) savat vagy nátrium-, kálium-, trietil-ammónium-, stb. sóját R⁴-X általános képletű halogénezett vegyülettel reagáltatjuk, melyben X jelentése klór-, bróm- vagy jódcsoport és R⁴jelentése a (XXVI—XXXII) csoportok valamelyike.

A reakciót eredményesen hajthatjuk végre olyan közömbös oldószerben, mint amilyen például az Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, aceton, acetónitril, stb. A reakció hőmérséklete —10°C és -|-50^oC között, előnyösen 0°C és 5°C között van. A kapott (lb) észtert a szokásos oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen.

Az elmondottakat az alábbiakban példákon szemléltetjük. A példák kizárólag szem12 léltető célzatúak, azaz a találmány oltalmi korét nem korlátozzák.

1. példa

A difenIl-metil-7-amÍno-3-( 1 -propenil )-3-cefem-4-karboxilát (XIII, R*=H) előállítása:

2,9 g (4 mmól) dífeniI-metil-7-benziIidén-amino-3M[(trifenil-foszforanilidén)-metil]-3 -cefem-4-karboxilát (XI) 16 ml diklór-metánban készült oldatához hozzáadunk 10 ml (0,2 mól) 90%-os acetaldehidet. A keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 80 ml etil-acetátban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 160 ml izopropil-étert és 25 g szilikagélt. A keveréket gyengén kever getjük és a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 48 ml etil-acetátban oldjuk 1,34 g (8 mmól) Gírard T reagenst, 40 ml metanolt és 2 ml ecetsavat adunk hozzá. A reakciókeveréket 30 percen át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 10 ml térfogatra töményítjük és ehhez 100 ml etil-acetátot adunk. Az oldatot nátrmm-hidrogén-karbonát vizes oldatával és vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen oszlopkromatografáljuk, melyhez eluensként 1 % metanolt tartalmazó kloroformot használunk. 18 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 22—40. frakciókat egyesítjük és bepároljuk 718 mg (XIII) 3-propenil-származékot nyerve (R³=H). Kitermelés: 44%. E/Z=l/3.

TLC: R,=0,56 (szilikagél; etil-acetát).

HPLC; retenciós idő: 13,2 és 15,6 perc; relatív intenzitás=3:l (Lichrosorb RP-18, 4X X300 mm töltet; mozgó fázis: acetonitril/vfz 1:1; áramlási sebesség: 2,5 ml/perc).

IR, Vmox (KBr): 1770, 1720 cm¹.

UV,X_max (etanol): 2,14 (20500),222 (20800),

266 (4200), 273 (4200), 292 (3800) nm (e).

NMR (E és Z izomerek 1:3 keverékénél), delta (CDCI3): 1,42 és 1,72 (relatív intenzitás 3:1; mindkettő dd, J=2 és 7 Hz, CH₃), 3,37 (ABq, J=18 Hz, 2-H) és 3,52 (s, 2-H), 4,72 (d, J=4,5 Hz, 6—H), 4,97 (d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,50 (dq, J=7 és 11 Hz, =CH-), 6,06 (dd, J=2 és 11 Hz, 3-CH=), 6,96 és 7,00 (3:1; s, -OCHPHj), 7,35 (s, fenil-H) ppm.

2. példa

A' dlfenil-metil-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acétamido] -3-( 1-propenil)-3-cefem-4-karboxllát (XIV, R²=CH₃, R^s= = H) előállítása:

3,37 g (8,3 mmól) difenil-metil-7-amino-3- (1-propenil) -3-cefem-4-karboxiIát (XIII, R³=H) és 2,64 g (8,3 mmól) l-[(Z)-2-(2-amino-tiazoí-4-il) -2-metoxi-imino-acetoxij -benzotriazol (Hoechst, 54—95593 számú közrebocsátott japán szab. (79/7/28), és 2758000

-12HU 199484 Β számú német szab. (79/5/7) (P2758000.3 77/12/24)1 70 ml tetrahidrofuránban készített ReveréKét szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradék etil-acetátos oldatát nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyert nyers terméket kloroformban oldjuk és 150 g szillkagél oszlopon kromatografáljuk, 2% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. A kívánt frakciókat (TLC: szilikagélen fy=0,49; toluol/etil-acetát, 1:2) egyesítjük és bepároljuk 1,95 g (XIV) vegyületet (R²=CH₃, R³=H) nyerve, 40%-os kitermelés. A 3(1-propenil) konfigurációból adódó E és Z izomer aránya 1:2.

NMR (E és Z izomer aránya 1:2) delta (CDC1₃): 1,45 és 1,75 (relatív intenzitás 2:1, mindkettő d, J=7 Hz, C-CH₃), 3,42 és 3,53 (2:1; s, 2-H), 4,02 (s, ÖCH₃), 5,13 (d, J= =4,5 Hz), 5,2-6,3 (m, 7-H és vinil-H), 6,73 (s, tiazol-H), 6,93 (s, OCHPH₂), 7,30 (s, fenil-H) ppm.

3. példa

A 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-( l-propenil)-3-cefem-4-karbonsav (la, R²=CH₃, R —H) előállítása:

1,9 g (3,2 mmól) (XIV) vegyületet (R= =CH₃, R³=H) 5 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk szobahőmérsékleten 40 percen keresztül. A reakciókeveréket izopropil-éterrel hígítjuk. A kapott csapadékot szűréssel öszszegyűjtjük, hangyasavban oldjuk és 50 ml PrepPAK töltettel (Waters) töltött oszlopon engedjük át, amit vízzel mosunk és 15%-os, majd 20%-os metanollal eluálunk. A 15%-os metanol eluátumát bepároljuk és fagyasztva szárítjuk, 206 mg kívánt vegyületet nyerve (E/Z=l:17). Kinyerés 15%-os,HPLC-vel megállapított tisztasága: 90%.

Op.:>180°C (lassan bomlik).

IR, V/nox (KBr): 1770, 1660, 1630, 1530 cm¹. UV, k_max (pH=7, foszfátpufferben): 228 ( 7400),

283 (16200) nm (ε).

NMR, delta (D₂O+K₂CO₃): 1,70 (3H, d, J= =6 Hz, C-CH₃), 3,52 (2H, ABq, J= = 18 Hz, 2-H), 4,03 (3H, s, OCH₃),

5,28 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,6-6,2 (3H, m, 7-H és vinil-H), 7,30 (1H, tiazol-H) ppm.

HPLC; retenciós idő: 6,8 perc (metanol/foszfátpuffer,. pH=7, 1:3, 1,5 ml/perc).

Elemanalízis a C₁₆H₁₇N₅O₅S₂.l/2 H₂O képlet alapján:

számított: C: 44,44, H: 4,20, N: 16,19,

S: 14,83%;

mért: C: 44,37, H: 3,94, N: 16,18,

S: 14,53%.

4. példa

A pivaloil-oxi-metil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il )-2-metoxi-imino-acetamido] -3-[ (Ζ)-1 ’propenil]-3-cefem-4-karboxilát (IB, R²=CH3, R^J=H, R⁴=-CH2OC(O)C(CH₃)₃ előállítása:

mg (0,21 mmól) 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamidoJ -3-(1-propenll)-3-cefem-4-karbonsav (la, R²=CH₃, R=H; E/Z—1:17) és 44 mg (0,32 mmól) kálium-karbonát 3 ml dimetil-formamidban készült keverékéhez 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 77 mg (0,32 mmól) pivaloil-oxi-metil-jodidot. A reakciókeveréket 0°C hőmérsékleten kevertetjük 40 percen keresztül, 20 ml etil-acetáttal meghígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban oldjuk és 3 g szilikagélen oszlopkromatograíáljuk 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. 85 mg kívánt vegyületet nyerünk, kitermelés 75%-os. Op.: 100—104°C.

HPLC-vel megállapított tisztaság: 90%.

IR, vmax(KBr): 1780, 1760, 1680, 1620 cm'¹. UV, λ_ηαχ (metanol): 232 (17800), 287 (13500) nm (ε).

NMR, delta (CDC1₃): 1,23 (9H, s, C(CH₃)₃),

2,15 (3H, d, J=7 Hz, CCH₃), 3,45 (2H, s, 2-H), 4,05 (3H, s, OCH₃), 5,12 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,6-6,2 (5H, m, 7-H, vinil-H és -OCH₂O-), 6,85 (1H, s, tiazol-H) ppm.

HPLC; retenciós idő: 8,1 perc (acetonitril/ /víz, 1:1, 2 ml/perc).

5. példa

Az 1 -acetoxi- éti 1-7- [ ( Z) -2-(2-am ino-tiazol-4-iI)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-J(Z)-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilát (lb, R =CH„ R³=H, R⁴=-CH(CH₃)OCOCH₃) előállítása:

190 mg (0,45 mmól) 7- [ (Z)-2.-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -3-(1-propenil)-3-cefem-4-karbonsav és 75 mg (0,54 mmól) kálium-karbonát 5 ml dimetil-formamidban készített keverékéhez 5°C hőmérsékleten hozzáadunk 90 mg (0,54 mmól) 1-bróm-etil-acetátot [E.Buckley és E.Whittle, CanJ.Chem., 40, 1611 (1962)]. A reakciókeveréket 5°C hőmérsékleten kevertetjük 1,5 órán át, majd 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban oldjuk, és 5 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. A kívánt frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot dioxánban oldjuk és fagyasztva szárítjuk, 103 mg kívánt terméket nyerve dioxán szolvát alakjában 45%-os kitermelés.

Op.: 105—110°C.

HPLC-vel megállapított tisztaság 85%. IR,v_max (KBr): 1760 (széles), 1670, 1610 cm¹UV, λ^,χ (etanol): 233 (17500), 292 (12800) nm (ε).

NMR, delta (CDC1₃): 1,50 (3H, d, J=6 Hz, OCHCH₃); 1,65 (3H, d, J=7 Hz, =CH-CH₃), 2,07 (3H, s, COCH₃), 3,43 (2H, s, 2-H), 3,68 (4H, s, 1/2 dioxán), 4,05 (3H, s, OCH₃), 5,10 (1H, d, J=4,5 Hz,

-13HU 199484 Β

6-H), 5,5-6,0 (2Η, m, 7-H és =CH-CH₃),6,12 (1H, d, J=12 Hz, 3-CH=), 6,83 (ΙΗ, s, tiazol-H), 6,98 (1H, q, J=6 Hz, OCHO) ppm.

HPLC retenciós idő: 7,5 perc (acetonitril/ /víz, 1:1; 1 ml/perc).

6. példa

DifenÍI-metil-7-amlno-3- [ (Z)-l -butenil] -3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid (XIII, R³= =CH₃ hidroklorid) előállítása:

10,7 g (18 mmól) propionaldehid és 13,4 g (10 mmól) lítium-jodid 50 ml dimetil-formamid és 150 ml diklór-metán elegyében készült oldatához hozzáadunk 7,3 g (10 mmól) (XI) vegyületet 0°C hőmérsékleten. A reakciókeveréket hagyjuk 5°C hőmérsékleten 2 napon át állni, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson sziruppá töményítjük, amihez hozzáadunk 200 ml széntetrakloridot és leszűrjük. A szűrletet kb. 50 ml térfogatra pároljuk és a betöményitett 4 ml 6N sósavval kevertetjük szobahőmérsékleten 30 percen át. A keletkezett csapadékot kiszűrjük és kloroform/etil-acelát elegyébŐl kristályosítjuk, 1,49 g kívánt terméket nyerve. A kitermelés 33%-os.

Op.: 120— 127°C.

IR, v_mai(KBr): 1780, 1710 cm-'.

UV, k_max (metanol): 217 (13900), 286 (7400) nm (c).

NMR, delta (DMSO-d₆): 0,93 (3H, t, J=7 Hz, CH₃), 2,00 (2H, m, CH₂CH₃), 3,75 (2H, ABq, J=16 Hz, 2-H), 5,1-5,9 (3H, m, 6-H és 7-H, =CH₂-CH₂), 6,33 (1H, d, J=12 Hz, 3-CfT=), 6,97 (1H, s, -CHPhj), 7,40 (10H, s, fenil-H), ppm.

HPLC retenciós idő: 10,4 és 12,0 perc (relatív intenzitás=8:l; metanol/foszfátpuffer, pH=7; 1 ml/perc).

7. példa

A difeniI-metiI-7- [(Z)-2-(2-amíno-tiazol-4-il )-2-metoxi-imino-acetamidó] -3- [ (Z)-1 -butenil]-3-cefem-4-karboxilát (XIV, R²=CH3, R³=CH3) előállítása:

1,41 g (3,1 mmól) difenil-metil-7-amino-3- [ (Z) -1 -butenil] -3-cefem-4-karboxilát-hidr oklorid 30 ml etil-acetátban készült szuszpenzióját nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával rázzuk, tiszta, kétfázisú rendszert nyerve. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított szűrlethez 1,27 g (4,0 mmól) 1-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetoxi] -benzotriazolt adunk, és a keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 20 órán át. A reakciókeveréket leszűrjük, a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, vízzel és nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási ma14 radékot 40 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, kloroform/etil-acetát 3:1 eleggyel eluálva. 1,7 e kívánt terméket nyerünk, a kitermelés 91 %-os.

TLC (szilikagél, kloroform/etil-acetát, 1:1): R/=0,25

IR, v_ffl„ (KBr): 1780, 1720, 1680, 1620 cm¹. UV, l_max: 288 (12400) nm (e).

NMR, delta (CDC1₃): 0,86 (3H, t, J=7 Hz,

-CH₃), 1,90 (2H, m, CH₂CHj). 3,45 (2H, s, 2-H), 4,06 (3Η, s, OCH₃), 5,15 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,45 (1H, dt, J=7 és 11 Hz, =CH-CH₂-), 6,05 (1H, dd, 1=4,5 és 9 Hz, 7-H), 6,17 (1Η, d, J=11 Hz, 3-CH=), 6,75 (1H, s, tiazol-H), 6,97 (1H, s, CHPh₂), 7,35 (10H, s, fenil-H), 8,08 (1H, d, J=9 Hz, CONH), ppm.

8. példa

A 7-[(Z)-2-(2-amlno-tiazoI-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-f(Z)-rbutenll]-3-cefem-4-karbonsav (la, R²=CH3, R³=CH3) előállítása:

1,65 g (2,65 mmól) difenil-metil-7-((Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acet-amido] -3- ((Z) -1 -butenil] -3-cefem-4-karboxilát és 0,5 ml anizol keverékét 5 ml tetrahidrofuránban reagáltatjuk szobahőmérsékleten, 1 órán át. A keveréket izopropil-éterrel hígítjuk. A keletkezett csapadékot — melynek HPLC retenciós ideje 5,0 és 6,4 perc (relatív intenzitás: 8:1; metanol/foszfátpuffer, pH=7, 3:7; 2 ml/perc) — kiszűrjük, 50 ml PrepPak (Waters) töltettel készült oszlopon kromatografáljuk, 20—30%-os metanollal eluálva. 605 mg kívánt terméket kapunk, a kitermelés 52%-os. HPLC-vel megállapított tisztaság: 90%.

Op.: >160°C (fokozatos bomlás).

IR, Vmax (KBr): 1760, 1670, 1650, 1620 cm-'. UV, λ,ηαχ (foszfátpuffer, pH=7): 232 (16200),

283 (15500) nm (e).

NMR, delta (D₂O+NaHCO₃): 1,00 (3H, t, J=7 Hz, CH₃), 2,00 (2H, dq, J=7 Hz és 7 Hz, -CHaCHj), 3,52 (2H, ABq, J= = 17 Hz, 2-H), 4,02 (3H, s, OCH₃),

5,27 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,46,1 (3H, m, 7-H, -CH=CH-), 7,00 (1H, s, tiazol-H), ppm.

Elemanalízis a C₁₇H₁₉N₅O₅S₂· 1/2H₂O képlet alapján:

számított: C: 45,73, H: 4,51, N: 15,09,

S: 14,36%;

mért: C: 45,41, H: 4,23, N: 15,35,

S: 14,21%.

9. példa

A pivaloil-oxi-metil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-[(Z)-l-butenil]-3-cefem-4-karboxilát (lb, R²=CH3, R³=CH3, R⁴=-CH₂OC(O)C(CH₃)_s) előállítása:

197 mg (0,45 mmól) 7-](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- [ (Z) -1 -butenil] -3-cefem-4-karbonsav és

-14HU 199484 Β mg (0,67 mmól) kálium-karbonát 4 ml dimetil-formamidban készült keverékéhez 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 162 mg (0,67 mmól) pivaloil-oxi-metil-jodidot. A keveréket 1 órán át kevertetjük 0—5°C hőmérsékleten és 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel és nátrium-klorid telített oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 5 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. A kívánt frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dioxánban oldjuk és fagyasztva szárítjuk, 242 mg kívánt terméket nyerve dioxán szolvát alakjában; a kitermelés 97%-os.

TLC (szilikagél, kloroform/etil-acetát): R/= =0,25.

IR, Vmax (KBr): 1780, 1750,Ί670 cm-'.

UV, X_max (etanol): 233 (15300), 285 (11300) nm (ε).

NMR, delta (CDC1₃): 0,97 (3H, t, J=7 Hz, CH₂CH₃), 1,23 (9H, s, C(CH₃)₃), 2,03 (2H, dq, J=7 és 7 Hz, -CH₂CH₃), 3,43 (2H, s, 2-H), 3,67 (4H, s, 1/2 dioxán), 4,02 (3H, s, OCH₃), 5,10 (1H, d, J= =4,5 Hz, 6-H), 5,3-6,3 (5H, m, 7-H, -CH=CH- és -OCH₂O ), 6,82 (J= =4,5 Hz, 6-H), 5,3-6,3 (5H, m, 7-H, -CH=CH- és -OCH₂Ü-), 6,82 (1H, s, tiazol-H), 7,97 (1H, d, J=8 Hz, CONH), ppm.

HPLC, retenciós idő: 10,0 perc (acetonitril/ /víz, 1:1; 2 ml/perc).

Elemanalízis a C₂₃H₂₉N₅O₇S₂*1/2C₄H₈O₂ képlet alapján:

számított: C: 50,41, H: 5,58, N: 11,76,

S: 10,76%;

mért: C: 49,94, H: 5,57, N: 11,56,

S: 10,76%.

10. példa

Az l-acetoxl-etil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il )-2-metoxi-imino-acetamido] -3- í (Z)-l-butenll]-3-cefem-4-karboxilát (lb, R²=CH₃,

R³=CH3, R⁴=-CH(CH3)OCOCH₃) előállít ás A*

1,55 g (3,54 mmól) 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- [ (Z)-l-butenií]-3-cefem-4*karbonsav és 636 mg (4,6 mmól) kálium-karbonát 4 ml dimetilformamidban készült keverékéhez 5°C hőmérsékleten hozzáadunk 769 mg (4,6 mmól)

1-bróm-etil-acetátot, 5°C hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban oldjuk és 50 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. A kívánt frakciókat egyesítjük, és kis térfogatra töményítjük be. A maradékot izopropil-éterrel eldörzsöljük, 1,29 g kívánt terméket nyerve izopropil-éter szolvát alakjában. A kitermelés 70%-os.

A HPLC-vel megállapított tisztaság: 90%. OP.: 103—110°C (bomlik).

IR, v_mox (KBr): 1770 (széles), 1670,1620cmUV, λ„_αχ (etanol): 233 (14300) 288 (11000) nm (ε).

NMR, delta (CDCl₃): 1,00 (3H, t,-J=7 Hz, -CH₂CH₃), 1,12 (12H, d, J=6 Hz, izopropil-éter CH₃), 1,53 (3H, d, J=5 Hz, OCHCH₃), 1,95 (2H, m, CH₂CH₃), 2,08 (3H, s, COCH₃), 3,43 (2H, s, 2-H),

3,62 (3H, m, izopropil-éter CH), 4,08 (3H, s, OCH₃), 5,13 (1H, d, J=4,5 Hz,

6-H), 5,2—6,2 (3H, m, 7-H és -CH-CH-),

6,87 (1H, s, tiazol-H), 7,00 (1H, q, J=5 Hz, -CHCH₃), ppm.

HPLC, retenciós idő: 10,8 perc (acetonitril/ /víz, 1:1; 1 ml/perc).

Elemanalízis a C₂₁H₂₅N₅O₇S₂.C₆H₁₄O képlet alapján:

számított: C: 51,83, H: 6,28, N: 11,19,

S: 10,25%;

mért: C: 51,62, H: 6,07, N: 11,16,

S: 10,05%.

