OA10242A - Sels de céphème cristallins d'addition avec des acides procédés pour leur préparation médicaments les contenant et leur utilisation - Google Patents
Sels de céphème cristallins d'addition avec des acides procédés pour leur préparation médicaments les contenant et leur utilisation Download PDFInfo
- Publication number
- OA10242A OA10242A OA60734A OA60734A OA10242A OA 10242 A OA10242 A OA 10242A OA 60734 A OA60734 A OA 60734A OA 60734 A OA60734 A OA 60734A OA 10242 A OA10242 A OA 10242A
- Authority
- OA
- OAPI
- Prior art keywords
- acides
- acide
- formule
- que
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
- C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 010242
Sels de céphème cristallins d'addition avec des acides, pro- cédés pour leur préparation, médicaments les contenant etleur utilisation L'invention concerne de nouveaux sels de céphèmecristallins d'addition avec des acides, qui se distinguentpar une faible solubilité particulière, des procédés pourleur préparation, ainsi que leur utilisation en tant que 5 médicaments.
(A)
Les demandes DE-3 248 281 (US-4 609 653) (pour n = 1)ainsi que DE-3 706 020 (US-4 845 087) (pour n = 2) proposentdes sels cristallisés d'addition avec des acides de for- 20 mule A, qui sont utilisés pour le traitement d'affectionsbactériennes. Leur taux de substance active dans le plasmane sont toutefois pas satisfaisants, notamment pour l'utili-sation dans le secteur vétérinaire.
Un but de la présente invention est par conséquent de 25 trouver des sels ayant un temps de demi-vie terminal nette- 2 G 1 Ο 242
ment prolongé, par comparaison avec les sels connus, etainsi des taux plasmatiques et tissulaires de substanceactive plus durables. Ce but est atteint de façon inattenduepar les sels de formule I coo~
P
H I 10 5 $ ?
’V i ί 15
P
H I 10 5 (? $ ?
’V i ί 15
dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et m va de 0,4 à 2,6, et X représente l'anion d'un acide carboxylique phénolique deformules II a-d i 3 0 î 0242
10 15
20
C00H COOH
ou l'anion d'un acide hydroxyphénylacêtigue de formule III 25
III
IV 30
ou l'anion d'un acide hydroxyhippurique de formule V 4 010242
CONHCH,CQOH R et R' représentant, indépendamment l'un de l'autre, unatome d'hydrogène ou d'halogène, ou le groupe carboxy,hydroxy ou un radical alkyle en C -C ou alcoxy en C^-C-aliphatique, saturé ou insaturé, à chaîne droite ou rami- 10 fiée, et X pouvant également représenter X/2 dans le casd'un acide biprotonique.
Les composés de formule I préférés contiennent lesacides carboxyliques de formules II-V, dans lesquelles R etR' représentent un atome d'hydrogène ou le groupe carboxy, 15 hydroxy, méthyle ou méthoxy, et dans lesquelles m va de 0,5à 2.
On préfère en particulier, par exemple, les acidessuivants : acides dihydroxybenzoïques tels que l'acide 2,4-', 2,5- ou20 3,5-dihydroxybenzoique, acides trihydroxybenzoîques tels que l'acide gallique,acides hydroxydicarboxyliques tels que l'acide 4-hydroxyiso- phtalique, acides hydroxynaphtalènecarboxyliques tels que l'acide25 2-hydroxynaphtalène-l-carboxylique et l'acide 6-hydroxynaphtalêne-1-carboxylique,acides méthylène-bis-hydroxybenzoïques tels que l'acide 5,5'-méthylène-bis-4-hydroxybenzoïque,acides méthylène-bis-hydroxynaphtoïques tels que l'acide 30 embonique, acides hydroxycinnamiques tels que l'acide férulique,acides hydroxyhippuriques tels que l'acide salicylurique. 5 01 (1242 A l'aide de la formule I' suivante 10
OCH h3n
Ns
Cs // 'C'Ilo
(I ) on peut représenter de façon simplifiée, à titre d'exemple,un composé selon l'invention dans lequel m = 1. La représen-tation est simplifiée, car la structure réelle du sel et en T 5 particulier une localisation exacte de la charge ne sont pasdéfinies. Les composés dans lesquels m est environ 1 sontparticulièrement préférés.
