KR880000691B1 - 세팔렉신의 수용성 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

세팔렉신의 수용성 유도체의 제조 방법
제1도는 본 발명에 의해서 제조한 2-N-메티롤-세팔렉신의 리신염에 대한 핵자기 공명 스텍트럼을 나타낸 것이며,
제2도는 본 발명에 의해서 제조한 2-N-메티롤-세팔렉신의 나트륨엠에 대한 핵자기 공명 스팩트럼을 나타낸 것임.
본 발명은 세팔렉신의 새로운 수용성 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
광범위 항생제로서의 세팔렉신의 용도와 이것의 세팔로스포린류의 항생제들과의 관계는 잘 알려져 있다.
세팔렉신이란 다음 일반식(Ⅰ)로 나타내는 7-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-△3-4-카르복실산에 주어진 일반명이다.
Figure kpo00001
잘 알려진 바와 같이, 이러한 세팔렉신은 물에 불용성이므로, 직접 주사 투여가 불가능하다. 한편, 지금까지 일려진 세팔렉신의 수용성 유도체는 알칼리성 pH를 나타내는 것들만이 수용성을 나타낸다.
그러므로, 본 발명의 주목적은 세팔렉신의 광범위한 항생작용을 유지시킴은 물론 수용성인 동시에 반드시 중성 수용액을 공급할 수 있는 세팔렉신 유도체를 제공하고자 함에 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 세팔렉신의 새로운 유도체를 제조하는 방법을 제공하고자 함에 있다.
이와 같은 목적들은 다음 일반식(Ⅱ)를 가진 세팔렉신의 메티롤 유도체로 구성되는 본 발명의 세팔렉신 유도체를 얻음으로써 성취될 수 있다.
Figure kpo00002
위 식에서, X는 통상의 염기성 아미노산의 양이온을 함유하는 유기 질소이다.
한정하려는 것은 아니지만, 이들 양이온의 예로서 적당한 것은 리신과 아르기닌의 양이온 등이 있다.
위에서 정의한 바와 같이, 세팔렉신의 메티롤 유도체는 그람 음성군에까지 세팔렉신의 광범위한 항생 작용을 유지하며, 더우기 포도상 구균 페니실리나제(staphylococcic penicillinase)에 의해서 활성을 잃지 않을 뿐만 아니라, 일반 세팔렉신과는 달리 물에 완전히 용해될 수 있으며, 더구나 실질적으로 중성인 주사액을 제공할 수 있다는 놀라운 사실을 알게 되었다.
일반식(Ⅱ)로 나타내는 세팔렉신 메티롤 유도체들은 다음과 같은 필수적인 공정으로 이루어지는 방법에 의해서 제조된다.
(a) 세팔렉신의 수용성 현탁액을 격렬한 교반하에 약 5℃ 내지 10℃의 온도에서 포름알데히드 용액과 접촉시켜서 다음 일반식(Ⅲ)의 메티롤 유도체로 구성되는 반응 혼합물을 얻는 공정.
Figure kpo00003
(b) 공정(a)에서 얻은 반응 혼합물을 염기성 아미노산의 용액과 접촉시켜서 메티롤 유도체의 용액을 얻는 공정.
공정(b)에서 얻은 용액을 동결 건조시키면, 일반식(Ⅱ)의 고체 생성물이 생성되는데, 이 생성물은 균등하게 물에 완전히 용해된다.
이하, 본 발명 방법에 의한 두 종류의 메티롤 유도체의 제조예를 실시예로 설명하겠다.
[실시예 1]
2-N-메티롤-세팔렉신의 리신염
세팔렉신의 일수염 18g을 5℃ 내지 10℃의 온도에서 증류수 100ml에 현탁시켰다.