11. példa

A difcnil-metll-7- [(Z)-2-metoxi-lmino-2-(2-tritil-amino-tiazoI-4-il)-acetamido] -3- [(Z)-3-metoxl-l-propenil]-3-cefem-4-karboxIlát (VIII, R^{10 * * * * * * * * * 2o}=CH3, R³=OCH3) előállítása:

1,19 g (1 mól) difenil-metil-7-[(Z)-2-metoxi-imino-2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido] -3-trifenil-foszfonio-metil-3-cefem-4-karboxilát-jodid 30 ml diklór-metánban készült oldatát 5 ml In nátrium-hidroxiddal rázatjuk 2 percen keresztül. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és szűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 15 ml izopropilalkoholt és 7,41 mg (10 mmól) metoxi-acetaldehidet. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán keresztül, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban oldjuk és 20 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk etil-acetát/toluol 1:20 elegyével eluálva. 570 mg kívánt terméket nyerünk, ami 66%-os kitermelést jelent.

IR, v_max (KBr): 1775, 1720, 1670, 1525, 1175 cm-'.

NMR, delta (CDC1₃+D₂O): 3,24 (3H, s, OCH₃), 3,3-3,8 (4H, m, S-CH₂ és OCH₂),4,13 (3H,s, NOCH₃),5,15 (1H,

d. 1=4,5 Hz, 6-H), 5,98 (1H, d, J= =4,5 Hz, 7-H), 6,3 (1H, d, J=11 Hz.vinil-H), 6,8 (1H, s, tiazol-H), 6,98 (1H, s, CHPh₂), 7,1-7,5 (25H, fenil-H), ppm.

HPLC, retenciós idő: 13,6 perc (acetonitril/ /víz, 1:1; 1 ml/perc).

-15HU 199484 Β

12. példa

A 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [ (Z)-3-metoxi-l-propenil ]-3-cefem-4-karbonsav (la, R²=CH₃, R— =OCH₃) előállítása:

550 mg (0,64 mmól) difenil-metil-7- [ (Z)-2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido] -3- [ (Z) -3-metoxi-1 -propenil] -3-cefem-4-kq,rboxilát anizol/trifluor-ecetsav 0,5 ml/5 ml elegyében készült oldatát 50 percen keresztül hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd izopropil-éter hozzáadásával leválasztott csapadékot kiszűrjük és izopropil-éterrel mossuk. A kiszűrt anyagot metanolban oldjuk és 40 ml PrepPAK (Waters) töltetből készített oszlopon kromatografáljuk 30%-os metanollal eluálva. 104 mg kívánt terméket kapunk. A kitermelés 36%-os. Op.: 155—159°C (bomlik).

HPLC-vel megállapított tisztaság: 90%.

IR, v_m« (KBr): 1765, 1660, 1630, 1530,

1040 cm ¹

UV, λ™,, (metanol): 234 (16600), 287 (14500) nm (ε).

NMR, delta (DMSO-d₆+D₂O): 3,19 (3H, s, OCH₃), 3,83 (3H, s, OCH₃), 5,17 (IH, d, J=5 Hz, 6-H), 5,4-5,8 (IH, m, vinil-H), 5,72 (IH, d, J=5 Hz, 7-H),

6,27 (IH, d, J=12 Hz, vinil-H), 6,72 (IH, s, tiazol-H), ppm.

HPLC, retenciós idő: 9,6 perc (metanol/foszfátpuffer, pH=7, 1:3; 1 ml/perc). Elemanalízis a· C₁₇Hi₉N₅O₆.H₂O képlet alapján:

számított: C: 43,30, H: 4,49, N: 14,85,

S: 13,60%;

mért: C: 43,04, H: 4,09, N: 14,59,

S: 13,89%.

13. példa

A pivaloil-oxi-metil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-[(Z)-3-metoxi-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilát (Ib, R²=CH3, R³=OCH3, R⁴=-CH₂OCOC(-CH₃)₃) előállítása:

226 mg (0,5 mmól) 7-[(Z)-2-(2-amino- tiazol-4 - il) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- [(Z)-3-metoxi-l-propenil] -3-cefem-4-karbonsavat a 9. példában leírtak szerint észterezünk. 97 mg kívánt terméket nyerve; kitermelés 34%-os.

Op.: 100—102°C.

HPLC-vel (metanol/foszfátpuffer, pH=7) megállapított tisztasága: 90%.

IR, v_m(U (KBr): 1775, 1750, 1670, 1530, 1370, 1120 cm '.

UV, k_max (metanol): 232 (16600), 289 (3500) hm (ε).

NMR, delta (DMSO-d₆+D₂O): 1,18 (9H, s, 3xCH₃), 3,19 (3H, s, OCH₃), 3,57 (2H, széles, SCH₂), 3,85 (3H, s, OCH₃),

5,23 (IH, d, J=5 Hz, 6-H), 5,4-5,9 (4H, m, 7-H, OCH₂O és vinil-H), 6,24 (IH, d, J=12 Hz, vinil-H), 6,74 (IH, s, tiazol-H), ppm.

14. példa

Az l-acetoxi-etil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- [ ( Z)-3_rmetoxi-l-propenil] -3-cefem-4-karboxilát (lb, R²=CH3, R³=OCH3, R⁴=-CH(CH₃)OCOC1L) előállítása:

300 mg (0,66 mmól) 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-metoxi-imino-acetamido]-3- ](Z)-3-metoxi-1 -propenil] -3-cefem-4-karbonsavat 1-bróm-etil-acetáttal észterezünk a 10. példában leírtakhoz hasonlóan, 154 mg kívánt terméket nyerve; a kitermelés 43%-os.

Op.: 102— 105°C (bomlik).

HPLC-vel (acetonitrjl/foszfátpuffer, pH=7) megállapított tisztasága: 95%.

IR, v_m„ (KBr): 1775—1760, 1670, 1530,

1375 cm^-1.

UV, Knax (metanol): 232 (15900),2,88 (13000) nm (ε).

NMR, delta (CDCi₃+D₂O): 1,51 (3H, d, J= =5 Hz, CHCHJ, 2,07 (3H, s, COCH_S),

3,29 (3H, s, CHjOCHj), 3,45 (2H, széles, S-CH₂), 3,87 (2H, d, J=7 Hz, =CHCH2), 4,04 (3H, s, NOCH₃), 5,09 (IH, d, J=5 Hz, 6-H), 5,55-5,9 (IH, m, vinil-H), 5,97 (IH, d, J=5 Hz, 7-H>,

6,8 (IH, d, J=12 Hz, vinil-H), 6,83 (IH, s, tiazol-H), 6,97 (IH, q, J=5 Hz, OCHCH₃), ppm.

15. példa

A 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imíno-acetamido] -3- [( E)-l -butenil ]-3-cefem-4-karbonsav (la, R²=CH3, R³=CH3, E izomer) előállítása:

7,6 g (1,3 mmól), a 7. példánál előállított difenil-metil-7- j(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [ (Z) -1 -butenil] -3-cefem-4-karboxilát, 25 ml trifluor-ecetsav és 5 ml ánizol keverékét 5°C hőmérsékleten kevertetjűk 1 órán át, majd izopropil-éterrel hígítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, hángyasavban oldjuk és preparatív PHLC-vel tisztítjuk (Waters, System 500, PrepPAK-500/C18) 40%-os metanollal eluálva. Az eluátumot analitikai HPLC-vel vizsgáljuk és ennek alapján két frakcióra osztjuk, melyeket csökkentett nyomáson bepárolva 0,94 g Ib izomert (R²=CH3, R³=CH3) és 1,65 g Z és E izomer keveréket kapunk. Az izomerkeveréket hangyasavban oldjuk, és 50 ml PrepPAK (Waters) töltetből készített oszlopon kromatografáljuk 20—30%-os metanolt használva eluensként. 0,22 g E izomert (4%-os kitermelés) kapunk 0,90 g Z izomerrel együtt. HPLC-vel megállapított tisztaság: 90%. OP.:>170°C (fokozatos bomlás)

IR, (KBr): 1760, 1660 cm-¹.

UV, (foszfátpuffer, pH=7): 232 (5400),

292 (19400) nm (ε).

NMR, delta (D₂O+NaHCO₃): 1,18 (3H, t, J=7 Hz, CH₂CH₃), 2,30 (2H, m, CH₂CH₃), 3,83 (2H, s, 2-H), 4,15 (3H, s, OCH₃), 5,37 (IH, d, J=5 Hz, 6-H),

5,92 (IH, d, J=5 Hz, 7-H), 5,9-6,4

-1631

HU 199484 Β (ÍH, m, =CHCH₂), 5,66 (ÍH, d, J= = 16 Hz, 3-CH=), 7,18 (ÍH, s, tiazol-H), ppm.

HPLC, retenciós idő: 6,4 perc (metanol/foszfátpuffer) pH=7; 2,0 ml/perc).

16. példa

Az l-acetoxi-etil-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- í( Ε)-1 -butenil]-3-cefem-4-karboxi Iát (Ib, Rⁱ=CH₃, R³=CH3, R⁴=-CH(CH3)OCOCH₃ E izomer) előállítása:

130 mg (0,3 mmól) 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [ (E)-l-butenil]-3-cefem-4-karbonsav és 55 mg (0,4 mmól) kálium-karbonát 2,5 ml dimetil-formamidban készült keverékéhez 5°C hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, 25 ml etil-acetáttal hígítjuk vízzel és nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban oldjuk és szilikagél oszlopon kromatografáljuk, 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. A kívánt frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, 77 mg kívánt terméket nyerve; 49%-os kitermelés.

HPLC-vel megállapított tisztaság: 90%.

Op.: 110- 115°C.

IR, Xmox (KBr): 1760 (széles), 1670, 1510 cm^-1UV, X_max (metanol): 232 (15100), 298 (17000) nm (ε).

NMR, delta (CDC1₃): 1,05 (3H, t, J=7 Hz, CHsCHa), 1,54 (3H, d=6 Hz, CHCH₃), 2,08 (3H, s, COCH₃), 2,0-2,4 (2H, m, -CH₂CH₃), 3,57 (2H, s, 2-H), 4,05 (3H, s, OCH₃), 5,07 (ÍH, d, J=5 Hz, 6-H), 5,8-6,3 (2H, m 7-H és =CH-CH₂-), 6,86 (ÍH, s, tiazol-H), 6,8-7,1 (2H, m, OCH és 3-CH=), ppm.

HPLC, retenciós idő: 7,7 perc (acetonitril/ /víz, 1:1; 1,5 perc/ml).

17. példa

Az acetoxi-metil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- Í(Z)-1-buttnil] -3-cefem-4-karboxilát (Ib, R²=CH3, R³=CH3, R⁴=CH₂-OCOCH₃, Z Izomer előállítása

300 mg (0,69 mmól) 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol -4-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- [ (Z)-l-butenil]'3-cefem-4-karbonsav és 95 mg (0,69 mmól) kálium-karbonát 3 ml vízmentes dimetil-formamidban készült keverékéhez 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 105 mg (0,69 mmól) bróm-metil-acetát 0,25 ml vízmentes dimetil-formamidban készült oldatát. A reakciókeveréket 0°C hőmérsékleten kevertetjük 15 percen keresztül, majd 0,25 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva újabb 105 mg (0,69 mmól) bróm-etil-acetátot adunk hozzá. A reakciókeveréket 30 percen át kevertetjük és 20 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot vízzel, majd nátrium-klorid telített oldatával mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, és 40 ml PrepPAK (Water) töltetből készített oszlopra visszük, amit vízzel mosunk és 50%-os metanollal eluálunk. Az eluátumot HPLCvel vizsgáljuk. A kívánt frakciókat egyesítjük és bepároljilk, 96 mg kívánt termékhez jutva. A kitermelés 27%-os. HPLC-vel megállapított tisztaság: 90%.

Op.: 149—152°C.

IR, (KBr): 1780, 1660, 1535, 1375, 1170, 1045 cm^-1.

UV,X_m„ (metanol): 231 (17000),289 (13100) nm (ε).

NMR, delta (CDCI₃+D₂O): 0,99 (3H, t, J= =7,2 Hz, CH₃), 2,11 (3H, s, COCH₃),

1,75—2,5 (2H, m, CHjCHa), 3,45 (2H, s, S-CH₂), 4,05 (3H, s, OCH₃), 5,11 (ÍH, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,81 (2H, s, OCH₂O), 5,99 (ÍH, d, J=4,5 Hz, 7-H),

6,18 (ÍH, d, J=12 Hz, 3-OH=), 6,76 (ÍH, s, tiazol-E), ppm.

HPLC, retenciós idő: 6,3 perc (acetonitril/ /foszfátpuffer, pH=7, 3:2).

Elemanalízis a C₂₀H₂₃N₅O₇S₂.l/2H₂O képlet alapján:

számított: C: 46,32, H: 4,66, N: 13,50,

S: 12,37%;

mért: C: 46*51, ° H: 4,44, N: 13,34,

S: 12,25%.

18. példa

A 4- [ N-(terc-butoxi-karb9nil)-gliciloxi] -benzoil-oximetil-7- [(Z)-2-(2-amIno-tiazol-4-il )-2-metoxi-imino-acetamido]-3- [(Z)-l-butenil]-3-cefem-4-karboxilát (Ib, R²=CH3, R³= =CH3, R⁴=XXXIII képletű csoport előállítása:

584 mg (1,7 mmól) klór-metil-4-[N-(terc-butoxi-karbonil)-glicil-oxi-benzoát 10 ml acetonban készített oldatot 1,28 g (8,5 mmól) •nátrium-jodiddal kevertetjük szobahőmérsékleten 6 órán át. A kivált nátrium-kloridot szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 10 ml dimetil-formamidban oldjuk, és —20°C hőmérsékleten hozzáadjuk 437 mg (1 mmól) 7- [(Z)-2- (2-amino-tiazol-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- [ (Z) -1 -butenil] -3-cefem-4-karbonsav és 207 mg (1,5 mmól) kálium-karbonát 5 ml dimetil-formamidban készült keverékéhez. A keveréket 0°C hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, 50 ml etil-acetáttal -hígítjuk, vízzel, majd nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A. bepárlási maradékot 20 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk, eluáláshoz toluol/etil-acetát 1:1 elegyét használva. 533 mg kívánt terméket kapunk, a kitermelés 76%-os.

TLC (szilikagél; toluol/etil-acetát, 1:1): R/= =0,16.

Op.: 110—117°C.

ÍR, λ„_αχ (KBr): 1770, 1740, 1670 cm-'.

-17HU 199484 Β

UV, λ„„ (metanol): 237 (26700), 257 (11800) nm (ε).

NMR, delta (CDC1₃-|-D₂O): 0,90 (3H, t, J= =7 Hz, CHjCH,), 1,48 (9H, s,C(CH₃)₃\ 2,00 (2H, dq, J=6 és 7 Hz, CH₂CH₃),

3,43 (2H, s, 2-E), 3,98 (3H, s, OCH₃),

4,13 (2H, s, CHjNH), 5,10 (IH, d, J= =4,5 Hz, 6-H), 5,50 (IH, dt, J=11 és 7 Hz), 5,9-6,3 (4H, m, 7-H, vinil-H és OCH₂0), 6,52 (IH, s, tiazol-H), 7,17 és 8,06 (2H mindegyik d, J=8 Hz, benzol-H), ppm.

19. példa

A 4-glicil-oxi-benzoil-oxi-metil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxl-imino-acetamido] -3- [ (Z) -1 -butenil ] -3-cef em-4-karboxilát-dihidroklorid (lb, R²=CH3, R³=CH3, R⁴= =XXXII képletű csoport) előállítása:

34,9 mg (0,5 mmól) a 18. példában leírtak szerint nyert N-(terc-butoxi-karbonil) származék, 3 csepp anizol és 2N sósav 2,5 ml etil-acetátban készült keverékét 5°C hőmérsékleten kevertetjük 15 percen át. A keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtjük, 166 mg kívánt terméket nyerve; a kitermelés 46%-os.

Op.:>160°C (bomlik).

HPLC-vel megállapított tisztasága: 90%. IR, Knax (KBr): 1780, 1745, 1670, 1630 cm'l·

UV, (metanol): 235 (27200), 287 (12900) nm (e).

NMR, delta (DMSO-d₆): 0,78 (3H, t, J=7 Hz, CH₂CH₃), 2,00 (2H, m, CH₂CH₃), 3,52 (2H, s, 2-H), 3,90 (3H, s, OCH₃), 4,05 (2H, s, CHjNH), 5,22 (IH, d, J=5 Hz, 6-H), 5,5-6,2 (5H, m, 7-H, vinil-HX X2 és OCH₂O), 6,88 (IH, s, tiazol-H),

7,35 és 8,00 (2H, mindegyik d, benzol-H), ppm.

Elemanalízis a C₂₇H₂₈N₆O₉S₂.2HC1.1/2H₂O képlet alapján:

számított: C: 44,63, H: 4,30, N: 11,57,

S: 8,82, Cl: 9,76%;

mért: C: 44,60, H: 4,34, N: 11,13,

S: 8,46, Cl: 9,18%.

HPLC, retenciós idő: 5,2 perc (acetonitril/víz 3:2; 1 ml/perc).

20. példa

A difenil-metil-7-amíno-3-(l-pentil)-3-cefem-4-karboxilát (XIII, R³=CH₂CH₃) előállítása:

8,7 g (0,1 mól) vízmentes lítium-bromid 50 ml dimetil-formamidban készült lehűtött oldatához kevertetés közben hozzáadjuk a

7,3 g (0,01 mól) Ilid (XI) 250 ml metilén-kloridban készült oldatának egy részét. Az oldathoz hozzáadunk 30 ml n-butiraldehidet, és szobahőmérsékleten kevertetjük 24 órán keresztül. Miután 50 ml térfogatra betöményítettük, 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-klorid telített oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. 10 g Wako-gélt (C-100) és 1 g aktív szenet adunk hozzá. A 18 keveréket szűrjük, és a szűrletet 100 ml térfogatra töményítjuk. A betöményített oldathoz 5 ml ecetsavat tartalmazó 100 ml metanolban hozzáadunk 5 g (0,03 mól) Girard T-t, és a keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen át. Szárazra való bepárlás után a maradékot 300 ml etil-acetáttal extraliáljuk. Az extraktumot vízzel, nátrium-hidrógén-karbonát vizes oldatával, ismét vízzel, majd nátrium-klorid telített oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 120 g szilikagélből (Merck Kieselgel 60) készült oszlopon kromatografáljuk, toluol/etil-acetát 5:1 elegyével eluálva. A frakciókat vékonyréteg-kromatográfiával vizsgáljuk, a kívánt frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk, 1,78 g kívánt terméket nyerve habos szilárd anyag alakjában. A kitermelés 41 %-os.

NMR, delta (CDC1₃): 0,7-2,0 (7H, m, CH₂X X2 és C-CH₃), 3,28 (IH, d, J=18 Hz, 2H), 3,58 (IH, d, J=18 Hz, 2-H), 4,75 (IH, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,01 (IH, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,2-5,7 (IH, m, CH=C), 6,12 (IH, d, J=U Hz, 3-CH=O), 7,00 (IH, s, CHPh₂), 7,27,6 (10E, m, fenil-E), ppm.

21. példa

A dlfeníI-metil-7- [(Z)-2-(2-amíno-tíazoI-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3-( 1-pentenil)-3-cefem-4-karboxilát (XIV, R²=CH3, R³= =CH2CH₃) előállítása:

1,7 g (3,9 mmól) XIII vegyület (R³= =CH₂CH₃) és 1,24 g (3,9 mmól) l-((Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetoxi)-benzotriazol 150 ml etil-acetátban készült keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 20 órán keresztül, majd a keveréket szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 60 g szilikagélből (Merck Kieselgel 60) készített oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroformot, majd 1% metanolt tartalmazó kloroformot használva. A frakciókat vékonyréteg-kromatográfiával vizsgáljuk (metanol/kloroform, 1:15; R/=0,50) és a kívánt frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot éter/izopropil-éter elegyében eldörzsölve,

1,94 g kívánt terméket kapunk; 85%-os kitermelés.

Op.: 115—120°C (bomlik).

IR, λ„αχ (KBr): 1775, 1720, 1670, 1610, 1530, 1380, 1220, 1180, 1030 cm-'.

UV, X_m„x (metanol): 290 (14000) nm (ε). NMR, delta (CDC1₃): 0,6-2,1 (7H, m CH₂X

X2 és CH₃), 3,42 (2H, széles s, 2-H), 4,04 (3H, s, OCH₃), 5,15 (IH, d, J= =4,5 Hz, 6-H), 5,3-5,8 (3H, tn, CH=C és NH₂), 6,02 (IH, d-d, J=4,5 és 8 Hz,

7-H), 6,15 (IH, d, J=ll Hz, 3-CH=C),

6,80 (IH, s, tiazol, H), 6,98 (IH, s, CHPh₂), 7,2-7,5 (10H, m, fenil-H), 8,0 (IH, d, J=8 Hz, NH), ppm.