Il va sans dire que le terme XH dans la formule Iindiquée ci-dessus peut comprendre également l'ahion d'un 20 acide hiprotonique, d'où il résulte que le terme devraitalors représenter à proprement parler Χ,^^Η· L'invention englobe en outre des procédés pour lapréparation des sels de formule I, qui sont caractérisés ence que 25 1. on fait réagir un sel hydrosoluble de formule I, par exemple un dichlorhydrate, diiodhydrate ou sulfate, avecdes sels des acides carboxyliques de formules II, III, IVou V, ou
2. on fait réagir une céphème-bétaine de formule VI «3 1 ρ
S
10
15 20 25 30 dans laquelle n a la signification donnée à propos de laformule I, avec les acides carboxyliques de formules II,III, IV ou V.
La préparation des sels hydrosolubles de formule Iest décrite dans les demandes citées plus haut, et labétaine de formule VI est décrite dans EP-B-64 740(US-A-5 071 979).
Selon le procédé 1, on ajoute à la solution d'un deces sels I dans l'eau un sel hydrosoluble, par exemple lesel de sodium, potassium ou magnésium, de l'acide carboxy-lique II, III, IV ou V, l'anion de base formant un sel d'ad-dition avec un acide de formule I peu soluble dans l'eau.
Ces sels peuvent être ajoutés tels quels ou en solutionaqueuse ou dans des mélanges d'eau et de solvants organiquesmiscibles à l'eau, comme par exemple le méthanol, l'éthanol,1'isopropanol, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le DMSO.
La formation des sels de formule I est effectuée àdes températures comprises entre -10 et +60°C, de préférenceentre +5 et +30°C. La cristallisation des sels s'effectuespontanément pendant l'addition des sels des acides carboxy-liques II-V qui sont utilisés en quantité équimolaire,allant jusqu'à un excès d'environ 2,6 fois.
On peut également effectuer le procédé en disposant au préalable les sels des acides carboxyliques Il-v et en y ajoutant le sel d'addition avec un acide I, dissous dans 35 7 010242 1'eau .
Les sels de formule I selon l'invention sont isoléspar filtration ou centrifugation puis séchés à la manièreusuelle, par exemple par lyophilisation ou à l'aide d'un 5 agent déshydratant, comme par exemple 1'hydroxyde de potas-sium ou l'anhydride phosphorique. Des impuretés, consti-tuées par exemple d'acides carboxyliques II-V en excès,peuvent être éventuellement éliminées par délayage avec unsolvant organique miscible à l'eau, tel que l'acétone, 10 l'éthanol et 1'isopropanol.
Il va sans dire que par un choix approprié des compo- sants de départ, on peut obtenir des sels peu solubles, quicontiennent un excès stoechiométrique de l'acide carboxy-lique ou une quantité inférieure à la quantité stoechio- 15 métrique de celui-ci, par exemple 0,4 à 2,6 moles d'acidepar mole de bétaïne de formule VI. Par exemple, on peutdiminuer la proportion d'acide dans le sel de l'exemple 1par traitement par des solvants organiques, comme parexemple l'acétone ou l'éthanol. 20 Selon le procédé 2, on ajoute des acides carboxy- liques de formules II-V à une solution du composé VI dans del'eau. Ces acides peuvent être ajoutés tels quels ou ensolution, par exemple dans des solvants organiques misciblesà l'eau, tels que l'acétone, l'éthanol ou 1 ' isopropanol. La 25 conduite de la réaction et la cristallisation s'effectuentcomme décrit dans le procédé 1.