이 온도 범위내로 현탁액의 온도를 유지시키면서 격렬한 교반하에 40% 포름알데히드 용액 3.8ml를 적가하였다. 한편, 순수한 질소를 계속적으로 반응 혼합물에 통과시켜 기포를 발생하였다. 이와 같은 조건하에서 약 10분 동안 교반한 다음 50% 리신염 용액 14g을 서서히 가한다. 이 반응 혼합물은 조금씩 용해되는데, 이 결과 얻은 용액의 최종 pH 값은 7.3이었다. 이 용액에 냉각 증류수를 첨가시켜서 그 용적이 150ml로 되도록 하였다. 이어서, 멸균 여과시키고 -70℃의 예비 동결기에서 동결시킨 다음, 최종적으로 동결 건조시켜서 연황색의 분말을 얻었는데, 이 분말은 다음과 같은 이화학적 성상을 갖는다.
형 상 : 연황색의 결정성 미분말.
용해도 : 냉수에 가용성이며 무수 알코올에서는 거의 불용성.
세팔렉신의 미생학적 수율 : 이론치의 99-100%.
핵자기 공명 스팩트럼은 제1도에 나타내었다.
[실시예 2]
2-N-메티롤-세팔렉신의 나트륨염
리신 대신 1N NaOH 용액을 첨가시키는 것을 제외하고는, 실시예 1의 방법을 반복하였다. 이 때 생성된 용액의 최종 pH는 7.1이었다.
이학학적 성상 :
형 상 : 밝은 황색의 결정성 미분말.
용해도 : 물에 대한 용해도가 크고, 에탄올과 무수 알코올류에 거의 불용성.
세팔렉신의 미생학적 수율 : 이론치의 99-102%.
핵자기 공명 스펙트럼은 제2도에 나타내었다.
본 발명의 화합물에 대한 약리학적 및 임상학적 시험을 실시하였다. 2-N-메티롤-세팔렉신의 리신염에 대한 결과를 그 한 예로서 아래에 나타낸다.
A) 생쥐에 대한 독성
복강내 투여 : LD50=3.1g/㎏
경구 투여 : LD50=4g/㎏ 이상
쥐의 경구 투여 : LD50역시 4g/㎏ 이상
B) 해마틴 농도
메티롤 세팔렉신의 리신염(물질A)의 인체(경구 투여후)내의 혈중 농도를 대조 화합물, 즉 세팔렉신 일수물(물질B)과 비교·검토하였다. 그 결과는 아래와 같았다.
1시간 후 A=1.3B
3시간 후 A=3.5B
6시간 후 A=24.0B
24시간 내에 소변에서 물질 A가 87%, 물질 B가 90.5% 방출되었다.
약물 운동학적 데이타는 다음과 같이 결론을 내릴 수 있다.
1) 물질 A는 피이크 시간에서 물질 B보다 3.5배의 농도를 나타낸다.
2) 혈류 중의 물질 B의 농도가 더 높고, 활성 농도는 투여 후 6시간 이상 검출된다.
3) 물질 A에 관한 곡선 아래 부분의 면적(AUC)은 물질 B의 그것의 약 두 배이다.

Claims (3)

  1. 세팔렉신의 수용성 현탄액을 격렬한 교반 하에 약 5℃ 내지 10℃의 온도에서 포름알데히드 용액과 접촉시켜 다음 일반식(Ⅲ)의 세팔렉신 메티롤 유도체로 이루어진 반응 혼합물을 얻는 제1공정과, 이 반응 혼합물을 염기성 아미노산 용액과 접촉시켜 다음 일반식(Ⅱ)의 메티롤 유도체를 얻는 제2공정의 결합을 특징으로 하는 세팔렉신의 수용성 유도체의 제조 방법.
    Figure kpo00004
    Figure kpo00005
    위 식에서, X는 염기성 아미노산의 양이온을 함유하는 유기 질소이다.
  2. 제1항에 있어서, 제2공정에서 얻은 용액을 동결 건조시켜서 일반식(Ⅱ)의 고체 물질을 얻는 것이 특징인 방법.
  3. 제1항 또는 2항 기재에 있어서, 염기성 아미노산이 리신과 아르기닌으로 구성되는 군 중에서 선택된 것이 특징인 방법.
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