-18HU 199484 Β

22. példa

A 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [(Z)-l-pentenil] -3-cefeip-4-karbonsav (la, R²=CH3, R³=CH2CH₃, Z izomer) előállítása:

2,5 g (4,27 mmól) XIV vegyület (R²=CH3, R³=CH2CH₃), 2,5 ml anizol és 7,5 ml trifluor-ecetsav keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 10 percen keresztül, majd 3 ml térfogatra pároljuk. A maradékot 100 ml izopropil-éterrel hígítjuk, a kívánt termék 2 g trifluor-acetálját nyerve (Z és E izomer aránya 5:1). A nyers terméket vizes metanolban oldjuk, és az oldatot 300 ml PrepPAK C,₈töltetből (Waters) készített oszlopon kromatografáljuk a következő sorrendben használva az adott.eluenseket: víz, 10%-os metanol, 20%-os metanol, 30%-os metanol, és 40%-os metanol. Az eluátumot HPLC-vel vizsgáljuk. A Z izomert tartalmazó 40%-os metanolos frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot metanolban oldjuk és szűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 200 ml izopropil-étert és a keletkező szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, izopropil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson foszfor-pentaoxid felett szárítjuk, 695 mg kívánt termékhez jutva, mely HPLC szerint 90%-os tisztaságú. A kitermelés 39%-os.

Op.: 150—155 (bomlik).

ÍR, k_mttX (KBr): 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1180, 1040 cm-'.

UV, λ_ηαχ (foszfátpuffer, pH=7): 229 (16000), 283 (15000) nm (ε).

NMR, delta (D₂O+Na₂CO₃): 1,01 (3H, t, J=7 Hz, CH₂CH₃), 1,3-1,7 (2H, m, CH₂CH₂CH₃), 2,0-2,3 (2H, m, =CH₂-CH₂), 3,46 (IH, d, J=18 Hz, 2-H),

3,76 (IH, d, J=18 Hz, 2-H), 4,15 (3H, s,OCH₃), 5,38 (IH, d, J=4,5 Hz, 6-H),

5,5-5,9 (IH, m, CH=C), 5,92 (IH, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,09 (IH, d, J= = 11 Hz, 3-CH=O), 7,16 (IH, s, tiazol-H), ppm.

Elemanalízis a C₁₈H₂₆N₄O₅S₂.l/2 H₂O képlet alapján:

számított: C: 46,94, H: 4,82, N: 15,21,

S· 13,92%;

mért: C: 46,93,° 47,04, H: 4,66, 4,71;

N: 15,00, 15,00; S: 13,34, 13,36%.

HPLC, retenciós idő: 9,9 perc (metanol/fosz-. fátpuffer, pH=7, 2:3; 1 ml/perc).

23. példa

A 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [( E)-1-pentenil] -3-cefem-4-karbonsav (la, R²=CH3, R³=CH2CH₃, E izomer) előállítása:,

A 22. példa 40%-os metanolos eluátumának E izomert tartalmazó frakcióit egyesítjük és szárazra pároljuk. 455 mg cisz- és transz izomer keverékét kapjuk, melyben az izomerek aránya 1:1. A nyersterméket 300 ml PrepPAK C₁₈ (Waters) töltetből készített oszlopon újra kromatografáljuk, 35%-os meta36 nollal eluálva. A frakciókat HPLC-vel vizsgáljuk. A transz izomert tartalmazó frakciókat egyesítjük, 10 ml térfogatra pároljuk és fagyasztva szárítjuk, 89 mg terméket nyerve, ami a HPLC szerint 75%-os tisztaságú. A kitermelés 5%-os.

Op.: 180°C (fokozatosan bomlik).

ÍR, λ_ηαχ (KBr): 1770, 1660, 1630, 1530, 1380,

1040 cm-¹).

UV, λ„_αχ (foszfátpuffer, pH=7): 228 (17000), 292 (22000) nm (ε).

NMR, delta (D₂O+Na₂CO₃): 1,05 (3H, t, J=7 Hz, CHjCHa). 1,2-1,8 (2H, m, CH₂CH₂CH₃), 2,1-2,5 (3H, m, =CH-CH₂CH₂), 3,81 (2H, s, 2-H), 4,16 (3H, s, OCH₃), 5,37 (IH, d, J=4,5 Hz, 6-H),

5,91 (IH, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,9-6,3 (IH, m,CH=C), 6,67 (IH, d, J=16 Hz,

3-CH=C), 7,17 (IH, s, tiazol-H), ppm.

HPLC, retenciós idő: 12,3 perc (metanol/ /foszfátpuffer, pH=7, 2:3; 1 ml/perc).

24. példa

Az l-acetoxi-etil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il )-2-metoxi-imino-acetamido] -3-f(Z)-1 -pentenll]-3-cefem-4-karboxilát (lb, R =CH₃, R³=CH2CH3, R⁴=-CH(CH3)OCOCH₃, Z izomer) előállítása

225 mg (0,5 mmól) la (R²=CH₃, R³= =CH₂CH₃, Z izomer) és 69 mg (0,5 mmól) kálium-karbonát 5 ml dimetil-formamidban készült kevertetett keverékéhez 0—5°C hőmérsékleten hozzáadjuk 84 mg (0,5 mmól) 1-acetoxi-etil-bromid 1 ml dimetil-formamidban készült oldatát, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen át. A keverékhez újabb 84 mg (0,5 mmól) bromidot adunk 1 ml dimetil-formamidban oldva, és 5—10°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át. A reakciókeveréket 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, vízzel és nátrium-klorid telített oldatával mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Bepárlás után az olajos maradékot 30 g szilikagélből (Kieselgel 60) készített oszlopon kromatografáljuk, kloroformmal, majd 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. Az eluálást vékonyréteg-kromatográfiával és HPLCvel követjük nyomon. Az 1% metanolt tartalmazó kloroformos eluátum megfelelő frakcióit egyesítjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot éter/n-hexán elegyében eldőrzsöljük, 91 mg kívánt terméket nyerve. A nyers mellékfrakciókat újra kromatografálva további 63 g kívánt termékhez jutunk. Az összes termék súlya 154 mg, ami 57%-os kitermelésnek felel meg. HPLC-vel megállapított tisztasága: 80%-os.

Op.: 100—110°C (bomlik).

IR, X_max (KBr): 1765, 1670, 1610, 1530, 1380, 1240,1210,1180,1100,1070, 1040 cm¹.

UV, λ_ηαχ (metanol): 233 (17000), 290 (13000) nm (ε)

NMR, delta (CDC1₃): 0,90 (3H, t, J=7 Hz, CH₂CH₃), 1,2—1,8 (5H, m, CHCH₃ és

-19HU 199484 Β

CH₂CH₃), 1,8-2,1 (2H, m, =CH-CKjCHj), 2,06 (3H, s, COOH₃), 3,43 (2H, széles s, 2-H), 4,05 (3H, s, OCH₃), 5,08 (IH, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,32 (2H, széles, s, NH₂), 5,5-5,7 (1H, m, CH=C),

5,94 (IH, d-d, J=8 és 4,5 Hz, 7-H),

6,13 (IH, d, J=I 1 Hz, 3-CH=C), 6,84 (IH, s, tiazol-H), 6,97 (IH, q, J=7 Hz, CH-CH₃), 7,48 (IH, d, J=8 Hz, NH), ppm.

HPLC, retenciós idő: 8,1 perc (metanol/foszfátpuffer, pH=7; 7:3; 1 ml/perc).

25. példa

A difenil-metil-7- [2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il )-2- (l) -izopropil-oxi-im ino-acetam idő] -3- [(Z )-l -propenil] -3-cefem-4-karboxiIát (VIII, R^=CH(CH₃)₂, R³=H) előállítása:

754 mg (1,60 mmól) 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-izopropil-oxi-imino-ecetsav (III, R^2fl=CH(CH3)2) [R.Bucourt és munkatársai, Tetrahedron 34, 2233 (1978)], és 7 ml diklór-metán keverékéhez —10°C hőmérsékleten hozzáadunk 332 mg (1,60 mmól) íoszfor-pentakloridot. Ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni a reakciókeveréket 20 percen át, és cseppenként 443 mg difenil-metil-7-amino-3- [ (Z) -1 -propenil] -3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid (XIII, R³ = H) és 0,74 ml (4,4 mmól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamido 5 ml diklóretánban készült oldatát adjuk hozzá —10°C hőmérsékleten. A reakciókeveréket 30 percen keresztül hagyjuk —10°C hőmérsékleten állni, majd jeges vízbe öntjük. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk. kloroformmal eluálva. 419 mg Vili terméket kapunk, ahol R²=CH(CH3)₂ és R³=H, amorf por alakjában.

IR, λ„_οχ (KBr): 1780, 1720: 1680 cm-'.

26. példa

A 7- [2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-izopropil-oxi-imino-acetamido] -3-(Z)-l-propenil )-3-cefem-karbonsav (la, R²=CH(CH₃)₂, R³=H) előállítása:

400 mg (0,47 mmól) VIII képletíí vegyület, ahol R²° jelentése CH(CH₃)₂ csoport és R³ jelentése hidrogénatom és 2 ml 85%-os hangyasav keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán át és 0,08 ml sósavat adunk a reakciókeverékhez. Miután további 4 órán keresztül kevertettük, csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot izopropil-éterben eldörzsöljük, a kapott nyersterméket C—18 szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként 30%-os vizes metanolt használva. A csökkentett nyomáson bepárolt eluátumból hozzájutunk 70 mg kívánt termékhez tűs kristályok alakjában. A kitermelés 33%-os. Tisztaság: 90%.

Op.: 170—175°C (bomlik).

ÍR, X_max (KBr): 1760, 1660, 1540, 1380 cm-'. UV, k_max (foszfátpuífer, pH=7): 232 (370),

284 (357) nm (E£).

NMR, delta (D₂O+NaHCO₃): 1,50 (6H, d, J=6 Hz, i-Pr), 1,76 (3H, d, J=6 Hz, =CH-CH₃), 3,65 (2H, ABq, J=18 Hz»

2-H), 5,42 (1H, d, J=4 Hz, 6-H), 5,80—

6,40 (3H, m, vinil-H, 7-H), 7,15 (IH, s, tiazol-H), ppm.

27. példa

A diffcnll-metil-7-[2-(2-trltil-amIno-tIazol-4-il) -2- ( Z )-allil-oxi-imíno-acetámido ]-3- ( Z ) -1-propenil)-3-cefem-4-karboxilát (2) (VIII, R^2o=CH₂CH=CH₂, R³=H) előállítása:

750 mg (1,60 mmól) 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-allil-oxi-imino-ecetsav (III, R^2o=CH₂CH=CH₂) [R.Bucourt és munkatársai, Tetrahedron, 34, 2233 (1978)] és 5 ml diklór-metán keverékéhez —10°C hőmérsékleten hozzáadunk 332 mg (1,60 mmól) foszfor-pentakloridot. A keveréket —10°C hőmérsékleten hagyjuk állni 20 percen át és ugyanezen hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 443 mg (1 mmól) difenil-metil-7-amino-3- [ (Z) -1-propenil) -3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid (III, R³=H), és 0,74 ml (4,4 mmól)

N, O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid 5 ml diklór-metánban készült oldatát. A reakciókeveréket —10°C hőmérsékleten hagyjuk állni 30 percen keresztül, majd jeges vízbe öntjük. A keveréket kloroformmal extraháljuk, és az etraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, olajos maradékot nyerve, amit szilikagél oszlopon kromatografálunk, kloroformmal eluálva. 817 mg (VIII) általános képletü — ahol R^2ű=CH₂CH=CH₂ és R³=H — terméket kapunk amorf por alakjában. A kitermelés: 95%os.

IR, k_max (KBr): 1780, 1720, 1680 cm¹.

28. példa

A 7- ]2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-aIloxi-imino-acetamido]-3-(Z)-l-propenil)-3-cefem-4-karbonsav (la, R²=CH₂CH=CH₂, R³=H) előállítása:

810 mg (0,95 mmól) (VIII) általános képletü vegyület—ahol R²“ jelentése CH₂CH= =CH₂ csoport és R³ jelentése hidrogénatom — és 2 ml 85%-os hangyasav keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán át, majd

O, 1 ml sósavat adunk hozzá. A keveréket 3 órán keresztül kevertetjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot izopropil-éterben eldörzsöive, nyersterméket kapunk, amit kis mennyiségű metanolban oldunk, és C—18 szilikagél oszlopon kromatőgrafálunk, eluensként 30%-os metanolt használva. Csökkentett nyomáson betöményítjük az eluátumot és fagyasztva szárítjuk. 215 mg kívánt vegyületet kapunk amorf por alakjában. A kitermelés 50%-os. Tisztaság: 80%. Op.: 140°C (bomlik).

IR, kmax (KBr): 1770, 1660, 1620 cm¹.

UV, k_max (íoszfátpuffer, pH=7): 232 (378),

285 (326) nm (E¹,*).

NMR, delta (D₂O+NaHCO₃): 1,78 (3H, d, J=6 Hz, C=CH-CH₃), 3,62 (2H, ABq, J—18 Hz, 2-H), 5,50—5,60 (7H, m, vinil-H, 6,7-H), 7,18 (IH, s, tiazol-H).

-20HU 199484 Β

29. példa

A 7- [ (Z)-2-( 2-amino-tiazol-4-il )-2-( Z ) -etoxi-imino-acetamido] -3-( Z)-l -propenil )-3-cefem-4-karbonsav (la, R²=C₂H₅, R³=H) előállítása:

458 mg (1,0 mmól) (Z)-2-(2-N-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-etoxi-imino-ecetsav (III, R^2o= =C2H5) [R.Bucourt és munkatársai, Tetrahedron, 34,2233 (1978)] és 135mg (1,0mmól) 1-hidroxi-benzotriazol 20 ml diklór-metán és 7 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 210 mg (i.Ommól) diciklohexil-karbodiimidet. A keveréket 80 percen keresztül kevértetjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 443 mg (1 mmól) difenil-metil-3-propenil-3-cefem-4-karboxilát-hidrokloridot (III, R³=H> valamint 84 mg (1 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. 10 csepp víz hozzáadása után az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 12 órán át. A reakciókeveréket éterrel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet bepárolva olajos maradékot kapunk, amit szilikagélen (230—400 mesh) kromatografálunk hexán/etil-acetát, 2:1 eleggyel eluálva. 400 mg (VIII) általános képletű — ahol R^2o=C2H₅és R³=H — terméket kapunk. Ezt 1,6 ml hangyasavban oldjuk, erőteljesen keverjük 60 percen keresztül, és hozzáadunk 50 μΐ 12n sósavat. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán keresztül, 2 ml vizet és 20 ml toluolt adunk hozzá, és 30°C hőmérsékleten szárazra^-pároljuk. A maradékot izopropil-éterben eldörzsöljük, a keletkezett csapadékot összegyűjtjük és izopropil-éterrel mossuk. A terméket C—18 szilikagélen kromatografáljuk, metanol/víz 3:7 elegyével eluálva. 10 mg kívánt terméket kapunk amorf szilárd anyagként. A kitermelés 23%-os. HPLCvel megállapított tisztasága: 90%.

Op.: 158°C (bomlik).

ÍR, (KBr): 3600—2600. 1765, 1660, 1620, 1530, 1385, 1355, 1035 cm-*.

UV, K_max (metanol): 235 (16100), 286 (13800) nm (ε).

NMR, delta (D₂O-t-NaHCO₃): 1,45 (3H, t, J=7 Hz), 1,77 (3H, d, J=6 Hz), 3,45 és 3,75 (2H, ABq, J= 18 Hz), 4,40 (2H, q, J=7 Hz), 5,40 (1H, d, J= 5 Hz), 5,756,20 (3H, m), 7,13 (IH, s) ppm.

30. példa

A 7- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopropil-metoxi-imino-acetamido] -3-í (Z)-l-propenil)-3-cefem-4-karbonsav (la, R²=-CH₂-<], R³=H) előállítása:

484 mg (1,0 mmól) (Z)-2-(2-N-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopropil-metil-imino-ecetsáv (III, R²=ciklopropil-metil-csoport) [Glaxo, 59—106492 számú közrebocsátott japán szabadalom (84/6/20)] és 135mg (1,0mmól) 1-hidroxi-benzo-triazol 20 ml diklór-metán és 7 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 210 mg (1,0 mmól) diciklohexil-karbodiimidet). A re40 akciókeveréket 80 percen át kevertetjük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 443 mg (1,0 mmól) difenil-metil5 -3-propenil-3-cefem-4-karboxilát-hidrokloridot (III, R³=H), valamint 84 mg (1,0 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk az oldathoz. 10 csepp víz hozzáadása után a kapott oldatot szobahőmérsékleten •kevertet10 jük 12 órán át. A reakciókeveréket éterrel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, az olajos maradékot szilikagélen (230— 400 mesh) kromatografáljuk hexán/etil-acetát 2:1 elegyével eluálva. 500 mg VIII álta15 lános képletű terméket nyerünk, ahol R^2a jelentése ciklopropil-metil-csoport, R³ jelentése hidrogénatom. A terméket*2,0 ml hangyasavban oldjuk, 60 percen keresztül erélyesen kevertetjük szobahőmérsékleten és 50 μΐ 12n sósavat adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán keresztül, 2 ml vizet· és 20 ml toluolt adunk hozzá, és 30°C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot izopropil-éterben eldörzsöljük, a

-keletkezett csapadékot összegyűjtjük és izopropil-éterrel mossuk. A terméket C—18 szilikagélen kromatografáljuk, metanol/víz, 4:6 elegyet használva. 80 mg kívánt terméket kapunk amorf szilárd anyag alakjában. A kiter3Q melés 19%-os. HPLC-vel megállapított tisztasága: 85%-os.

IR, (KBr): 3600—2600, 1765, 1660, 1620, 1530, 1350, 1025, 1010 cm-'.

UV, (metanol): 236 (17200), 286 (14400) nm (ε).

NMR, delta (D₂O+NaHCO₃): 0,25—0,85 (4H, m), 1,20—1,60 (IH, m), 1,75 (3H, d, J=6 Hz), 3,45 és 3,75 (2H, ABq, J= = 18 Hz), 4,17 (2H, d, J=7 Hz), 5,40 (IH, d, J=5 Hz), 5,75—6,20 (3H, m),

7,14 (IH, s), ppm.

31. példa

A difenil-metil-7- [2-(2-tritil-amino-tiazol.j. -4-il)-2-(propargil-oxi-itnino-acetamido]-3- [(Z)-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilát (Vili,

R^=CH₂C=CH, R³=H) előállítása:

750 mg (1,65 mmól) difenil-metil-7-amino-3- [(Z) -1 -propenil] -3-cefem-4-karboxiIát-hid50 roklorid (XIII, R³=H) és 1,05 ml (5 mmól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid 17 ml száraz metilén-kloridban készült, lehűtött oldatához hozzáadjuk 750 mg (1,65 mmól) 2-tritil-amino-tiazol-4-il-2- (2-propargil-oxi-imi55 no)-ecetsav (III, R^2a=CH₂C=CH) (4 294 960. számú USA szabadalom (81/10/13)] és 415 mg (2,0 mmól) foszfor-pentaklorid 17 ml száraz metilén-kloridban készült oldatát. A reakciókeveréket 1 órán át kevertetjük szoθθ bahőmérsékleten, majd 30 ml nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatához öntjük és 60 ml etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist 2X30 ml vízzel és 20 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az ola⁶⁰ jós maradékot 20 g szilikagélből (Wakö gel21

-21HU 199484 Β

-200) készült oszlopon kromatografáljuk, kloroformmal eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, 90,5 mg kívánt terméket nyerve. A kitermelés 97%-os.

Op.: 155°C (bomlik).

IR, λ„_αχ (KBr): 3280, 2120, 1780, 1720, 1670 cm *.

32. példa

A 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(propargil-oxi-imino-acetamido] -3- ((Z)-l-propenil]-3-cefem-4-karbonsav (la, R²=CH₂=CH, R³=H) előállítása:

900 mg (1,18 mmól) Vili általános képletű — ahol R^2a jelentése CH2C=CH és R³jelentése hidrogénatom — vegyület 3 ml 85%os hangyasavban készült oldatát szobahőmérsékleten kevertetjük egy órán keresztül. A reakciókeverékhez hozzáadunk 0,3 ml tömény sósavat és a szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertetjük 4 órán át. A keveréket leszűrjük, a szűrletet kis mennyiségű hangyasavval mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot PrepPAK-500/ /Clg patronból (Waters) származó fordított fázisú szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel, majd 30%-os metanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk, 105 mg kívánt terméket nyerve. A kitermelés 22 %-os.