Les composés de formule générale I, obtenus selonl'invention, présentent une bonne activité antibactérienneaussi bien contre des germes Gram positifs que contre des 30 germes Gram négatifs, y compris contre ceux producteurs depénicillinase et de céphalosporinase. Etant donné qu'ilsprésentent en outre des propriétés toxicologiques et pharma-cologiques avantageuses, ils représentent de précieux agentschimiothérapeutiques. 8 0 1 0242
En conséquence, l'invention concerne également des médicaments destinés au traitement d'infections microbiennes chez les mammifères, aussi bien chez l'homme que chez l'ani- mal, ainsi que chez des oiseaux et en aquaculture, qui sont 5 caractérisés par une teneur en les sels d'addition avec desacides physiologiquement acceptables selon l'invention. Ilspeuvent également être utilisés en association avec d'autressubstances actives appartenant par exemple à la série despénicillines, céphalosporines ou aminoglycosides. 1Q Les composés de formule générale I peuvent être admi- nistrés à des animaux par voie sous-cutanée, intramusculaireainsi que par voie intratrachéenne ou par applicationlocale, comme par exemple dans le pis d'animaux donneurs delait. 15 Dans ces administrations, les sels d'addition avec des acides selon l'invention présentent, par comparaisonavec les sels plus solubles dans l'eau déjà connus, deremarquables avantages qui reposent sur leur faible solubi-lité et leur pharmacocinétique chez l'animal. Par exemple 20 chez les bovins, ils sont résorbés de façon retardée, aprèsadministration intramusculaire (i.m.), et les temps de demi-vie terminaux (tableau 1) ainsi que les taux de substanceactive dans le plasma sont nettement prolongés par rapportaux sels connus. Les temps de demi-vie terminaux des 25 composés selon l'invention, après injection (i.m.) en une fois de 5 mg de bétaine VI (n = 2) par kg de poids corporel,chez des bovins, sont récapitulés dans le tableau 1. Lescourbes de concentration plasmatique en fonction du tempschez des bovins, après administration en une fois de divers 30 sels I de cefquinom (n = 2) sont représentées sur la figure(voie i.m., 5 mg de bétaïne/kg de poids corporel) . En tantque substance de référence, on utilise les sels sulfate etdiiodhydrate connus d'après DE-3 706 020. Comme exemples dessels d'addition avec des acides selon l'invention, on a uti- 35 lisé le 6-hydroxy-l-naphtoate (exemple 1), le 2,4-dihydroxy- 9 0 1 0242 benzoate de cefquinom (exemple 11) ainsi que le salicylurate(exemple 23) .
Les sels décrits plus haut, qui s'écartent du rapport1:1, sont également utilisables sous formes retard et per-mettent d'ajuster la pharmacocinétique chez l'animal.
Tableau 1
Temps de demi-vie terminaux sels de cefquinom selon l'invention, chez des bovins, après administration enune fois par voie i.m. de 5 mg de bétaïne/kg de poidscorporel
Exemple n° Ül/2 h Exemple n° ύΐ/2 h Exemple n° fcl/2 h Sulfate 2,15 11 16,20 18 13,00 Diiodhydrate 4,19 12 15,20 19 7,07 1 9,20 13 9,21 20 9,39 2 18,8 15 11,1 21 9,96 6 5,87 16 9,16 22 8,77 9 15,6 17 17,8 23 1 12,70
On peut fabriquer des médicaments, qui contiennent unou plusieurs composés de formule générale I en tant que sub-stance active, et font également l'objet de la présenteinvention, en mélangeant les composés de formule I avec unou plusieurs véhicules, diluants ou substances tampons phy-siologiquement acceptables, et en les mettant sous une formepharmaceutique appropriée à l'administration locale ouparentérale.
En tant que diluant, on peut citer par exemple despolyglycols, le diméthylsuifoxyde, la N-méthylpyrrolidone,le N,N-diméthylacétamide, l'éthanol et l'eau. Les substancestampons sont par exemple des composés organiques, comme parexemple la N',N'-dibenzyléthylènediamine, la diéthanolamine,1'éthylamine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, ou descomposés organiques, comme par exemple un tampon phosphate,le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium. Pour l'ad- 10 010242
I
J ministration parentérale, on prend en considération, de pré-férence, des solutions ou suspensions dans l'eau, avec ousans substances tampons.
Les doses appropriées des composés de formule géné- 5 raie I vont, dans le cas de l'administration à l'homme, d'environ 0,4 à 2 0 g/jour, de préférence de 0,5 à 4 g/jourpour un sujet adulte ayant un poids corporel d'environ60 kg.
On peut administrer des doses uniques ou, en général, 10 des doses multiples, la dose unitaire pouvant contenir la substance active en une quantité d'environ 50 à 1 000 mg, depréférence d'environ 1 200 à 500 mg.
Dans le cas d'une administration à des animaux, onprend en principe en considération tous les mammifères ainsi 15 que les oiseaux et les poissons, en particulier, vu leurimportance, les animaux utiles et les animaux domestiques.
La posologie varie en fonction des espèces animales indivi-duelles et peut être comprise, par exemple, entre environ1,8 et 150, de préférence entre environ 5 et 50 mg/kg de 20 poids corporel de 1'animal.
La présente invention est illustrée par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après de composés d'addi-tion avec des acides, préparables selon l'invention, de lacéphème-bétaine de formule VI (n = 1: cefpirom, n = 2: cef- 25 quinom) .
Exemple 1 6-hydroxy-l-naphtoate de cefquinom
Procédé 1: A la température ambiante, on dissout 188,0 g 30 (0,3 mole) de sulfate de cefquinom dans 7,4 1 d'eau. En refroidissant avec de la glace, on y ajoute goutte à goutte, en l'espace de 3 0 minutes, une solution de 101,6 g (0,54 mole) d'acide 6-hydroxy-l-naphtoïque dans 300 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 N et 500 ml d'eau. Pendant 35 l'addition goutte à goutte, il se forme une suspension, et 11 010242 la température est abaissée jusqu'à 15°C. On poursuit l'agi-tation du mélange pendant 45 minutes en bain de glace, onsépare le précipité par filtration à la trompe, et on le meten suspension dans 700 ml d'eau glacée, on le sépare à nou- 5 veau par filtration à la trompe puis on le lave avec 300 mld'eau glacée. Le précipité humide est lyophilisé pendant3 jours.
Rendement: 225 g du composé recherché + acide 6-hydroxy-l-naphtoique. 10 Pour éliminer le sel en excès, à trois reprises on met en suspension le produit dans 1,2 1 d'acétone, on agitependant 10 minutes, on isole le produit par filtration à latrompe et on le lave avec chaque fois 200 ml d'acétone.
Après séchage à l'air, on obtient 173,5 g (0,24 mole) du 15 composé recherché, sous forme d'un produit incolore finementcristallin. Décomposé à 190-210°C. RMN-1H (270 MHz, DMSO-d^): δ = 1,65-2,0 (4H, m); 2,85-3,18(4H, m) ; 8H de cyclohexène; 3,10 et 3,40 '(2H, AB, 20 J=18Hz, SCH2); 3,80 (3H, s, OCH3); 5,03 (1H, d, J=5Hz, 6-H) ; 5,33 et 5,42 (2H, AB, J=15Hz, 3' -CH ) ;5,63 (1H, dd, J=5,8Hz, 7H); 6,72 (1H, s, H de thia- zole) ; 7,21 (4H, m, NH2 et 2H arom. ); 7,43 (1H, dd,J=7Hz, 1H arom.),· 7,90 (3H, m, 1H de Py et 2H arom.),·
25 8,26 (1H, d, J=7Hz, H de Py); 8,70 (1H, d, J=8Hz, 1H arom.); 9,21 (1H, d, J=7Hz, H de Py); 9,55 (1H, d,J=8Hz, CONH).
Par analogie avec l'exemple 1, on prépare à partir dusulfate de cefquinom et de l'acide carboxylique X les sels 30 de cefquinom I, n = 2, du tableau 2 (exemples 2 à 23,p. 12-16) .
Par analogie avec l'exemple 1, on prépare à partir dusulfate de cefpirom et de l'acide carboxylique X les sels decefpirom I, n = 1, du tableau 3 (exemples 24 à 28, p. 17) . i
as H-NMR â (DMSO-dn) J in Hz
Ί5
11
f £
V îi
Ai 18 ü i 0242
J s i j* t, $ i ù '4
F
Exemple 29 2,4-dihydroxybenzoate de cefquinom
Procédé 2: A la température ambiante, on ajoute 5 ml d'une solu- 5 tion d'hydroxyde de sodium 2 N à une solution de 3,14 g(5 moles) de sulfate de cefquinom dans 125 ml d'eau. Onrefroidit jusqu'à 15°C la solution de bétaïne formée, et ony ajoute ensuite goutte à goutte, en l'espace de 5 minutes,une solution de 1,39 g (9 mmoles) d'acide 2,4-dihydroxy- 10 benzoïque dans 10 ml d'acétone. La suspension obtenue estrefroidie pendant 5 heures en bain de glace, on sépare leprécipité par filtration à la trompe, on le lave avec 5 mld'eau glacée et on le sèche sous vide, sur rarfçdrids phœ-phorique. Le produit brut (1,98 g) est délayé pendant 15 2 heures avec 40 ml d'acétone, on sépare le précipité par filtration à la trompe, on le lave avec 10 ml d'acétone,puis on le sèche sous vide sur P2°5·
Rendement: 1,873 g (2,74 mmoles) d'un produit cristallinincolore. 20 Décomposé à 175-188°C.