IR, λ„_1ΰχ (KBr): 3400, 3280, 1770, 1670, 1630 cm-¹.

UV, X_műx (foszfátpuffer, pH=7): 229 (17000), 285 (14200) nm (ε).

NMR, delta (D₂O+NaHCO₃): 1,75 (3H, d, J=6 Hz, CH=CH-CH₃), 3,61 (2H,ABq,

2-H), 4,98 (2H, s, O-CH₂-C=CH), 5,39 (ÍH, d, J=5H, 6-H), 5,80 (ÍH, m, CH=CH-CH₃), 5,92 (1H, d, J= =5 Hz, 7-H), 6,08 (ÍH, d, J= 11 Hz, CH=CHCH₃), 7,22 (ÍH, s, tiazol-5-H), ppm.

33. példa

A difenil-metil-7- [(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxi-imino-acetamido]-3-((Z)-1 -propenil)-3-cefem-4-karboxilát (Vili, R²“=tritilcsoport, R³=H) előállítása:

873 mg (1,30 mmól) 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-tritil-oxi-imino-ecetsav (III, R^2fl=Tr) [R.Bucoiirt és munkatársai, Tetrahedron, 34, 2233 (1978)]'és 5 ml diklór-metán keverékéhez —5°C hőmérsékleten hozzáadunk 279 mg (1,43 mmól) foszfor-pentakloridot. A keveréket hagyjuk —5°C hőmérsékleten állni 20 percen keresztül és cseppenként 443 mg (1 mmól) difenil-metil-7-aminoτ3- (1-propenil)-3-cefem-4-ka rboxilát-hidroklorkl (XIII, R³=H) és 0,74 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid 5 ml diklór-metánban készült oldatát adjuk hozzá —5°C hőmérsékleten. Ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni 20 percen keresztül, majd jeges vízbe öntjük. Etil-acetáttal extrahálunk, az extrak22 tumot csökkentett nyomáson bepároljuk, óla· jós nyersterméket kapva, amit szilikagél oszlopon kromatografálunk, eluensként kloroformot használva. 510 mg kívánt terméket nyerünk amorf por alakjában. A kitermelés 48%-os.

IR, X_max (nujol): 1780, 1720, 1680 cm-’.

34. példa

A 7- [fZ)-2-(2-amino-tíazoI-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido] -3- [(Z)-l-propenil] -3-cefem-4-karbonsav (la, R²—R³=R⁴—H) előállítása:

810 mg (0,76 mmól) VIII általános képletű — ahol R^2a jelentése tritilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom — vegyület és 2 ml 85%-os hangyasav keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán keresztül. 0,1 ml sósavat adunk a reakciókeverékhez, 2 órán át kevertetjük, csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot izopropil-éterben eldörzsöljük, a kapott nyersterméket C—18 szilikagél oszlopon kromatografáljuk, 20%-os metanollal eluálva. Az eluátumot csökkentett nyomáson betöményitjük, fagyasztva szárítjuk, 109 mg kívánt terméket nyerve amorf por alakjában. A kitermelés 35%-os. Tisztaság: 75%-os.

Op. 170°C (bomlik).

IR, λη,αχ (KBr): 1770, 1760, 1630 cm-¹.

UV, k_max (foszfátpuffer, pH=7): 225 (450),

282 (370) nm (E^).

NMR, delta (D₂O+NaHCO₃): 1,78 (3H, d, J=6 Hz, CH=CH-CH₃), 3,64 (2H, ABq, J=18 Hz, 2-H), 5,40 (ÍH, d, J= =4 Hz, 6-H), 5,70—6,25 (3H, m, 7-H, vinil-H), 7,14 (ÍH, d, tiazoI-H), ppm.

35. példa

Az l-acetoxi-etil-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamidoJ-3-[(Z)-1-propenil ]-3-cefem-4-karboxilát (Ib, R²= =R³=H, R⁴=-CH(CH₃)OCOCH₃) előállítása:

270 mg (0,66 mmól) 34. példánál nyert la vegyület (R²=R³=H), 2 ml száraz dimetil-formamidban készült jéghideg és kevertetett oldatához hozzáadunk 105 mg (0,99 mmól) nátrium-karbonátot és 379 mg (2,38 mmól)

1-acetoxi-etil-bromid 0,6 ml száraz dimetil- formamidban készült oldatát 3 adagban 15 perces időközönként. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával (Merck Kieselgel 60 F₂₅₄; acetonitril/víz, 10:1) követjük nyomon. A reakciókeveréket további 30 percen keresztül kevertetjük. Három folt jelenik meg a kromatogramon R_f=0,l 1; 0,58 és 0,75 értékkel. Miután 50 ml etil-acetátot adunk a reakciókeverékhez, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, vízzel háromszor, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot kis mennyiségű kloroformban oldjuk. Az oldatot 20 g Kieselgel 60 adszorbensből készített oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroformot, majd metanol/kloroform 1:20

-22HU 199484 Β arányú elegyét használva. A kromatogramon R/=0,58 értékkel elmozduló anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és kis térfogatra pároljuk. A betöményített oldathoz izopropil-étert adva csapadék válik le, amit kiszűrve, 61 mg kívánt acetoxi-etil-észter terméket kapunk. A kitermelés 19%-os, HPLC (TSK gél 120T; 4X250 mm, mozgófázis: acetonitril/foszfátpuffer, pH=6, 2:3) alapján megállapított tisztaság: 75%-os.

Op.: 120—125°C.

IR, Zmax (KBr): 1765, 1665, 1610, 1530, 1375 cm*¹.

UV, (etanol): 223 (19000), 264 (12000), 285 (12000) nm (ε).

NMR, delta (CDC1₃): 1,50 (3H, d, J=5,0 Hz, CHCH₃), 1,65 (3H, d, J=6,0 Hz, =CHCH3), 2,07 (3H, s, COCH₃), 3,45 (2H, széles, SCH₂), 5,08 (1H, d, J= =5,5 Hz, 6-H), 5,5-6,0 (2H, m, 7-H és =CH), 6,15 (1H, d, J=10 Hz, 3-CH=), 6,96 (2H, m, tiazol és OCHCH₃), ppm.

36. példa

Az l-acetoxi-etil-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-acetoxl-imino-acetamido]-3- [ ( Z)-1 -propenll]-3-cefem-4-karboxilát (Ib, R² = =OCOCH3, R³=H, R⁴=-CH(CH3)OCOCH₃) előállítása:

200 mg (0,49 mmól) la általános képletű vegyület — ahol R² és R³ jelentése hidrogénatom) és 34 mg (0,24 mmól) kálium-karbonát 5 ml száraz dimetil-formamidban készült kevert keverékéhez 0°C hőmérsékleten 0,1 ml száraz dimetil-formamidban hozzáadunk 81 mg (0,49 mmól) 1-acetoxi-etil-bromidot. A kálium-karbonátot és a bromidot további négy alkalommal is hozzáadjuk 45 perces időközökkel. A reakciót HPLC-vel (Lichrosórb RP-18, 4X300 mm; acetonitril/ /víz, 4:1) követjük nyomon. Az adagolás után a reakciókeveréket 30 percen keresztül kevertetjük. A reakciókeveréket mely a 4,5 perces retenciós idejű főterméket tartalmazza, 40 ml etil-acetáttal hígítjuk, háromszor vízzel, majd nátrium-klorid telített oldatával mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és kis térfogatra pároljuk. A betöményített oldatot 8 g Kieselgel 60 szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk, metanol/kloroform 1:20 eleggyel eluálva. Az eluátumot HPLC-vel vizsgáljuk,' a 4,5 retenciós idejű anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és 2 ml térfogatra pároljuk. A betöményített oldathoz hozzáadunk 20 ml izopropil-étert, 190 mg kívánt terméket nyerve izopropil-éter szolvát alakjában. A kitermelés 72%-os. Tisztaság: 85%.

IR, (KBr): 3280, 1770, 1680, 1540,

1215 cm^-1.

UV, λ™, (metanol): 231 (17600), 293 (9800) nm (ε)

NMR, delta (CDC1₃+D₂O): 1,5 (3H, d, J= =6 Hz, OCHCH₃), 1,65 (3H, d-d, J= =7 és 1 Hz, =CHCH₃), 2,05 (3H, s,

COCH₃), 2,2 (3H, s, COCH₃), 3,44 (2H, széles, SCH₂), 5,1 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,5-6,0 (1H, m, 3-CH=CH),

5,9 (1H, d, J=5 Hz, 7-H), 6,15 (1H, d, J=U Hz, 3-CH=CH), 6,89 (1H, m, OCHCH₃), 6,92 (1H. s, tiazol-H), ppm.

Elemanalízis a C₂|H₂₃N5O_gS₂X

X4/5 [(CH₃)jOHJ₂Ö képlet alapján: számított: C: 50,04, H: 5,57, N: 11,31,

S: 10,35%;

mért: C: 49,78, °H: 5,47, N: 10,90,

S: 10,28%.

37. példa

A 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(ífcetil-oxi-imino-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil[-3-cefem-4-karbonsav (la, R²=OCOCH₃, R³= = H) előállítása:

200 mg (1,30 mmól) 1-hidroxi-lH-benzo- triazol-monohidrát, 631 mg (1,30 mmól) 2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-acetoxi-imino-ecetsav [59-184186 számú közrebocsátott japán szabadalom (84/10/19), Meiji Seika] és 268 mg (1,30 mmól) diciklohexil-karbodiimid szuszpenzióját 5°C hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át. A keverékhez hozzáadunk 510 mg (1,26 mmól) difenil-metil-7-amino-3- [ (Z) -1 -propenil] -3-cefem-4-karboxilátot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 5 órán keresztül és hozzáadunk 50 ml etil-acetátot. 25 ml In sósavval, 25.ml vízzel, majd 25 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk, toluol/eti 1-acetát 10:1 elegyével eluálva. A frakciókat, melyek a 0,20 R/ értékű anyagokat tartalmazzák (TLC, toluol/etil-acetát 10:1), egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,15 g olajat kapunk, amit 8 ml 95%-os trifluor-ecetsav és 2 ml anizol elegyében oldunk, és jeges vízfürdőben hűtve l órán át kevertetünk. Csökkentett nyomáson bepároljuk az oldatot és 40 ml izopropil-éter és 40 ml n-hexán elegyében eldörzsöljük a maradékot. 432 mg nyersterméket kapunk, ezt Bondapak C-18 oszlopon kromatografáljuk, eluensként 30%-os vizes metanolt használva. A frakciókat, melyek a 6,9 perces retenciós idejű (HPLC) anyagokat tartalmazzák, egyesítjük, bepároljuk és fagyasztva szárítjuk, 153 mg kívánt terméket nyerve amorf por alakjában. A kitermelés 27%-os. Tisztaság: 65%-os.

Op.: 155°C (bomlik).

HPLC, retenciós idő: 6,9 perc (Lichrosorb RP-18, 4X300 mm, metanol/foszfátpuffer, pH=7, 3:7).

IR, k_max (KBr): 3260, 1775, 1765, 1665 cm¹. UV X_műI (etanol): 230 (20100), 292 (12700), nm (ε).

NMR, delta (DMSO-d₆): 1,63 (3H, dd, J= = 1 és 7 Hz, =CHCH₃), 2,16 (3H, s,

-23HU 199484 Β

OAc), 3,55 (széles s, 2H, 2-H), 5,22 (IH, d, J=5 Hz, 6-H), 5,70 (IH, m, =CHCH₃), 5,76 (IH, dd. J=5 és 8 Hz,

7-H), 6,10 (IH, d, J=11 Hz, 3-CH= =CH-), 7,05 (IH, s, tiazol-H), 7,28 (2H, s,-NH₂), 9,80 (IH, d, J=8 Hz), ppm.

38. példa

Az l-acetoxi-etll-7-](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-acetoxi-imino-acetamido] -3- [ (Ζ)-1 -propenil]-3-cefem-4-karboxilát (lb, R² = =OCOCH3, R³=H, R⁴=-CH(CH3)OCOCH₃) előállítása:

mg (0,05 mmól) la általános képletű vegyület — ahol R² jelentése acetilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom — 0,2 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához hozzáadunk 6 mg kálium-karbonátot és 5°C hőmérsékleten kevertetjük 5 percen át. 10μ1 1-acetoxi-etil-bromidot adunk a reakciókeverékhez és a szuszpenziót 1 órán keresztül kevertetjük 5°C hőmérsékleten. Hozzáadunk 5 ml etil-acetátot, 3X2 ml vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 10 ml izopropil-éterben dörzsöljük el, a keletkezett acetoxi-etil-észtert szűrjük és szárítjuk, 15 mg terméket kapunk; a kitermelés 63%-os.

A termék spektrális adatai megegyeznek a 36. példa vegyületének adataival.

39. példa

A pivaloil-oxi-metil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-[(Z)-1-propenil ]-3-cefem-4-karboxilát (lb, R²= =R³=H, R⁴=CH₂OCO(CH₃)₃) előállítása:

200 mg (0,49 mmól) lb általános képletű vegyület— ahol R² és R³ jelentése hidrogénatom — és 26 mg (0,24 mmól) nátrium-karbonát 5 ml száraz dimetil-acetamidban készült keverékéhez keverés közben, —5°C hőmérsékleten hozzáadunk 118 mg (0,49 mmól) pivaloil-oxi-metil-jodidot, és 45 percen keresztül kevertetünk. 13 mg (0,12 mmól) nátrium-karbonátot és 59 mg (0,12 mmól) jodidot adunk ismét a keverékhez és —5°C hőmérsékleten kevertetünk. 30 perc elteltével a reakciókeverék kromatogramján 0,60 (főtermék), 0,70 (melléktermék) és 0,80 (melléktermék) R/ értékű anyagokat találunk (TLC: Merck Kieselgel 60 F₂₅₄, metanol/víz 20:1). A reakciókeverékhez hozzáadunk 25 ml etil-acetátot.az oldatot háromszor vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kevés kloroformban oldjuk, 13 g-os Kieselgel 60 szilikagél oszlopon engedjük át, az oszlopot 50 ml kloroformmal mossuk és 150 ml metanol/kloroform 1:20 arányú elegyével eluáljuk. A frakciókat, melyek a TLC kromatogramon R/=0,60 magasságban lévő anyagot tartalmazzák, egyesítjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot benzolban oldjuk, az oldatot liofilizáljuk, 63 mg 24 kivánt terméket nyerve. A kitermelés 25%-os. Tisztasága: 80%-os.

Op.: 101—104°C.

HPLC (develosil 4X100 mm, acetonitril/foszfátpuffer, pH=7, 3:2) retenciós idő:

4,6 perc.

IR, X_műx (KBr): 1780, 1755, 1670, 1530, 1120 cm ’.

UV, (metanol): 270 (12000) nm (ε). NMR, delta (CDC1₃+D₂O): 1,22 (9H, s,

3xCH₃), 1,56 (3H, dd, J=1 és 7 Hz, =CHCH₃), 3,45 (2H, m, S-CH₂), 5,11 (IH, d,~J=4 Hz, 6-H), 5,5-5,95 (4H, m, 7-H, =CHCH₃ és OCH₂O), 6,14 (IH, d, J=11 Hz, 3-CH=), 7,02 (IH, tiazol-H), ppm.

40. példa

Az acetoxi-metil-7- ](Z)-2-(2-amlno-tiazol-4-il)-2-hidroxi-ímíno-acetamido-3- [( Z)-1 -propenil]-3-cefem-4-karboxilát (lb, R²=R³= = H, R⁴=CH₂OCOCH₃) előállítása:

280 mg (0,68 mmól) la vegyület — ahol

R² és R³ jelentése hidrogénatom — és 36 mg (0,34 mmól) nátrium-karbonát 5 ml száraz dimetil-formamidban készült szuszpenziójához — 10°C hőmérsékleten, kevertetés mellett, 10 perc alatt hozzáadjuk 104 mg (0,68 mmól) acetoxi-metil-bromid 100 μΐ száraz dimetil-formamidban készült oldatát. 30 perc elmúltával további 18 mg (0,17 mmól) nátrium-karbonátot és 52 mg (0,34 mmól) bromid 50μ1 dimetil-formamidban készült oldatát adjuk kis részletekben a keverékhez 10 perc alatt, és tovább kevertetünk —10°C hőmérsékleten 30 perc alatt. A reakciókeverék a TLC kromatogramon négy foltot ad: R/=0,10 (BMY-28232), 0,15, 0,60 és 0,75 (Merck Kieselgel 60 F₂₅₄, acetonitril/víz, 10: :1). A reakciókeveréket 25 ml etil-acetáttal hígítjuk, háromszor vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kevés kloroformban oldjuk, 18 grammos Kieselgel 60 oszlopra visszük, amit 50 ml kloroformmal mosunk és metanol/kloroform 1:20 elegyének 250 milliliterével eluáljuk. A frakciókat, melyek a TLC kromatogramon az R/=0,60 értékkel elhelyezkedő anyagokat tartalmazzák, egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, fagyasztva szárítjuk, 45 mg kívánt terméket kapva. A kitermelés 14%-os. Tisztasága: 70%-os.

Op.: 107-110°C.

HPLC (Lichrosorb, 4X300 mm, acetonitril/ /víz, 2:3), retenciós idő: 6,0 perc.

IR, Á_műX (KBr): 1770, 1665, 1530, 1370, 1200,

1000, 985 cm-¹.

UV, λ„_αχ (metanol): 268 (10900) nm (ε). NMR, delta (CDCI₃+D₂O): 1,65 (3H, s, J= =7 Hz, =CHCH₃), 2,1 (3H, s, COCH₃),

3,43 (2H, széles, SCH₂), 5,1 (IH, d, J=5 Hz, 6-H), 5,3—5,95 (4H, m, 7-H, =CHCH₃ és OCH₂O), 6,15 (IH, d, J=ll Hz, 3-CH=), 6,96 (IH, s, tiazol-H), ppm..

-24HU 199484 Β

41. példa

A difenil-metil-7-amino-3- [( E)-l -butenil] -3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid (XIII, (E), R³=CH3, R^4o=CHPh2) előállítása:

2,9 g (6,5 mmól) difenil-metil-7-amino-3- [ (Z) -1 -butenil] -3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid (6. példából) és 1,2 g (6,5 mmól) benzofenon 300 ml metanolban készült keverékét alacsony nyomású higanylámpával (2537 A, 6 W) 26 órán keresztül besugározzuk szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk. Az oldószert szénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet éterrel hígítjuk, 2,2 g kívánt termék válik ki, ami 10% Z izomert tartalmazó E izomer. A kitermelés 76%-os A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésnél.

IR, λ„_αχ (KBr): 1780, 1720, 1625 cm¹.

UV, λ_ηα, (metanol): 298 (10200) nm (ε). NMR, delta (DMSO-d₆): 0,97 (3H, t, J=7 Hz,

CH₃), 2,15 (2H, m, CH₂CH₃), 3,84 (2H, széles, s, 2-H), 5,15 (IH, d, J=5 Hz, 6-H), 5,30 (IH, d, J=5 Hz, 7-H), 6,65 (IH, d, J=16 Hz, 3-CH=), 6,97 (IH, s, OCH), 7,45 (10H, s, fenil-H), ppm.

HPLC (Lichrosorb. RP-18, 4X250 mm; acetonitríl/foszfátpuffer, pH=7, 3:2, 2 ml/ /perc) retenciós idő: 5,1 perc, Z izomer;

6,7 perc, E izomer.

42. példa

A difenil-metll-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-metoxi-imino-acetamldo]-3- [(E)-l-butenil] -3-cefem-4-karboxilát (XIV (E), R²= =R³=CH3, R⁴“=CHPh2) előállítása:

1,97 g (4,3 mmól) nyers difenil-metil-7-amino-3- [ (Ε) -1-butenil] -3-cefem-4-karboxilát-hidroklrid 30 ml etil-acetátban készített szuszpenzióját nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával rázatjuk élesen elkülönülő kétfázisú rendszert kapva. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml dimetil-formamidban oldjuk, és az oldathoz hozzáadunk 2,07 g (6,5 mmól) 1-](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetoxi] -benzotriazolt. A keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán keresztül és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk, toluol/éti 1-acetát 2:1 elegyével eluálva. 1,58 g kívánt terméket kapunk; a kitermelés 61 %ös.

IR, X_max (KBr): 1770, 1720, 1670 cm-'.

UV, X_max (metanol): 279 (18800) nm (ε). NMR, delta (CDC1₃+D₂O): 0,97 (3Η, t, J= =7 Hz, CH₂CH₃), 2,12 (2H, m, CH₂CH₃\ 3,52-(2H, s, 2-H), 4,00 (3H, s, OCH₃),’

5,10 (IH, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,93 (IH, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,7-6,3 (IH, m, =CH-CH₂), 6,74 (IH, s, tiazol-H), 6,96 (IH, s, OCH), 7,25 (10H, s, fenil-H), ppm.

43. példa

A 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-[(E)-l-butenil]-3-cefem-4-karbonsav (Ea (E), R²=R³=Clt3) előállítása650 mg (1,1 mmól) difenil-metil-7- [(Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetamido]-3- [(E)-l-butenil]-3-cefem-4-karboxilát, 3 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol keverékét 5°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül, majd izopropil-éterrel hígítjuk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, 3 ml hangyasavban oldjuk és 100 ml PrepPAK (Waters) töltetből készített oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk és 30%-os metanollal eluáljuk. Az eluátumot HPLC-vel vizsgáljuk, a kívánt frakciókat egyesítjük, betöményítjük és g fagyasztva szárítjuk, 277 mg kívánt terméket nyerve (az ía 3-transz-butenil-cefalosporin- ahol R²=R³=CH3 — E izomer azonos a 15. példában leírttal). A kitermelés 59%-os. A termék tisztasága: 90%.

Op.: >170°C (fokozatosan bomlik).

IR, k_max (KBr): 1770, 1660 cm-'.

UV, X_max (foszfátpuffer, pH=7): 232 (15700),

292 (22400) nm (ε).

5,92 (IH, d, J=5 Hz, 7-H), 5,9-6,4 (IH, m, =CHCH₂), 5,66 (IH, d, J= = 16 Hz, 3-CH=), 7,18 (IH, s, tiazol-H), ppm.

Elemanalízis a C₁₇H,gN₅O₅S₂.l/2 H₂O képlet alapján:

számított: C 45,73, H: 4,51, N: 15,69,

S: 14,36%;

mért: C: 45,63, H: 4,28, N: 15,33,

S: 14,27%.

44. példa

Az l-acetoxi-etil-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [(E)-l-butenil]-3-cefem-4-karboxilát (lb, (E), R²= = R³=CH3, R⁴=-CH2(CH₃)OCOCH₃) előállítása:

438 g (1 mfnól) lb (E) vegyület — ahol

R² és R³ jelentése metilcsoport — és 207 mg (1,5 mmól) kálium-karbonát 10 ml dimetil-formamidban készült keverékét a 16. példában leírtak szerint 250 mg (1,5 mmól) 1-acetoxi-etil-bromiddal reagáltatjuk. 350 mg kívánt észtert kapva, mely azonos a 16. példa termékével. A kitermelés 67%-οε HPLC-vel megállapított tisztaság: 90%.

Op.: 110—115°C.

IR, Z_max (KBr): 1760 (széles), 1670,16l0cm-‘, UV, K_max (metanol): 232 (16600), 298 (9300) nm (ε).

-25HU 199484 Β

NMR, delta (CDC1₃): 1,05 (3H, t, J=7 Hz, CH₂CH₃), 1,54 (3H, d, J=6Hz, CHCH₃\ 2,08 (3H, s, COCH₃), 2,0-2,4 (2H, m, -CH₂CH₃),.3,57 (2H, s, 2-H), 4,05 (3H, s, OCH₃), 5,07 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,8-6,3 (2H, m, 7-H és =CHCH₂-), 6,86 (1H, s, tiazol-H),

6,8-7,1 (2H, m, OCH és 3-CH=), ppm.

Elemanalízis a C_2IH₂₅N₅O₇S₂X

XI/4 [(CH₃)₂CH]₂O képlet alapján: számított: C: 49,21, H: 5,23, N: 12,75,

S: 11,68%;

mért: C: 49,44, H: 5,28, N: 12,24,

S: 11,70%.

45. példa

A 7-amÍno-3- [(E)-l-propenil] -3-cefem-4-karbonsav (XIII (E), R³=R^4lJ=H) előállítása:

1,2 g (.5 mmól) 7-amino-3-[(Z)-l-propeniI]-3-cefem-4-karbonsav (4:1 arányú Z és E izomer) és 900 mg (5 mmól) benzofenon 1 ml 6n sósavat tartalmazó 600 ml metanolban készült oldatát alacsony nyomású higanylámpával (2537 A, 6W) szobahőmérsékleten besugározzuk 44 órán keresztül. A reakciókeveréket szárazra pároljuk és a bepárlási maradékot 200 ml 0,15 n sósav és 200 ml éter között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A szűrlet kémhatását híg nátrium-hidroxid oldattal pH=3 értékre állítjuk be, és lehűtjük, hogy csapadék váljon ki. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel és acetonnal mossuk 476 mg kívánt vegyület E izomerjét kapva. Op.: 245°C (fokozatosan bomlik). A szűrletet 30 ml térfogatra bepárolva újabb 195 mg csapadék válik ki, így az össztermék súlya 671 mg; a kitermelés 56%-os. A termék 5%nál kevesebb Z izomert tartalmaz.

IR, X_max (KBr): 1800, 1620, 1540, 1420,

1360 cm^-1.

UV, X_mox (foszfátpuffer, pH=7): 292 (15000) nm (ε)

NMR, delta (D₂O+Na₂CO₃): 1,78 (3H, d, J=6 Hz, =CH-CH3), 3,62 (2H, s, 2-H), 5,03 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,3—

6,2 (2H, m, =CH és 7-H), 6,52 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH=C), ppm.

Elemanalizis a C₁₀H₁₂N₂O₃S.l/2 H₂O képlet alapján:

számított: C: 48,18, H: 5,25, N: 11,24,

S: 12,86%;

mért: C: 47^88,°H: 4,83, N: 10,79,

S: 12,83%.

46. példa

A 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamídoj-3- [(E)-l-propenil]-3-cefem-4-karbonsav (la, (E), R²=CH₃, R³=H) előáll ítása*

720 mg (3 mmól) XIII (E) 7-amino-3-transz-propenil-származék — ahol R³ és R^4ajelentése metilcsoport — és 504 mg (6 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 60 ml 50%-os 26 dimetil-formamidban készült oldatához kevertetés közben hozzáadunk 954 mg (3 mmól) 1- ((Z)-2-(2-amino-tiazol -4-il)-2-metoxi-im7no-acetoxi] -benzotriazolt és 30 percen keresztül kevertetjük. 1,81 g (6 mmól) aktív észter további mennyiségét adjuk 4 adagban 30 perces időközönként a reakciókeverékhez. Tovább kevertetünk 2 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd a reakciókeveréket 300 ml PrepPAK-C₁₈ (Waters) töltettel készített oszlopra visszük rá. Az oszlopot vízzel mossuk, és 10%-os, majd 20%-os metanollal eluáljuk. A 20% metanolos eluátum azon frakcióit, melyek az 5,57 perces HPLC retenciós idejű (Lichrosorb RP—18, 4X300 mm, mozgófázis: metanol/puffer, pH=7, 35:65) anyagot tartalmazzák, egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot metanolban oldjuk és az oldatot leszűrjük. A szűrletet 5 ml térfogatra pároljuk be és a betöményített anyagot éter/izopropil-éter elegyével elkeverjük, 805 mg kívánt terméket nyerve, a kitermelés 63%-os. HPLC szerint a termék tisztasága: 80%.

Op.: 180°C (fokozatosan bomlik).

IR, X_mox (KBr): 1770, 1670, 1630, 1540, 1380,

1040 cm-¹.

UV, λ^_χ (metanol): 234 (17000), 293 (20000) nm (ε).

NMR, delta (D₂O+Na₂CO₃): 1,93 (3H, d-d, J=6 és 1,5 Hz, =CH-CH3), 3,76 (2H, s, 2-H), 4,12 (3H, s, OCH₃), 5,32 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,86 (1H, d, J= =4,5 Hz, 7-H), 5,8-6,3 (1H, m, =CH-CH₃), 6,61 (H, d-d, J=16 és 1,5 Hz, CH=C), 7,13 (1H, s, tiazol-H), ppm.

Elemanalízis a C₁₆Hi₇N₅O_sS₂ képlet alapján: számított: C: 45,38, H: 4,05, N: 16,54,

S· 15,14%;

mért: C: 45,57,° 45,41, H: 4,37, 4,29,

N: 15,94, 15,76, S: 13,90, 13,62%.

47. példa

Az l-acetoxl-etil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -3-[(E)-l-propenil]-3-cefem-4-karboxiIát (lb, (E), R²= =CH3, R³=N, R⁴=-CH(CH3)OCOCH₃) előállítása:

317 mg (0,75 mmól) transz-propenil-cefalosporin — la (E), ahol R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom — és 104 mg (0,75 mmól) kálium-karbonát 5 ml dimetil-formamidban készített kevertetett keverékéhez 0—5°C hőmérsékleten hozzáadjuk 167 mg (1 mmól) 1-acetoxi-etil-bromid 0,5 ml dimetil-formamidban készült oldatát és 5°C hőmérsékleten kevertetünk 15 percen keresztül. Üjabb 204 mg (1,5 mmól) kálium-karbonát és 334 mg (2 mmól) bromid .1 ml dimetil-formamidban készített oldatát adjuk két adagban, 15 perc időtartam alatt a reakciókeverékhez, hogy a reakció teljes legyen. A reakciókeveréket 5°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül, majd 150 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot vízzel, nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, mag-26HU 199484 Β nézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot kevés kloroformban oldjuk és 40 g szilikagélből (Merck Kiesel gél 60) készített oszlopra visszük, amit kloroformmal mosunk és kloroform/metanol 50:1 eleggyel eluálunk. A kívánt frakciók TLC kromatogramján (szilikagél; kloroform/ /metanol, 10:1) R/=0,40 értéknél jelenik jel főtt, a HPLC (acetonitril/puffer, pH=7, 1:1) vizsgálatnál az anyag retenciós ideje: 7,7 perc. A kívánt frakciókat egyesítjük, bepároljuk, az olajos maradékot éter/izopropil-éter elegyével eldörzsöljük, 270 mg kívánt észterhez jutva. A kitermelés: 70,5%-os. HPLCvel megállapított tisztasága: 80%.

Op.: 140°C (bomlik).

IR, (KBr): 1770, 1620, 1540, 1380, 1210, 1100, 1070, 1040 cm-'.

UV, k_maí (metanol): 234 (17000), 297 (19000) nm (ε).

NMR, delta (CDC1₃): 1,53 (3H, d, J=5 Hz, C-CH₃), 1,86 (3H, d, J=6 Hz, CH= =CH-CH₃), 2,08 (3H, s, OCOCH₃),

3,55 (2H, széles, s, 2-H), 4,05 (3H, s, OCH₃), 5,07 (IH, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,38 (2H, széles, s, NHJ, 5,95 (IH, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,7-6,2 (IH, m, CH=CH-CH₃), 6,81 (IH, s, tiazol-H),

6,9-7,1 (2H, m, CH-CH₃ és CH=CH-CH₃), 7,55 (1H, d, J=8 Hz, NH), ppm.

48. példa

A difenil-metil-7-[(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazo 1-4-11 )-2-metoxi*im ino-acetam idő] -3- [ (tr ifenil-foszfor-anilidén)-metil] -3-cefem-4-karboxilát (VII, R^2a=CH₃) előállítása:

3,0 g (2,5 mmól) difenil-metil-7- [(Z)-2- (2-tr iti 1-am ino-tiazo 1 -4-i 1) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- [ (trifenil-foszfonió)-metil ] -3-cefem-4;karboxilát-jodid (4486586 számú USA szabadalom, 33. oszlop, 17. sz. előállítás, VIII-1 vegyület) 40 ml diklór-metánban készült oldatát 10 ml Ín nátrium-hidroxid oldattal rázzuk, amíg a TLC kromatogramon a kiindulási anyag foltja el nem tűnik (TLC: szilikagél; kloroform/metanol, 10:1). A szerves fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot n-hexánnal eldörzsöljük, a terméket kiszűrjük.

2,5 g kívánt vegyületet nyerve, a kitermelés: 93 %-os.

IR, Knat (KBr): 1760, 1740, 1560 cm-'.

UV, X_OTOje (diklór-metán): 310 (8800), 388 (15000) nm (ε).

49. példa

A difenil-metil-7- ](Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [3-(Z)-acetoxi-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilát (Vili, R^2a=CH3, R³=OCOCH3) előállítása:

2,13 g (2,9 mmól) difenil-metil-7-[(Z)-2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- (trifenil-foszforanilidén) -metil-3-cefem-4-karboxilát és 0,61 g (6,0 mmól) acetoxi-acetaldehid [J. Corbet és C. Benezra, J.Org.Chem., 46, 1141 (1981)] 10 ml diklór52

-metánnal készült keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán keresztül. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot n-hexán/kloroform, 1:2 elegyével eluáljuk, a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az eluátumot bepárolva, 1,0 g kívánt vegyületet nyerünk; a kitermelés 56%-os.

IR, λ«.«χ (oldatban): 1785, 1735, 1675, 1430, 1230, 1180 cm-'.

.NMR, delta (CC1₄): 6,08 (IH, d, J=13 Hz), ppm.

50. példa

A difenil-metil-7-amino-3-[(Z)-3-acetoxi-1-propenil]-3-cefem-4-karboxilát (XIII, R²= =OCOCH₃) előállítása:

8,6 g (0,1 mól) lítium-bromid 40 ml száraz dimetil-formamidban készült hűtött keverékéhez hozzáadjuk 7,3 g (10 mmól) difenil-metil-7-benzilidén-amin-3- [ (trifenil-foszforanilidén) -metil] -3-cefem-4-karboxilát (XI) 200 ml száraz metilén-kloridban készült oldatát, majd 3,06 g (0,03 mól) acetoxi-acetaldehidet, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 44 órán át. Miután 50 ml térfogatra pároltuk, az olajos maradékot etil-acetátban hígítjuk, az oldatot vízzel, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és 100 ml térfogatra pároljuk. A keletkezett betöményített oldathoz 100 ml metanolban, mely 1 ml ecetsavat tartalmaz, hozzáadunk 5 g (0,03 mmól) Girard T reagenst, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 40 percen keresztül. Az oldószer elpárlása után a maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer bepárlásával kapott olajos maradékot 100 g szilikagélből (Merck, Kieselgel 60) készült oszlopon kromatografáljuk, kloroformmal eluálva. Az eluátumot vékonyréteg-kromatográfiával (kloroform/metanol, 30:1) vizsgáljuk, és azokat a frakciókat egyesítjük, melyek az Rf=0,30 értékkel elmozduló anyagot tartalmazzák. Az egyesített frakciókat bepároljuk, az olajos maradékot éter/izopropil-éter elegygyel eldörzsöljük, 2,8 g kívánt terméket nyerve; kitermelés 60%-os.

Op.: 130—135°C (bomlik).

IR, Xmax (KBr): 1770, 1720, 1390, 1370, 1220, 1100 cm

UV, Kmax (metanol): 286 (7500) nm (ε). NMR, delta (CDC1₃): 1,83 (2H, széles, s,

NHj), 2,02 (3H, s, COCH₃), 3,27 (IH, d, J—18 Hz, 2-H), 3,65 (IH, d, J= = 18 Hz, 2-H), 3,9-4,9 (2H, m, CH₂OAc),4,78 (IH, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,02 (IH, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,3—

5,8 (IH, m, =CH-CH₂-), 6,27 (IH, d, J=ll Hz, CH=CH-CH₂), 6,97 (IH, s, CH-Ph), 7,2-7,6 (10H, m, fenil-H), ppm.

-27HU 199484 Β

Elemanalízis a C₂₅H₂₄N₂O₅S képlet alapján: számított: C: 64,64, H: 5,21, N: 6,03,

S: 6,90%;

mért: C: 64,79, H: 5,33, N: 5,89,

S: 6,94%.

51. példa

A difenil-metil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-11)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [(Z)-3-acetoxi-l-propenil-3-cefem-4-karboxilát (XIV, R³=OCOCH₃) előállítása:

2,32 (5 mmól) difenil-metil-7-amino-3- ](Z)-3-acetoxi-l-propenil] -3-cefem-4-karboxilát és 1,9 g (6 mmól) benzotriazoi-l-il(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetát 100 ml száraz tetrahidrofuránban készült keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 20 órán keresztül. Az oldószert elpárolva, a maradékot 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az .oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, telített nátrium-klorid oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, olajos maradékig pároljuk, amit 80 g szilikagélből (Merck, Kieselgel 60) készített oszlopon kromatografálunk, eluáláshoz kloroformot, majd 2% metanolt tartalmazó kloroformot használva. Az utóbbi eluenssel kapott azon frakciókat, melyek a kívánt terméket tartalmazzák egyesítjük, bepároljuk, a bepárlási maradékot éter/izopropil-éter elegyben eldörzsöljük, 1,97 g kívánt terméket nyerve. A kitermelés 61 %-os.

Op.: 120°C (fokozatosan bomlik).

IR, k_max (KBr): 1780, 1730, 1670, 1610, 1530,

1370, 1220, 1030 cm-*.

UV, λ„_αχ (metanol): 286 (14000) nm (ε). NMR, delta (CDC1₃): 1,97 (3H, s, COCH₃),

3,42 (2H, s, 2-H), 4,02 (3H, s, OCH₃),

5,15 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 6,03 (1H, d-d, J=4,5 és 9 Hz, 7-H), 6,27 (1H, d, J=ll Hz, CH=CH-CH₂), 6,78 (1H, s, tiazol-H), 6,94 (1H, s, CHPh), 7,27,6 (10H, m, fenil-H), 8,03, (1H, d, J=9 Hz, NH), ppm.

52. példa

A 7- [(Z)-2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [(Z)-3-acetoxi-l-propenil] -3-cefem-4-karbonsav (la, R²=CH3, R³= =OCOCH3) előállítása:

A) XIV vegyületből, ahol R³ jelentése acetoxicsoport:

1,88 g (2,9 mmól) difenil-metil-7-[(Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3- [(Z)-3-acetoxi-l-propenil] -3-cefem-4-karboxilátból, 3 ml anizolból és 9 ml trifluor-ecetsavból készített reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 10 percen keresztül, majd 5 ml térfogatra pároljuk. 50 ml éterrel és 100 ml izopropil-éterrel hígítjuk, a keletkezett csapadékot kiszűrjük,

1,5 g nyers la trifluor-acetátot nyerve, ahol R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése acetoxicsoport. A nyersterméket 400 ml PrepPAK (Waters) töltetből készített oszlopon kroma28 tografáljuk, eluensként vizet, majd 20%-os metanolt használva. A 20% metanolos frakciókat, a kívánt terméket tartalmazókat egyesítjük, bepároljuk, a kapott szilárd maradékot 100 ml metanolban oldjuk, az oldatot aktív szénnel kezeljük és 10 ml térfogatra töményítjük. A lehűtött oldathoz hozzáadunk 200 mí étert, a kapott csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson, foszfor-pentoxid felett szárítjuk, 939 mg kívánt termékhez jutva. A kitermelés 67%-os.

Op.: 160°C (fokozatosan bomlik).

IR, λ«ώ (KBr): 1770, 1720, 1670, 1620, 1530,

1370, 1230, 1030 cm¹.

UV, k_max (foszfátpuffer, pH=7): 231, (17000), 284 (16000) nm (ε).

NMR, delta (D₂O+NaCO₃): 2,22 (3H, s, COCH₃), 3,47 (1H, d, J=18 Hz, 2-H),

3,76 (1H, d, J=18 Hz, 2-H), 4,13 (3H, s, OCH₃), 5,39 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H),

5,92 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,36 (1H, d, J=11 Hz, CH=CH-CH₂), 7,14 (1H, s, tiazol-H), ppm.

Elemanalízis a C,₈H,₉N₅O₇S₂.l/2 H₂O képlet alapján:

számított: C: 44,07, H: 4,11, N: 14,28,

S' 13,07%;

mért: C: 44,29, °H: 4,07, N: 13,98,

S: 13,03%.