Le composé est identique dans toutes ses propriétés au composé de l'exemple 11.
Exemple 30 2,3-dihydroxy-5-méthylbenzoate de cefquinom 25 A partir de 3,14 g (5 mmoles) de sulfate de cefquinom et 1,51 g (9 mmoles) d'acide 2,3-dihydroxy-5-méthyl-benzoïque, on obtient, par analogie avec l'exemple 29, 1,81 g (2,6 mmoles) du composé recherché, sous forme d'unproduit cristallin marron clair. 30 RMN-1H (270 MHz, DMSO-dg): 5 = 1,63-1,98 (4H, m); 2,12 (3H,S, CH3); 2,86-3,18 (4H, m); 3,10 et 3,40 (2H, AB, J=18Hz, SCH ); 3,81 (3H, s, OCH3); 5,10 (1H, d, J=5Hz, 6-H); 5,34 et 5,55 (2H, AB, J=15Hz, 3'-CH );
5,75 (1H, dd, J=5,8Hz, 7-H); 6,69 (1H, d, J=2Hz, H arom.); 6,72 (1H, s, H de thiazole); 7,00 (1H, d, 35 _ 19 _ 0 1 0242 J=2Hz, H arom.); 7,20 (2H, s large, NH^); 7,90 (1H, dd, J=7Hz, H de Py) ; 8,30 (1H, d, J=7Hz, H de Py) ;9,00 (1H, d, J=7Hz, H de Py); 9,58 (1H, d J=8Hz,CONH).
S i Λ
I s a ï
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4440141A DE4440141A1 (de) | 1994-11-10 | 1994-11-10 | Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
OA10242A true OA10242A (fr) | 1997-09-19 |
Family
ID=6532953
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
OA60734A OA10242A (fr) | 1994-11-10 | 1995-11-10 | Sels de céphème cristallins d'addition avec des acides procédés pour leur préparation médicaments les contenant et leur utilisation |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5747484A (fr) |
EP (1) | EP0711774B1 (fr) |
JP (1) | JP3920939B2 (fr) |
KR (1) | KR100449191B1 (fr) |
CN (1) | CN1066452C (fr) |
AR (1) | AR002246A1 (fr) |
AT (1) | ATE213248T1 (fr) |
AU (1) | AU707730B2 (fr) |
BR (1) | BR9505132A (fr) |
CA (1) | CA2162530C (fr) |
CZ (1) | CZ290936B6 (fr) |
DE (2) | DE4440141A1 (fr) |
DK (1) | DK0711774T3 (fr) |
ES (1) | ES2172549T3 (fr) |
FI (1) | FI120263B (fr) |
HU (1) | HU219475B (fr) |
IL (1) | IL115914A (fr) |
MA (1) | MA23709A1 (fr) |
NO (1) | NO311891B1 (fr) |
NZ (1) | NZ280424A (fr) |
OA (1) | OA10242A (fr) |
PL (1) | PL182806B1 (fr) |
PT (1) | PT711774E (fr) |
RU (1) | RU2161619C2 (fr) |
SK (1) | SK282545B6 (fr) |
TR (1) | TR199501392A2 (fr) |
TW (1) | TW422847B (fr) |
ZA (1) | ZA959510B (fr) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2288199A1 (fr) * | 1997-04-29 | 1998-11-05 | The University Of New Mexico | Acides hydroxynaphtoiques et derives de ces derniers |
MXPA05004219A (es) * | 2002-10-25 | 2005-06-08 | Akzo Nobel Nv | Composicion farmaceutica de liberacion prolongada. |
EP1945223B1 (fr) * | 2005-10-29 | 2010-07-07 | Intervet International BV | Compositions de cefquinome et procédés d'utilisation de celles-ci |
TWI400243B (zh) * | 2009-07-20 | 2013-07-01 | Intervet Int Bv | 製造西喹諾(cefquinome)粒子的方法 |
EP3616695A1 (fr) | 2011-09-09 | 2020-03-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Procédés de traitement des infections intrapulmonaires |
EP2750706A4 (fr) * | 2011-09-29 | 2015-04-15 | Alere San Diego Inc | Analogues d'acide 2-hydroxyhippurique et procédés pour leurs synthèses et utilisation |
US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
KR102329764B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-11-23 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 세프톨로잔 항균성 조성물 |
US20140274991A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
EP3043797B1 (fr) | 2013-09-09 | 2020-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Traitement d'infections au moyen de ceftolozane/tazobactam chez des sujets ayant une fonction rénale altérée |
US20150094293A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3248281A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3316797A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
DE3706020A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Hoechst Ag | Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1994