Β) VIII vegyületből, ahol R^2a jelentése metilcsoport, R³ jelentése acetoxicsoport:

1,0 g (1,12 mmól) difenil-metil-7-](Z)-2- (fritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido-3- [ (Z) -3-acetoxi-1 -propemí] -me· til-3-cefem-4-karboxilátot 5 ml 85%-os hangyasavban oldunk, és az oldatot 2 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. 0,1 ml sósavat adunk hozzá, és a kevertetést további 2 órán keresztül folytatjuk. A hangyasav felesleget elpárlással eltávolítjuk, a reakciókeveréket izopropil-éterrel kezeljük, lecsapva ezáltal a nyersterméket, amit szűréssel összegyűjtünk és kromatografálással tisztítunk, 154 mg kívánt terméket nyerve. A kitermelés 31 %-os. A kapott termék azonos az A) eljárás termékével.

53. példa

Az l-acetoxi-etil-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il )-2-metoxi-imíno-acetamido] -3- [( Z)-3-acetoxi-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilát (lb, R²=CH3, R’=OAc, R⁴=-CH2(CH₃)OCOCH₃) előállítása:

362 mg (0,75 mmól) la vegyület — ahol

R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése acetoxicsoport — 5 ml dimetil-formamidban készült hűtött, kevertetett oldatához hozzáadunk 312 mg (2,25 mmól) kálium-karbonátot és 501 mg (3 mmól) 1-acetoxi-etil-bromid 1,5 ml dimetil-formamidban készült oldatát három adagban, 15 perces időközönként, majd a reakciókeveréket 30 percen keresztül kevertetjük. Miután 200 ml etil-acetáttal hígítottuk, az oldatot vízzel, és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 40 g szilikagélből

-28HU 199484 Β (Merck, Kieselgel 60) készült oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroformot, majd kloroform/metanol, 50:1 elegyet használva. Azokat a frakciókat egyesítjük, melyek HPLCnél (Lichrosorb RP-18, 4X300 mm, 50% acetonitril/puffer, pH=7) 6,1 perc retenciós időnél megjelenő anyagokat tartalmazzák. Az egyesített frakciókat bepároljuk, a bepárlási maradékot éterben eldörzsöljük, 236 mg kívánt terméket kapva. A kitermelés 68%-os. A termék kb. 25%· Δ² izomert tartalmaz szenynyezésként.

Op.: 110°C (fokozatosan bomlik).

IR, X_mex (KBr): 1780, 1760, 1740, 1670, 1610,

1530, 1370, 1230, 1070, 1030 cm-*. UV, X_max (metanol): 268 (15000) nm (ε). NMR,· delta (CDC1₃): 1,51 (3H, d, J=6 Hz. CH-CH₃), 2,04 (3H, s, COCH₃), 2,08 (3H, s, COCHj), 3,03 és 3,60 (1,5H, ABq, J=18Hz, 2-H), 4,05 (3H, s, OCHA 6,17 (0,3H, s, A²-H), 6,26 (IH, d, J= = 11 Hz, CH=CH-CH₂), ppm.

54. példa

A dlfenll-metll-7-amino-3- [(E)-3-acetoxi-l-propenílj-3-cefem-4-karboxilát (XIII (E), R³=H, R⁴“=-CHPh₂) előállítása:

2,7 g (5,8 mmól) difenil-metil-7-amino-3- [ (Z) -3-acetoxi-1 -propenil] -3-cefem-4-karboxilát és 720 mg (6 mmól) acetofenon 1 liter metanolban készült oldatához hozzáadunk 6 ml In sósavat. Az oldatoLalacsony nyomású higenylámpával (2537 A, 6 W) 22 órán keresztül besugározzuk szobahőmérsékleten, kevertetés mellett, majd szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárlása után,'a maradékot 100 g szilikagélből (Merck Kieselgel 60) készített oszlopon kromatografáljuk, kloroformmal eluálva. A frakciókat, melyek a vékonyréteg-kromatogramon R/=0,45 helyen elhelyezkedő anyagot tartalmazzák, egyesítjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot éterben eldörzsölve, 910 mg kívánt vegyületet nyerünk. A kitermelés: 34%-os.

Op.: 157°C (bomlik).

A később jövő frakciók tartalmazzák a vékonyréteg-kromatogramon Rf=0,40 helyen elhelyezkedő kiindulási Z izomer 583 mg-ját (22%) IR, X_max (KBr): 1760, 1730, 1710, 1360, 1240,

1210, 1090 cm-*.

UV, λη,αχ (metanol): 301 (15000) nm (ε). NMR, delta (CDC1₃): 1,8 (2H, széles s, NH,),

2,02 (3H, s, COCH₃), 3,56 (2H, s, 2-H), 4,73 (IH, d, J=4,5 Hz, 6-H), 4,95 (IH, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,87 (IH, d, J=16 Hz, CH=CH-CH₂), 7,05 (IH, s, CHPh), 7,3-7,6 (10H, m, Ph), ppm.

S: 6,72%;

mért: C: 64,28, H: 5,21, N: 5,88,

S: 6,82%.

55. példa

A difenil-metil-7- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [(E)-3-acetoxi-l-propeniI]-3-cefem-4-karboxiIát (XIV, (E), R²=CH3, R³=OCOCH3, R^4o=-CHPh₂) előállítása:

930 mg (2 mmól) difeniI-metil-7-amino-3- [ (E) -3-acetoxi-1 -propenil] -3-cefem-4-karboxilát és 954 mg (3 mmól) 1- ](Z)-2-(2-aml· no-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetoxi]-benzotriazol 40 ml száraz dimetil-formamidban készült keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 4 órán át, és a keveréket szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldat bepárlásával kapott maradékot 40 g szilikagélből (Merck Kieselgel 60) készített oszlopon kromatografáljuk, kloroformmal, majd kloroform/metanol 1:1 elegygyel eluálva. A kívánt frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk. A maradékot éterben eldörzsölve 910 mg kívánt vegyületet kapunk. A kitermelés 70%-os.

Op.: 110°C (fokozatosan bomlik).

IR, λ_ΛΟχ (KBr): 1780, 1730, 1680, 1610, 1530,

1380, 1220 cm-¹.

UV, X_max (metanol): 297 (22000) nm (ε). NMR, delta (CDC1₃): 1,99 (3H, s, COCH₃),

3,56 (2H, s, 2-H), 4,04 (3H, s, OCH₃),

4,52 (2H, d, J=6 Hz, CH=CH-CHj), 5,08 (IH, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,97 (IH, d-d, J=8 és 4,5 Hz, 7-H), 5,7-6,2 (IH, m, CH=CH-CH₂), 6,83 (IH, s, tiazol-H), 6,96 (IH, s.CHPh), ppm.

56. példa

A 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [( E)-3-acetoxi-l-propenil]-3-cefem-4-karbonsav [la (E), R²=CH3, R³=OCOCH3) előállítása:

870 mg (1,34 mmól) difenil-metil-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-íl)-2-metoxi-ímino-acetamido] -3- [ (E)-3-acetoxi- 1-propenil) -3-cefem-4-karboxilát és 0,8 ml anizol keverékét 2,4 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 15 percen keresztül. A reakciókeveréket az 52. példa A eljárása szerint dolgozzuk fel és tisztítunk, 429 mg kívánt vegyületet nyerve. A kitermelés 66%-os Op.: 180°C (fokozatosan bomlik).

IR, (KBr): 1770, 1730, 1670, 1630, 1530,

1370, 1240, 1030 cm-'.

UV, λπ,αχ (foszfátpuffer, pH=7): 231 (17000), 292 (26000) nm (ε).

NMR, delta (D₂O+Na₂CO₃): 2,20 (3H, s, COCH₃), 3,75 (2H, s, 2-H), 4,10 (3H, s, OCH₃), 4,57 (2H, s, CH₂OAc), 5,32 (IH, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,88 (IH, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,9-6,3 (IH, m, CH= =CH-CH₂), 6,73 (IH, d, J=16 Hz, CH=CH-CH₂), 7,09 (IH, s, tiazol-H), ppm.

-29HU 199484 Β

57. példa

Az 1 -acetoxi-etll-7- J (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il )-2-metoxi-imino-acetamido] -3-[(E )-3-acetoxi-1 -propenil] -3-cefem-4-karboxiIát (Ib (E) R²=CHS, r³=ococh3,

R⁴=-CH(CH₃)OCOCH₃) előállítása:

241 mg (0,5 mmól) la (E) vegyület, ahol

R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése acetoxicsoport 4 ml száraz dimetil-formamidban készült kevertetett oldatához 0—5°C hőmérsékleten hozzáadunk 140 mg (1 mmól) kálium-karbonátot és 336 mg (2 mmól) 1-acetoxi-etil-bromid 2 ml dimetil-formamidban készült oldatát 4 adagban, 15 perces időközökkel, és a keveréket ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük további 1 órán keresztül. Miután etil-acetáttal hígítottuk, az oldatot vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 30 g-os szílikagéloszlopon (Merck, Kieselgel 60) kromatografáljuk, kloroformmal, majd kloroform/metanol, 50:1 eleggyel eluálva. A kloroform/metanol eluens kívánt frakcióit egyesítjük, szárazra pároljuk és a maradékot éterrel eldörzsölve, 185 mg kívánt vegyülethez jutunk. A kitermelés 65%-os.

Op.: 120°C (fokozatosan bomlik).

IR, Xmax (KBr): 1770, 1680, 1620, 1560, 1390,

1240, 1080, 1040 cm¹.

UV, λ_Μχ (metanol): 232 (18000), 295 (21000) nm (ε).

NMR, delta (CDC1₃): 1,56 (3H, d, J=6 Hz, CH-CH₃), 2,08 (6H, s, COCH₃), 3,6 (3H, széles, s, 2-H), 4,06 (3H, s,OCH₃) 5,07 (IH, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,39 (2H, széles, s, NH₂), 5,7-6,4 (2H, m, CH= =CHCH₂ és 7-H), 6,81 (IH, s, tiazol-H), ppm.

58. példa

A difeniI-metiI-7- ](Z)-2-(2-trltíl-amíno- ti azol -4-il )-2-tr itil-oxi-imino-acetamido] -3-klór-metil-3-cefem-4-karboxilát (IV), R^2o=tritil) előállítása:

6,71 g (10 mmól) (Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-ll)-2-tritil-oxi-imino-ecetsav [R.Bucourt és munkatársai, Tetrahedron, 34, 2233 (1978)] és 1,53 g (11 mmól) I-hidroxi-benzotiazol-monohidrát 50 ml tetrahidrofuránban készített keverékéhez 5°C hőmérsékleten hozzáadunk 2,06 g (10 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, és a keveréket ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, leszűrve megkapjuk az aktív észter oldatát. 4,51 g (10 mmól) difenil-metíl-7-amino-3-klór-metil-3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid 50 ml etil-acetátban készített szuszpenzióját 3X10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldatot hozzáöntjük a fent említett aktív észter oldathoz Ó°C hőmérsékleten kevertetés közben. A keveréket hagyjuk 5°C hőmérsékleten álni 2 napon át. Bepárlás után a maradékot 100 g-os szilikagél oszlopon (szilikagél 60) kromatografáljuk és az oszlopot kloroform/ /n-hexán 2:1 eleggyel eluáljuk. A kívánt ter30 méket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexánban eldörzsölve 10,0 g kívánt vegyületet kapunk amorf por alakjában. 94%-os kitermelés.

IR, X_max (KBr): 1780, 1720, 1680, 1490 cm-'. UV, λ«,αι (diklór-metán): 245 (23000) nm (e). NMR, delta (CDC1₃): 3,4 (2H, ABq, J=12 Hz,

2-H), 5,02 (IH, d, J=4 Hz, 6-Ή), 6,01 (IH, d-d,J=4 és 6 Hz, 7-H), 6,45 (IH, s, tiazol-H), 7,00 (IH, s, CHPh₂), 7,1—

7,7 (40H, fenll-H), ppm.

59. példa

A difenil-metil-7-](Z)-2-(2-tr Itil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxi-imino-acetamldo] -3₁₅ -(trifenll-foszfor-aniIidén)-metií-3-cefem-4-karboxilát (VII, R^2e=tritil) előállítása:

9,9 g (9,3 mmól) difenil-metil-7- [ (Z) -2- (2-tr itil-amino-tiazol-4-il) -2-tritil-oxi-imino-acetamido] -3-klór-metil-3-cefem-4-karboxilát és 11 g (73 mmól) nátrium-jodid 100 ml acetonban készített keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és 2X50 ml 10%-os nátríum-tioszulíát oldattal és vízzel mossuk. A reakciókeverékhez 3,93 g (15 mmól) trifenil-foszfint adunk, és 3 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. Bepárlás után a maradékot izopropil-éterben eldörzsöljük, a csapadékot kiszűrjük, 14,2 g foszfóniumsót nyerve. Ezt 100 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 50 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal mossuk, amíg a foszfónium só teljesen át nem alakul a kívánt vegyületté. amit

3g vékonyréteg-kromatográfiával állapítunk meg vékonyréteg-kromatográfia: Merck szilikagél 60 F₂₅₄; kloroform/metanol, 10:1). A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási ma40 radékot izopropil-éterben eldörzsölve, 12,0 g kívánt vegyülethez jutunk. A kitermelés 94%os.

IR, λ„,_αχ (KBr): 1760, 1740, 1650, 1480 cm¹. UV, Xmax (diklór-metán): 310 (9200), 388 (6200) nm (ε).

⁴⁵ 60. példa

A difenil-metil-7- [ (Z) -2-( 2-tritil-am ino-tiazol-4-il)-2-tntil-oxí-imino-acetamido] -37 [ ( Z ) -3-acetoxi-1 -propenil 1-3-cefem-4-karb₅₀ oxllát (Vili, R^2o=tritil, R*=OCOCH₃) előál lÜásft*

2,58 g (2 mmól) difenil-metil-7-](Z)-2- (2-tr itil-amino-tiazol-4-il) -2-tritil-oxi-imino-acetamido] -3-(trifenil-foszforaniIidén)-metiI__ -3-cefem-4-karboxilát és 612.mg (3 mmól) acetoxi-acetaldehid [J.Corbet és C.Benezra, J.Org.Chem., 46, 1141 (1981)] 10 ml diklór-metánban készült keverékét egy éjszakán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepár⁶⁰ lási maradékot 50 g-os szilikagél (Merck szilikagél 60) oszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol/etil-acetát, 9:1 elegyet használva. A megfelelő frakciókat bepárolva, 1,0 g kívánt vegyületet kapunk. A kitermelés 45% 65 os.

-3060

HU 199484 Β

IR, λ_ηαχ (KBr): 1780, 1730, 1680, 1520, 1220 cm-'.

UV, kma, (diklór-metán): 305, 12200) nm (ε). NMR, delta (CDC1₃): 2,00 (3H, s, COCH₃),

3,20 (2H, ABq, J=18 Hz, 2-H), 5,1 (1H, d, J=4 Hz, 6-H), 6,20 (1H, d, J=ll Hz, 2CH),6,48 (1H, s, tiazol-H),

6,95 (1H, s, CHPh₂), 7,1-7,6 (40H, fenil-H), ppm.

61. példa

A 7- [ (Z ) -2- ( 2-am í no-tiazol -4-11) -2-h idroxi-im ino-acetamido] -3- [ ( Z)-3-acetoxi-1 -propenil]-3-cefem-4-karbonsav (la, R²=H, R = =OCOCH₃) előállítása:

3,29 g (2,94 mmól) difenil-metil-7-[(Z)-2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il) -2-tritil-oxi-imino· -acetamido] -3- [ (Z) -3-acetoxi-l-propenil] -3-cefem-4-karboxilát és 15 ml 85%-os hangyasav keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán keresztül. Az oldathoz hozzáadunk 0,6 ml tömény sósavat és 2 órán át kevertetjük. Az oldószer elpárlása után, a maradékot izopropil-éterben eidőrzsöljük, 1,2 g nyersterméket kapunk, amit C—18 szilikagéloszlopon (20X200 mm) kromatografálunk, 20%-os metanollal eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson kis térfogatra pároljuk. A betöményített oldat liofilizálásával 4/2 mg kívánt vegyületet kapunk. A kitermelés 30%os.

Op.: 180°C (bomlik).

IR, λπ,αχ (KBr): 1760, 1620, 1530, 1370, 1240 cm^-1.

UV, K_max (foszfátpuffer, pH=7), 279 (15300) nm (ε).

NMR, delta (DMSO-d₆): 2,00 (3H, s, COCH₃),

4,50 (2H, d, J=8 Hz, CH₂O), 5,15 (1H, d,J=4Hz,6-H),6,30 (1H, d,J=12Hz, =CH-), 6,65 (1H, s, tiazol-H), 7,00 (2H, s, NH₂), 9,40 (1H, d, J=8 Hz, 7-CONH), 11,30 (1H, s, =N-OH), ppm.

62. példa

Az l-acetoxí-metll-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il )-2-hidroxi-imino-acetamido] -3-[(Z) -3-acetoxi-l-propenil] -3-cefem-4-karboxilát (lb, R²=H, R³=OCOCH₃,

R⁴=-CH(CH₃)OCOCH₃) előállítása:

280 mg (0,6 mmól) la vegyület, ahol R²jelentése hidrogénatom, R³ jelentése acetoxicsoport, 2 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához kevertetés mellett — 5°C hőmérsékleten hozzáadunk 105 mg (1 mmól) nátrium-karbonátot és 396 mg (2,37 mmól) 1-acetoxi-etil-bromid 2 ml dimetil-formamidban készült oldatát három adagban 20 perces időközönként és a reakciókeveréket további 10 percen át kevertetjük. Etil-acetáttal való hígítás után az oldatot vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot izopropil-éterrel eldörzsölve 195 mg nyersterméket kapunk, amit 25 g szilikagélből készített oszlopon kromatografálunk. Az oszlopot 1—2% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk, és a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot izopropil-éterben eldörzsölve 75 mg kívánt terméket kapunk. A kitermelés 23%-os.

Tisztaság: 70%.

Op.: 100°C (bomlik).

IR, X_fflax (KBr): 1780—1730, 1670, 1530, 1380. 1240 cm^-1.

UV, X_max (diklór-metán): 249 (17300) nm (ε). NMR, delta (CDC1₃): 1,0 (3H, d, J=5 Hz,

CH-CHj), 2,03 (3H, s, COCH₃), 2,05 (3H, s, COCH₃), 5,10 (1H, d, J=4 Hz, 6-H), 6,30 (1H, d, J=12 Hz, =CH-),

6,95 (1H, s, tiazol-H), ppm.

63. példa (33. vegyület)

A 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido] -3-[( E)-l-propenil] -3-cefem-4-karbonsav (la (E), R²=H, R³=H) előállítása:

9,2 g (8,7 mmól) nyers VIII vegyületet — ahol R^,e jelentése triti lesöpört és R³ jelentése hidrogénatom —, mely 20% E izomert tartalmaz, 60 ml 85%-os hangyasavban kevertetünk szobahőmérsékleten 1 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson bepárolunk. A bepárlási maradékot 60 ml 90%-os trifluor-ecetsavban dörzsöljük el egy órán keresztül, szobahőmérsékleten, és 300 ml jeges vízbe öntjük. A nem oldódó anyagot kiszűrjük a szürletet fordított fázisú oszlopon (300 ml PrepPAK C—18, Waters) kromatografáljuk, 20% metanollal eluálva. A poláris frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot izopropil-éterben eldörzsőlve, 1,15 g Z izomerhez jutunk; a kitermelés 33%-os. A kevésbé poláris frakciókból 143 mg kívánt vegyületet kapunk; a kitermelés 4%-os.

Op.:>200°C (bomlik).

IR, X_max (KBr): 1760, 1660, 1630, 1530 cm-'. UV, λ„αχ (foszfátpuffer, pH=7): 223 (20000), (21000) nm (ε).

‘H-NMR, delta (D₂O): 1,38 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,73 (2H, széles, s), 5,30 (1H, széles, s)

5,85 (1H, d, J=5,0 Hz), 5,80—6,30 (1H, m), 6,57 (1H, d, J=16 Hz), 7,06 (1H, s).

Elemanalízis a C_I5H_I5N₅O₅S₂,1,5 H₂O képlet alapján:

számított: C: 41,28, H: 4,16, N: 16,05,

S: 14,65%;

mért: C: 41,46, H: 3,60, N: 15,86,

S: 14,83%.

64. példa (40. vegyület)

A pivaloil-oxi-metil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-Íl)-2-hldroxi-ímino-acetamido] -3-[(Z)-3-acetoxi-l-propeniI] -3-cefem-4-karboxilát (lb, R²=H, R³=OCOCH₃,

R⁴=-CH₂OCOC(CH₃)₃) előállítása:

-31HU 199484 Β

170 mg (0,36 mmól) la vegyület — ahol R² jelentése hidrogénatom és R³ jelentése acetoxicsoport — és 20 mg (0,19 mmól) nátrium-karbonát 2 ml dimetil-formamidban készült jéghideg keverékéhez hozzáadunk 87 mg (0,36 mmól) pivaloil-oxi-metil-jodidot, és ezen a hőmérsékleten kevertetjük a reakciókeveréket 10 percen keresztül. További 87 mg pivaloil-oxi-metil-jodidot és 20 mg nátrium-karbonátot adunk hozzá és újabb 10 percen át kevertetünk. A reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, 1—2% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. 110 mg kívánt terméket kapunk amorf por alakjában; a kitermelés 52%-os.

Op.: 95—100°C (bomlik).

IR, (KBr): 1780, 1740, 1670, 1530 cm-’. UV, kmax (etanol): 280 (11400) nm (ε). Ή-NMR, delta (CDC1₃): 1,20 (9H, s, t-Bu),

2,0 (3H, s, OAc), 3,45 (2H, s, 2-H),

4,50 (2H, d, J=7 Hz, CH₂OAc), 5,10 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,3-6,0 (4H, m, 7-H, vinil-H, CH₂OCO), 6,25 (1H, d, J=12 Hz, vinil-H), 7,0 (1H, s, tiazoi-H), 11,5 (1H, d, J=8 Hz, CONH).

65. példa (41. vegyület)

A 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido] -3- [ ( E )-3-acetoxi-1 -propenil)-3-cefem-4-karbonsav (la· (E), R²=H, R³=OCOCH₃) előállítása:

a) Acilezés: 223 mg (1,44 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol és 1,06 mg (1,44 mmól) (Z)-2- (2-tr itil-amino-t iazol-4-il) -2-t r itil-oxi-imino-ecetsav 14 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadunk 300 mg (1,44 mmól) diciklohexil-karbodiimidet (DCC) és a reakciókeveréket 5°C hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd 670 mg (1,44 mmól) difenil-metil-7-amino-3- [(E)-acetoxi-l -propenil] -3-cefem-4-karboxilátot adunk hozzá. Miután 4 órán keresztül kevertettük szobahőmérsékleten, a reakciókeveréket leszűrjük, 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist bepárolva olajos maradékot kapunk, amit szilikagéloszlopon kromatografálunk. Toluol/etil-acetát 10:1 elegyével eluálva, 1,607 g difenil-metil-7-1 (Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxi-imino-acetamido] -3- [ (E)-3-acetoxi-l-propenil] -3-cefem-4-karboxilátot kapunk amorf por alakjában; kitermelés 99%-os.

IR, kmax (KBr): 1770, 1730 cm¹.

Ή-NMR, delta (CDC1₃): 2,0 (3H, s, OAc),

3,33 (2H, s, 2-H), 4,54 (2H, ABq, CH₂OAc), 5,04 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 6,0 (1H, m, vinil-H), 6,02 (1H, dd, J=5 és 7 Hz, 7-H), 6,40 (1H, s, tiazol-H), 6,82 (1H, d, J=15 Hz, vinil-H), 7,00 (IH, s, Ph₂CH), 7,3 (25H, s, Ph).

b) Védőcsoport eltávolítása: 1,98 mg (1,75 mmól) difenil-metil-7-[(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oxi-imino-acetami32

62.

do]-3-[(E)-3-acetoxi-l-propenil] -3-cefem-4-karboxilátot szobahőmérsékleten kevertetünk 20 ml hangyasavban 2 órán át. 0,16 ml (1,92 mmól) tömény sósavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át. A reakciókeveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot izopropil-éterben eldőrzsölve 975 mg nyersterméket nyerünk. Ezt fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatografáljuk, 10%-os metanollal eluálva. A kívánt frakciókat egyesítve és bepárolva, 418 mg kívánt vegyülethez jutunk amorf por alakjában; a kitermelés 51%-os.

IR, Imax (KBr): 1765, 1730, 1650 cm^-'.

UV, 1_ηαχ (foszfátpuffer, pH—7): 290 (23400) nm (ε).

Ή-NMR, delta (DMSO-d₆): 2,03 (3H, s, OAc)

3,65 (2H, ABq, 2-H), 4,61 (2H, ABq, CH₂OAc), 5,15 (1H, d, J=5 Hz, 6-H),

5,75 (1H, dd, J=5 és 8 Hz, 7-H), 6,15 (1H, m, vinil-H), 6,65 (1H, s, tiazol),

6,85 (1H, d, J=15 Hz, vinil-H), 7,05 (2H, s, NH₂).

66. példa (44. vegyület)

A pivaloil-oxí-metil-7- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido] -3- [(E)-3-acetoxi-l -propenil] -3-cefem-4-karboxiIát (lb (E), R²=H, R³=OCOCH₃,

R⁴=-CH₂OCOC(CH₃)₃) előállítása:

200 mg (0,43 mmól) la (E) vegyület, ahol R² jelentése hidrogénatom, R³ jelentése acetoxicsoport és 22,7 mg (0,22 mmól) nátrium-karbonát 2 ml dimetil-formamidban készült keverékéhez hűtés és keverés mellett hozzáadunk 91 mg (0,43 mmól) pivaloil-oxi-metil-jodidot, és 5°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül. A reakciókeveréket 40 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk 1—3% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva, 123 mg kívánt terméket kapunk amorf por alakjában; a kitermelés 50%-os.

IR, kmax (KBr): 3300, 2970, 1780, 1740 cm“'. UV, kmax (metanol): 296 (18500) nm (ε). Ή-NMR, delta (DMSO-d₆): 1,22 (9H, s, t-Bu), 2,08 (3H, s, OAc), 3,60 (2H, s,

2-H), 4,66 (2H, ABq, CH₂OAc), 5,06 (IH, d, J=5 Hz, 6-H), 5,85 (1H, dd, J=5 és 7 Hz, 7-H), 5,88 (2H, ABq,

4-CO₂CH₂), 6,0 (IH, m, vinil-H), 7,00 (IH, s, tiazol), 7,1 (IH, d, J=15 Hz, vinil-H).

67. példa (46. vegyület)

Az acetoxi-metiI-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [(Z)-3-acetoxi-1-propenil] -3-cefem-4-karboxilát (lb, r²=ch3, R³=OCOCH3i R⁴=-CH₂OCOCH₃) előállítása:

-32HU 199484 Β

240 mg (0,5 mmól) la vegyület, ahol R²jelentése metilcsoport, R³ jelentése acetoxicsoport, 4 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához keverés mellett 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 138 mg (1 mmól) kálium-karbonátot és 306 mg (2 mmól) acetoxi-metil-bromid 2 ml dimetil-formamidban készült oldatát négy adagban, 15 perces időközönként, majd a reakciókeveréket 0—5°C hőmérsékleten kevertetjük további 15 percen át. 100 ml etil-acetáttal hígítunk, vízzel, telített nátrium-klorid oldattal mossuk az oldatot, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárlása után a maradékot 30 g szilikagélből (Merck, Kieselgel 60) készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást kloroformmal, majd kloroform/metanol 50:1 — 20:1 arányú elegyével végezzük. A kloroform/ /metanol 50:1 eleggyel kapott frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot éter/n-hexán elegyében eldörzsölve 72 mg kívánt vegyületet kapunk; a kitermelés 26%-os. A termék 80% tisztaságú.

Op.: 90—95°C (bomlik).

IR, k_max (KBr): 1770, 1730, 1670, 1610, 1530, 1370, 1230, 1030 cm-'.

UV,X_mflX (metanol): 230, (17000),287 (13000) nm (ε).

‘H-NMR, delta (CDC1₃): 2,02 (3H, s, OAc),

2,12 (3H, s, OCOCH₃), 3,33 (IH, d, J=18 Hz, 2-H), 3,60 (IH, d, J=18 Hz,

2-H), 4,04 (3H, s, OCH₃), 4,4-4,6 (2H, m, CH^OCOCHj), 5,12 (IH, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,38 (2H, széles, s, NH₂), 5,82 (2H, s, COOCKjOAc), 5,4—

5,9 (IH, m, CH=CHCH₂), 5,98 (IH, dd, J=8 és 4,5 Hz, 7-H), 6,29 (IH, d, J=11 Hz, CH=CH-CH₂), 6,82 (IH, s, tiazol-H), 7,55 (IH, d, J=8 Hz, NH).

68. példa (63. vegyület)

A 7- [ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-acetoxi-imino-acetamido] -3-[(Z)-3-acetoxi-1-propenil]-3-cefem-4-karbonsav (la, R²=-COCH3, R³=OCOCH3) előállítása:

a) Acilezés: 1,95 g (4,0 mmól) (Z)-2-(tritil-amino-tíazol-4-il)-2-acetoxi-imino-ecetsav és 600 mg (4,0 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol 14 ml tetrahidrofuránban készült keverékéhez hozzáadunk 824 mg (4 mmól) diciklohexil-karbodiimidet (PCC) és jeges fürdőben kevertetjük 1 órán át. 1,30 g (2,8 mmól) difenil-metil-7-amino-3- í (Z)-3-acetoxi-1-propenilj-3-cefem-4-karboxilátot adunk a szuszpenzióhoz és szobahőmérsékleten kevertetjük 4 órán keresztül, majd szűrjük és 60 ml etil-acetáttal hígítunk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 80 g szilikagélből (Wakogel C 200) készült oszlopon kromatografáljuk, toluol/etil-acetát 6:1 elegyével eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, 2,01 g difenil-metil-7-[(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-acetoxi-ímino-acetamído] -364

- [ (Z) -3-acetoxi- 1-propenil) -3-cefem-4-karboxilátot (VIII, R^2o=-COCH3, R³=-OCOCH3) kapva.

IR, X_max (KBr): 1780, 1730 cm-'.

Ή-NMR, delta (CDC1₃): 2,0 (3H, s, CH₃CO),

2,15 (3H, s,CH₃CO), 3,45 (2H, ABq,

2- H), 4,20 (2H, ABq, CH₂OAc), 5,12 (IH, d, J=5 Hz, 6-H), 5,70 (IH, m,

3- CH=CH), 5,90 (1H, dd, J=5 és 7 Hz, 7-H), 6,26 (IH, d, J=12Hz, 3-CH=CH),

6,95 (IH, s, tiazol), 7,30 (25H, s fenil).

b) Védőcsoport eltávolítása: 3,2 g (3,43 mmól) difenil-metil-7-[(Z)-2-(2-triti 1-amino-tiazoí-4-il)-2-acetoxi-imino-acetamidql-3- [(Z) -3-acetoxi- 1-propenil] -3-cefem-4-karboxilátot 20 ml trifluor-ecetsav és 5 ml anizol elegyében kevertetünk 5°C hőmérsékleten 1 órán át. Eltávolítva az oldószert, a maradékot 100 ml izopropil-éterben eldörzsöljük,

1,25 g trifluor-ecetsavas sót kapva. A nyersterméket kromatografálással tisztítjuk C 18 Bondapak oszlopot használva, amit vízzel, 10%-os, majd 20%-os metanollal eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson betöményítjük és fagyasztva szárítjuk, 395 mg kívánt vegyületet nyerve. A kitermelés 23%-os.

ÍR, λ_ηαχ (KBr): 3300, 1770, 1670 cm-'.

UV, λ_ηαχ (foszfátpuffer, pH=7): 228 (20300),

284 (15300) nm (ε).

’H-NMR, delta (DMSO-d₆): 2,0 (3H, s. CH₃CO), 2,15 (3H, s, CH₃CO), 4,51 (2H, ABq, CH₂-OAc), 5,22 (IH, d, J=5 Hz,6-H), 5,60 (IH, m,3-CH=CH)

5,80 (IH, dd, J=5 és 7 Hz, 7-H), 6,32 (IH, d, J=12 Hz, 3-CH=CH), 7,05 (IH, s, tiazol).

69. példa (65. vegyület)

Az l-acetoxi-etil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il )-2-acetoxi-imino-acetamido] -3- [( Z>-3-acetoxi-1 -propenil 1 -3-cefem-4-karboxilát (Ib, R²=COCH„ R^S=-OCOCH3, R⁴= =-CH(CH3)OCÓCH₃) előállítása:

248 mg (0,49 mmól) la vegyület, ahol

R² jelentése aceti lesöpört, R³ jelentése acetoxiesoport, 25 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához hozzáadunk 51 mg (0,49 mmól) nátrium-karbonátot és 82 mg (0,49 mmól) 1-acetoxi-etil-bromidot —10°C hőmérsékleten. A reakciókeveréket 5°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül, és 82 mg (0,49 mmól) 1-acetoxi-etil-bromidot adunk újból a szuszpenzióhoz. Miután tovább kevertettük 30 percen keresztül, 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk a keveréket, 3X30 ml vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként 3% metanolt tartalmazó kloroformot használva. A megfelelő frakciókból az oldószert elpárolva, fagyasztva szárítunk

3J

-33HU 199484 Β és így 157 mg kívánt vegyűletet kapunk, ami 54%-os kitermelésnek felel meg.

Op.: 125°C (bomlik).

IR, kmax (KBr): 3430, 3290, 1770, 1680 cm^-1. UV, X_mflx (foszfátpuffer, pH=7): 228 (21900),

287 (12700) nm (ε).

Ή-NMR, delta (DMSO-d₆): (1,51 (3H, d, J=6 Hz, 4-COOCHCH3), 2,02 (3H, s, AcO), 2,06 (3H, s, ACO), 2,22 (3H, s, AcO), 3,47 (2H, széles, s, 2-H), 4,46 (IH, d, J=6 Hz, 4-COOCHCH3), 4,55 (2H, ABq, CHjOAc), 5,12 (IH, d, J= =5 Hz, 6-H),5,70 (IH, m, 3-CH=CH-)

5,95 (IH, dd, J=5 és 7 Hz, 7-H), 6,25 (IH, d, J=12 Hz, 3-CH=CH), 6,92 (IH, s, tiazol).

70. példa (88. vegyület)

Az 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metiI-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-lmino-acetamido] -3- [(Z)-l-propenilj -3-cefem-4-karboxilát (1b, R²=H, R³=XXVIII képletű csoport) előállítása:

512 mg (1,25 mmól) Ib vegyület, ahol

R² és R³ jelentése hidrogénatom, 2 ml dimetil-formamidban készült jéghideg oldatához kevertetés mellett hozzáadunk 238,5 mg (4,5 mmól) nátrium-karbonátot és 869 mg (4,5 mmól) 4-bróm-metil-5-metil-l,3-dioxolen-2-on 6 ml dimetil-formamidban készült oldatát három adagban 15 perces időközönként. A reakciókeveréket 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kevés kloroformban oldjuk, és 30 g szilikagélből (Kieselgel 60) készített oszlopon tisztítjuk. Kloroform/metanol, 30:1 elegyével eluálva a megfelelő frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 182 mg kívánt vegyűletet kapunk; a kitermelés tehát 29%-os.

Op.: 115—120°C (bomlik).

IR, λ«αχ (KBr): 1820, 1770, 1735, 1530, 1210, 1190 cm-'.

UV, k_max (etanol): 225 (19000) váll, 287 (12000) nm (ε).

Ή-NMR, delta (CDC1₃+D₂O/: 1,62 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,18 (3H, s), 3,45 (2H, széles, s), 4,68 (2H, s), 5,10 (IH, d, J=5,5 Hz), 5,50—5,90 (IH, m), 5,85 (IH, d, J=5,5 Hz), 6,12 (IH, d, J= = 12 Hz), 6,95 (IH, s).

71. példa (89. vegyület)

Az etoxi-karbonil-oxi-etil-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imlno-acetamido] -3- ((Z)-I-propenil] -3-cefem-4-karboxilát (Ib, R—H, R³=H, R⁴=-CH₃CHOCOOCH₂CH₃) előállítása:

256 mg (0,625 mmól) Ib vegyület, ahol R² és R³ jelentése hidrogénatom, 2 ml dimetil-formamidban készült oldatához kevertetés közben 0—5°C hőmérsékleten hozzáadunk 34 mg (0,625 mmól) nátrium-karbonátot és 183 mg (0,625 mmól) a-jód-dietil-karbonát 1 ml dimetil-formamidban készült oldatát. Miután 5°C hőmérsékleten 20 percig kevertettük a reakciókeveréket, 40 mg nátrium-karbonátot és 183 mg a-jód-dietil-karbonát oldatát adjuk hozzá és 40 percen keresztül kevertetünk. A keveréket 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 2X50 ml vízzel mossuk, magnézíum-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kevés kloroformban oldjuk és 20 g szilikagélből (Kieselgel 60) készült oszlopon tisztítjuk. Kloroform/metanol, 30:1 eleggyel eluálva a kívánt frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, 56 mg kívánt vegyűletet nyerve. A kitermelés 17%-os.

Op.: 105-110°C.

IR, X_max (KBr): 1760, 1525, 1370, 1270 cm^-1. UV, K_max (etanol): 222 (20000), 286 (11000), nm (ε).

Ή-NMR, delta (CDC1₃+D₂O): 1,33 (3H, t, J=2 Hz), 1,57 (3H, d, J=25 Hz), 1,70 (3H, d, J=7 Hz), 3,45 (2H, széles, s),'4,23 (2H, q, J=7 Hz), 5,10 (IH, d, J=5,0 Hz), 5,87 (IH, d, J=5,0 Hz), 5,50-6,00 (IH, m), 6,16 (IH, d, J=12 Hz), 6,92 (IH, q, J=5 Hz), 7,00 (IH, s).

Claims

1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyületek előállítására, azzal jellemezve,

-42HU 199484 Β hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

156. A 155. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R¹ jelentése propargilcsoport és R⁴ jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

157. A 156. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, R² jelentése propargilcsoport — vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

158. A 157. igénypont szerinti eljárás a 7β- [ (Z)1-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (propargil-oxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -prop-1 -en-1 -il]-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

159. A 156. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R² jelentése propargilcsoport, R⁴ jelentése 1-acetoxi-etil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

160. A 159. igénypont szerinti eljárás az l-acetoxi-etil-7p- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (propargil-oxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z) -prop-1-en-1-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

161. A 156. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R² jelentése propargilcsoport és R⁴ jelentése pivaloil-oxi-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

162. A 161. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil-7p- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (propargil-oxi-imino) -acetamido] -3• [ (Z) -prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-3-karboxilát elő5 állítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

163. A 4. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R² és R³ 'jelentése

-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

137. A 132. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R² jelentése allilcsoport és R⁴jelentése pivaloil-oxi-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

138. A 137. igénypont szerinti eljárás a pivaIoil-oxi-metil-78- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4 -il)-2-(allil-oxi-imino)-acetamido] -3-[(Z)-prop-l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

139. A 2. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² jelentése etilcsoport, R³ és. R⁴ jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

140. A 139. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R² jelentése etilcsoport, R⁴ jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

141. A 140. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, R² jelentése etilcsoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

142. A 141. igénypont szerinti eljárás a 7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (etoxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z)-prop-1-en-1 -il ] -3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

143. A 140. igénypont szerinti eljárás az (1b) általános képletű — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R² jelentése etilcsoport és R⁴jelentése 1-acetoxi-etil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

144. A 143. igénypont szerinti eljárás az 1 -acetoxi-etil-7p- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-(etoxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z) -prop-1 -en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

145. A 140. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R² jelentése etilcsoport és R⁴jelentése pivaloil-oxi-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

146. A 145. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil-76- [ (Z) -2- (2-amino-tiazoI-442

-il) -2- (etoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -prop-1-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatják egymással.

147. A 2. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² jelentése ciklopropil-metil-csoport, R³ és R⁴ jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

148. A 147. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R² jelentése ciklopropil-metil-csoport és R⁴ jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal ·— vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

149. A 148. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom és R² jelentése ciklopropil-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

150. A 149. igénypont szerinti eljárás a 7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (ciklopropil -metoxi-imino)-acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-il]-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

151. A 148. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R^z jelentése ciklopropil-metil-csoport és R⁴ jelentése 1-acetoxi-etil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

152. A 151. igénypont szerinti eljárás az l-acetoxi-etil^-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2- (ciklopropil-metoxi-imino) -acetamido] -3-](Z)-prop-l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát elő állítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

153. A 148. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R² jelentése ciklopropil-metil-csoport és R⁴ jelentése pivaloil-oxi-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

154. A 153. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil^- [ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (ciklopropil-metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -prop- 1-en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

155. A 2. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² jelentése propargilcsoport, R³ és R⁴ jelentése azonos az

1. Eljárás az (I) általános képletű — ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy tritilcsoport; R² jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú, el-nem-ágazó vagy elágazó alkilcsoport, 2—4 szénatomszámú alkenilvagy alkinilcsoport, (1—4 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport, 3—6 szénatomszámú cikloalkil-(1—4 szén atom szá mú)-alkíl-csoport vagy 2—4 szénatomszámú alkanoilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomszámú alkilcsoport, 1—3 szénatomszámú alkoxiesoport vagy 2—3 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport; és

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy difenil-metil-, 1—6 szénatomszámú alkanoiloxi-(l—4 szénatomszámú)-alkil·, (1—4 szénatomszámú alkoxi)-karbonii-(1—4 szénatomszámú) -alkil-, gliciloxi-benzoiloxi-metil-, (1—6 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-gliciloxirbenziloxi-metil- vagy 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il-meti 1-csoport — vegyületek, sóik és szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (XXXIV) általános képletű — ahol R⁵ jelentése (XXXV) képletű csoport vagy (XXXVI) általános képletű csoport, melyen belül R¹’ jelentése egy, a cefalosporin kémiában az aminocsoportok védelmére szokásosan használt csoport, R^2e jelentése egy, a cefaiosporin-kémiában a hidroxilcsoportok védelmére szokásosan használt csoport, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 2—4 szénatomszámú alkenil- vagy alkinilcsoport, (1—4 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport, 3—6 szénatomszámú cikloalkil-(1—4

-34HU 199484 Β szénatomszámú)-alkil-csoport vagy 2—4 szénatomszámú alkanoilcsoport; és R⁴’ jelentése a cefalosporin-kémiában a karboxi lesöpörtök védelmére szokásosan használt csoport — vegyületet R³CH₂CHO általános képletű — ahol R* jelentése a fenti — aldehiddel reagáltatjuk közömbös szerves reakciókózegben, célszerűen diklór-metánban, N,N’-dimetil-formamidban, izopropanolban vagy ezek elegyében, adott esetben lítium-klorid, lítium-bromid vagy lítium-jodid jelenlétében, 0—25°C hőmérsékleten, és a kapott (XXXVII) általános képletű vegyületről, amennyiben R⁵ jelentése (XXXV) képletű benzilidén-amin-csoport, az említett csoportot szelektíven lehasítjuk, és kívánt esetben a 3-(Z) izomert

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, ciklopropil-metil-, allil-, propargil- vagy acetilcsoport, R³ és R⁴ jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² jelentése hidrogénatom; R³és R⁴ jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

3-(E) izomerré alakítjuk fotokémiai reakcióval, és a (XXXVI) általános képletű csoportot vezetjük be, a keletkezett (XXXVIII) általános képletű vegyületről eltávolítjuk az R”, R^2a, R⁴’ védőcsoportokat, és kívánt esetben elválasztjuk a 3-(Z) és a 3-(E) izomereket, majd kívánt esetben a keletkezett (la) általános képletű — ahol R² és R³ jelentése a fenti — vegyület alkálifémsóját vagy ammóniumsóját R-X általános képletű — ahol X jelentése halogénatom, például klór-, brómvagy jódatom és R⁴ jelentése a fenti, azonban hidrogénatomtól eltérő — vegyülettel reagáltatjuk.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² és R³ jelentése hidrogénatom; R⁴ jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il-metil-7p- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -3-acetoxi-prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően, szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

123. A 2. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletü — ahol R² jelentése izopropilcsoport, R³ és R⁴ jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

124. Λ 123.· igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletü — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R² jelentése izopropilcsoport és R⁴ jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

125. A 124. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletü — ahol R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom és R² jelentése izopropilcsoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

126. A 125. igénypont szerinti eljárás a 7β- ((Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (izopropil-oxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -prop-1 -en-1 80

-il] -3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzat jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

127. A 124. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletü — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R² jelentése izopropilcsoport és R⁴ jelentése 1-acetoxi-etil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

128. A 127. igénypont szerinti eljárás 1-acetox-i-eti 1-7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -£ (izopropil-oxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -prop-1 -en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelőén szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

129» A 124. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletü — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R² jelentése izopropilcsoport és R⁴ jelentése pivaloil-oxi-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

130. A 129. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil^- [ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (izopropil-oxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z)-prop-1-en-1-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

131. A 2. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletü — ahol R² jelentése allilcsoport, R³ és R⁴ jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

132. A 131. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletü — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R² jelentése allilcsoport, R⁴jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

133. A 132. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletü — ahol R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, R² jelentése allilcsoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

134. A 133. igénypont szerinti eljárás a 7β- [ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (allil-oxi-imino)-acetamido] -3- [(Z)-prop-1-en-1-il]-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

135. A 132. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletü — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R² jelentése allilcsoport és R⁴jelentése 1-acetoxi-étil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

136. A 135. igénypont szerinti eljárás az 1 -acetoxi-etil-7]3- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (allil-oxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z)-prop41

-41HU 199484 Β

5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il-metil-7p- ](Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- ](Z)-3-acetoxi-prop-1-en-1-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

122. A 120. igénypont szerinti eljárás az

5 (Ib) általános képletű — ahol R⁴ jelentése hidrogénatom R² jelentése acetilcsoport és R³ jelentése acetoxicsoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk

5-metil-2-oxo-1,3 - dioxolen-4-il-metil-7P-’[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-ii) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- ](Z)-prop-l-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

106. A 104. igénypont szerinti eljárás az 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il-metii-7p- [(Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E)-prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

107. A 90. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² jelentése acetilcsoport, R³ jelentése acetoxicsoport és R⁴ jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyületek előállításá40 ra, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

108. A 107. igénypont szerinti eljárás az

5. A 4. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű—ahol R², R^á és R⁴ jelentése hidrogénatom — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás a 7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino)-acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-l-il] -3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

7. Az 5. igénypont szerinti eljárás a 7β- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(hidroxi-imi68 no)-acetamido]-3- [ (E)-prop- 1-en-l-il] -3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

8. A 4. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² és R³ jelentése hidrogénatom, R⁴ jelentése acetoxi-metibesöpört — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szuDsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

9. A 8. igénypont szerinti eljárás az acetoxi-meti 1-7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino)-acetamido] -3-[(Z)-prop-l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

10 hidrogénatom, R⁴ jelentése (5-metii-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

15

164. A 163. igénypont szerinti eljárás az (5-metil-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-il) -metil-7p- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z)-prop-1-en-1-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jelle20 mezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

165. A4. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R² és R³ jelentése hidrogénatom, R⁴ jelentése l-(etoxi-karbonil25 -oxi)-etil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

166. A 165. igénypont szerinti eljárás, az

10 egymással.

109. A 108. igénypont szerinti eljárás a 7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -3-acetoxi-prop-1 -en-1 _1S -il]-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

110. A 108. igénypont szerinti eljárás az 7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi2Q -imino)-acetamido] -3- [(E)-3-acetoxi-prop-l-en-l-il] -3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

111. A 107. igénypont szerinti eljárás az

10. A 8. igénypont szerinti eljárás az acetοχϊ-ηΐ6Η1-7β- [(Z)-2- (2-amino-tiazo!-4-il)-2-(hidroxi-imino)-acetamidoj -3- [(E)-prop-1-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

11. A 4. igénypont szerinti eljárás (Ib) általános képletű — ahol R² és R³ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése 1-acetoxi-etil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

12. A 11. igénypont szerinti eljárás az h -acetoxi-etil-7fl- [ (Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -prop-1 -en-l-il]-3-cefem-4-karboxiIát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

13. A 11. igénypont szerinti eljárás az 1-acetoxi-etil-7p- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

14. A 4. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² és R³ jelentése hidrogénatom, R⁴ jelentése pivaloil-oxi-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

15 egymással.

71. A 67. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése metoxicsoport, és R⁴ jelentése 1-acetoxi-etil-csoport — vegyület elő20 állítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

72. A 71. igénypont szerinti eljárás az 1-acetoxi-etil-76- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) 25 -2-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [(Z) -3-metoxi-prop-.l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

-,.

73. A 71. igénypont szerinti eljárás az 1-acetoxi-etil-7fl-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (metox-i-imino) -ácetamido] -3- [ (E) -3-metoxi-prop-l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxiIát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő35 en szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

74. A 67. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése metoxicsoport és R⁴ je₄₀ lentése pivaloil-oxi-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

75. A 74. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil·^- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-445 -il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- ((Z) -3-metoxi-prop-l-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáftat₅₀ juk egymással.

76. A 74. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil-7fí- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (metóxi-imino)-acetamido] -3- ] (E)-3-metoxi-prop-l-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfe⁵⁵ lelően szubsztituált reagenseket reagáltaljuk egymással.

77. A 30. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése acetoxicsoport és R⁴ jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

78. A 77. igénypont szerinti eljárás az (Ib) 65 általános képletű — ahol R⁴ jelentése hidro-38HU 199484 Β génatom, R² jelentése metilcsoport és R³ jelentése acetoxicsoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

79. A 78. igénypont szerinti eljárás a 7β- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-Íl)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -3-acetoxi-prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

A 78. igénypont szerinti eljárás a 7β- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -3-acetoxi-prep-1-en-1-il]-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

81. A 77. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű— ahol R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése acetoxicsoport és R⁴ jelentése acetoxi-metil-csoport -— vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

82. A 81. igénypont szerinti eljárás az acetoxi-metil-7|i- [ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -3-acetoxi-prop-l-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

83. A 81. igénypont szerinti eljárás az acetοχϊ-πιείϊΙ-7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -acetoxi-prop-l-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

84. A 77. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R² jelentése metilcsoport, ‘R³ jelentése acetoxicsoport és R⁴ jelentése 1-acetoxi-etil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

85. A 84. igénypont szerinti eljárás az 1-acetoxi-etil^- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -acetoxi-prop-l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

86. A 84. igénypont szerinti eljárás az 1-acetoxi-etil-7p- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-ii) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -acetoxi-prop-l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

87. A 77. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése acetoxicsoport és R⁴ jelentése pivaloil-oxi-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

88. A 87. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil-7]J- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3-[(Z)-3-acetoxi-prop-l-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

89. A 87. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil-7fi- [ (Z) -2- (2-amino'-tiazol-4-il) -2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -3-acetoxi-prop-1 -en-1 -ii] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

90. A 2. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R² jelentése acetilcsoport, R³ és R⁴ jelentése azonos az 1.igénypontban tett meghatározásokkal — vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

91. A 90. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R² jelentése acetilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

92. A 91. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, R² jelentése acetilcsoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

93. A 92. igénypont szerinti eljárás a 7β- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(acetoxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z)-prop-1 -en-1 -il j -3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

94. A 92. igénypont szerinti eljárás a 7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino)-acetamido] -3- [ (E) -prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

95. A 91. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R² jelentése acetilcsoport és R⁴ jelentése acetoxi-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

96. A 95. igénypont szerinti eljárás acetοχϊ-πΐ6Η1-7β- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z)-prop-1-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

97. A 95. igénypont szerinti eljárás az acetοχί-Γηείί1-7β- [ (Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il)-2- (acetoxi-imino)-acetamido] -3- [(E)-prop-1-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

-39HU 199484 Β

98. A 91. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R² jelentése acetilcsoport és R⁴ jelentése 1-acetoxi-etil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

99. A 98. igénypont szerinti eljárás az 1-acetoxi-etil-7p- [ (Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -prop-1 -en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

100. A 98. igénypont szerinti eljárás az l-acetoxi-etil-7p- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [(E) -prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

101. A 91. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R² jelentése acetilcsoport és R⁴ jelentése pivaloil-oxi-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

102. A 101. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil-7P- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [(Z)-prop-l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

103. A 101. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-meti 1-7β- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il] -2-(acetoxi-imino)-acetamido] -3-[(E)-prop-l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

104. A 91. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R² jelentése acetilcsoport és R⁴jelentése 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

105. A 104. igénypont szerinti eljárás az

15. A 14. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil-76- [ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino) - acetamido] -3-[(Z)-prop-l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk.

16. A 14. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil^- [ (Z) -2- (amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino) -acetamido] -3- {(E) -prop- 1-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

17. A 3. igénypont szerinti eljárás az (1b) általános képletű — ahol R² jelentése hidrogénatom, R³ jelentése acetoxicsoport és R⁴jelentése az 1. igénypontban megadott — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

-35HU 199484 Β

18. A 17. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² és R⁴ jelentése hidrogénatom, R³ jelentése acetoxicsoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

19. A 18. igénypont szerinti eljárás a 7β- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino-acetamido] -3- ((Z) -3-acetoxi-prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

20. A 18. igénypont szerinti eljárás a 7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino)-acetamido] -3- [ (E)-acetoxi-prop-l-en-l-il] -3-cefem-4-karbonsaV előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

21. A 17. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletü — ahol R² jelentése hidrogénatom, R³ jelentése acetoxicsoport, R⁴ jelentése acetoxi-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

22. A 21. igénypont szerinti eljárás az acetοχί-ιηείΐ1-7β- [ (Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il)-2- (hidroxi-imino)-acetamido] -3- ](Z)-3-acetoxi-prop-1 -en- 1-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

23. A 21. igénypont szerinti eljárás az acetοχϊ-πιεΙΐ1-7β- [ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino)-acetamido] -3-](E)-3-acetoxi-prop-l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

24. A 17. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² jelentése hidrogénatom, R³ jelentése acetoxicsoport, R⁴ jelentése 1-acetoxi-etil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

25 (Ib) általános képletű — ahol R² jelentése acetilcsoport, R³ jelentése acetoxicsoport és R⁴ jelentése acetoxi-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltat2θ juk egymással.

112. A 111. igénypont szerinti eljárás az acetoxi-metil-7B- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -3-acet35 oxi-prop-l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

113. A 111. igénypont szerinti eljárás az

40 acetoxi-metil-7B- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)'-2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -3-acetoxi-prop-l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egy. mással.

⁴⁵

114. A 107. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² jelentése acetilcsoport, R³ jelentése acetoxicsoport és R⁴ jelentése 1-acetoxi-etil-csoport — vegyület

5q előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

115. A 114. igénypont szerinti eljárás az 1 -acetoxi-etil-7B- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) ₅₅ -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -3-acetoxi-prop-l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

116. A 114. igénypont szerinti eljárás az ⁶⁰ 1-acetoxi-etil-78- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -3-acetoxi-prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk

65 egymással.

-40HU 199484 Β

117. A 107. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletü — ahol R² jelentése acetilcsoport, R³ jelentése acetoxicsoport cs R⁴ jelentése pivaloil-oxi-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

118. A 117. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil-7p-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(acetoxi-imino)-acetamido]-3-](Z)-3-acetoxi-prop-l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

119. A 117. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil-7p- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (acetoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -3-acetoxí-prop-l-en-l-ilj -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

120. A 107. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletü — ahol R² jelentése acetilcsoport, R³ jelentése acetoxicsoport és R⁴ jelentése 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-3-il-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

121. A 120. igénypont szerinti eljárás az

25. A 24. igénypont szerinti eljárás az 1-acetoxi-etil-7p- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-(hidroxi-imino)-acetamido]-3- [(Z)-3-acetoxi-prop-1-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

26. A 24. igénypont szerinti eljárás az 1-acetoxi-etil-7p- {(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino)-acetamido] -3- [ (E) -3-acetoxi-prop- 1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

27. A 17. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² jelentése hidrogénatom, R³ jelentése acetoxicsoport és R⁴jelentése pivaloil-oxi-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a meg36 felelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

28. A 27. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil-7]}- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z)-3-acetoxi-prep-1-en-1-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

29. A 27. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil^- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -3-acetoxi-prop-l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

30 l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-7p- [ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (hidroxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z)-prop-1 -en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltat35 juk egymással.

167. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1 —166. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyületet

30. A 2. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² jelentése metilcsoport, R³ és R⁴ jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

31. A 30. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

32. A 31. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom és R² jelentése metilcsoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

33. A 32. igénypont szerinti eljárás a 7β- [(Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z)-prop-1-en-l-iI]-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

34. A 32. igénypont szerinti eljárás a 7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (E)-prop-1-en-1-il] -3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

35. A 31. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletü — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R² jelentése metilcsoport és R⁴jelentése 1-acetoxi-etil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

36. A 35. igénypont szerinti eljárás az l-acetoxi-etil^- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -prop-1 -en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására. azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

37. A 35. igénypont szerinti eljárás az 1-acetoxi-etil^- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (E)-prop-1 -en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására,

-36HU 199484 Β azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

38. A 31. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R³ jelentése hidrogénatom, R² jelentése metilcsoport és R⁴ jelentése pivaloil-oxi-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

39. A 38. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil-73- ](Z)-2-(2-amino-tiazoI-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z)-prop-1-en-1 -il] -3-cefem-4-karboxiIát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

40. A 38. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil-7p- [(Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -prop- 1-en-1 - il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

41. A 30. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R² és R³ jelentése metilcsoport és R⁴ jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

42. A 41. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R⁴ jelentése hidrogénatom, R² és R³ jelentése metilcsoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

43. A 42. igénypont szerinti eljárás a 7β- f(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z)-but- 1-en-l -il] -3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

44. A 42. igénypont szerinti eljárás a 7β- ] (Z) -2- (amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [(E)-bút- 1-en-l-il] -3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

45. A 41. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R² és R³ jelentése metilcsoport és R⁴ jelentése acetoxí-metil-csoport — vegyület előállítására, azza. jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

46. A 45. igénypont szerinti eljárás az acetoxi-metil-7p- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (Z) -bút-1 -en-1-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

47. A 45. igénypont szerinti eljárás az acetoxi-metiI-7P- ](Z)-2-(2-amino-tiazoI-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- ] (E) -bút-1 -en-1-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

48. A 41. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R² és R³ jelentése metilcsoport és R⁴ jelentése 1-acetoxi-etiΙ-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

49. A 48. igénypont szerinti eljárás az 1-acetoxi-etil-7p-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3- ] (Z)-but-l-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

50. A 48. igénypont szerinti eljárás az 1-acetoxi-etil^-](Z)-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (E) -bút- 1-en-1-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

51. A 41. igénypont szerint eljárás az (lb) általános képletű — ahol R² és R³ jelentése metilcsoport, és R⁴ jelentése pivaloil-oxi-metilcsoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

52. Az 51. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxí-metil^- [ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [(Z)-but-l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

53. Az 51. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil-7p- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

54. A 41. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R² és R³ jelentése metilcsoport és R⁴ jelentése 4-glicil-oxi-benzoil-oxi-metil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

55. Az 54. igénypont szerinti eljárás a 4-glicil-oxi-benzoil-oxi-metil^- [ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- ](Z) -but-l-en-l-il] -3-cefem-4-karboxil át előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

56. Az 54. igénypont szerinti eljárás a 4-glicil-oxi-benzoil-oxi-metil^- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-iI) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [(E)-but-l-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

57. A 30. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése etilcsoport és R⁴ jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

58. Az 57. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű — ahol R⁴ jelentése hidrogénatom, R² jelentése metilcsoport és

-37HU 199484 Β

R³ jelentése etilcsoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

59. Az 58. igénypont szerinti eljárás a 7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (2-metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -pent-1 -en-1 -il J -3,-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

60. Az 58. igénypont szerinti eljárás a 7β- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (2-metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E) -pent-1 -en-1 -i 1 ] -3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

61. Az 57. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése etilcsoport és R⁴jelentése 1-acetoxi-etil-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

62. A 61. igénypont szerinti eljárás az 1-3€6ίοχΐ-6ίϊ1-7β- ](Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [(Z)-pent-l-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

63. A 61. igénypont szerinti eljárás az 1-acetoxi-etil^- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ (E)-pent-l-en-l-il]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

64. Az 57. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése etilcsoport és R⁴jelentése pivaloil-oxi-meti 1-csoport — vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

65. A 64. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil-7j}- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-11)-2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- ] (Z) -pent- 1-en-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

66. A 64. igénypont szerinti eljárás a pivaloil-oxi-metil^- ((Z) -2- (2-amíno-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (E)-pent-1-en-l-il] -3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

67. A 30. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése metoxicsoport és R⁴ jelentése azonos az 1. igénypontban tett meghatározásokkal — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

68. A 67. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű — ahol R⁴ jelentése hidrogénatom, R² jelentése metilcsoport és R³ jelentése metoxicsoport — vegyület előállításá38 ra, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

69. A 68. igénypont szerinti eljárás a 7β5 - {(Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ (Z) -3-metoxi-prop-1 -en-1-il]-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

10

70. A 68. igénypont szerinti eljárás a 7β- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk

40 —ahol R¹, R², R³ és R⁴ az 1. igénypontban megadott — gyógyászati szempontból alkalmazható nem-toxikus hordozó- és kísérőanyagokkal szokásos dózisformává alakítjuk.