- 1994-11-10 DE DE4440141A patent/DE4440141A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-10-27 TW TW084111318A patent/TW422847B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 US US08/551,480 patent/US5747484A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-01 MA MA24054A patent/MA23709A1/fr unknown
- 1995-11-06 AT AT95117409T patent/ATE213248T1/de active
- 1995-11-06 PT PT95117409T patent/PT711774E/pt unknown
- 1995-11-06 ES ES95117409T patent/ES2172549T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-06 DE DE59510048T patent/DE59510048D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-06 EP EP95117409A patent/EP0711774B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-06 DK DK95117409T patent/DK0711774T3/da active
- 1995-11-08 IL IL11591495A patent/IL115914A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-08 NZ NZ280424A patent/NZ280424A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-08 TR TR95/01392A patent/TR199501392A2/xx unknown
- 1995-11-08 CN CN95118555A patent/CN1066452C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-08 SK SK1397-95A patent/SK282545B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-11-08 CZ CZ19952933A patent/CZ290936B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-08 FI FI955382A patent/FI120263B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-08 AU AU37728/95A patent/AU707730B2/en not_active Expired
- 1995-11-08 AR ARP950100095A patent/AR002246A1/es unknown
- 1995-11-09 NO NO19954511A patent/NO311891B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 BR BR9505132A patent/BR9505132A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 JP JP29142795A patent/JP3920939B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 HU HU9503213A patent/HU219475B/hu unknown
- 1995-11-09 CA CA002162530A patent/CA2162530C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 PL PL95311326A patent/PL182806B1/pl unknown
- 1995-11-09 RU RU95119433/04A patent/RU2161619C2/ru active
- 1995-11-09 ZA ZA959510A patent/ZA959510B/xx unknown
- 1995-11-09 KR KR1019950040388A patent/KR100449191B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-10 OA OA60734A patent/OA10242A/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0606024B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
OA10242A (fr) | Sels de céphème cristallins d'addition avec des acides procédés pour leur préparation médicaments les contenant et leur utilisation | |
JPS6123192B2 (fr) | ||
FR2555584A1 (fr) | Derives de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives | |
FR2464956A1 (fr) | Procede de production de 10-deazaminopterine et de ses derives 10-alkyliques, composes obtenus et composition pharmaceutique les contenant | |
SU805948A3 (ru) | Способ получени -аминофосфонистыхКиСлОТ | |
FR2466469A1 (fr) | Bischlorhydrate de cephalosporine, son procede de preparation et ses applications, notamment en therapeutique | |
FR2559484A2 (fr) | Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament | |
FR2500833A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide (pyrrolidinyl-1)-7 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1, 8 carboxylique-3 et leur utilisation comme medicament | |
CH621125A5 (fr) | ||
EP0043756B1 (fr) | 1,2,4-Triazinylthiométhyl-3-céphèmes sulfoxydes, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
US4439436A (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds | |
EP0136198B1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
FR2502152A1 (fr) | Nouveaux derives solubles n2 substitues de la diamino-2,4-benzyl-5-pyrimidines, leur procede de preparation et medicaments les contenant | |
EP0946579A1 (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
FR2756825A1 (fr) | Nouveaux derives [3h]-benzoxazole-2-thiones et [3h]- benzothiazole-2-thiones substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2612185A1 (fr) | Derives oxo-isoindolinyliques optiquement actifs, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
US4439363A (en) | Acetylmethyl ester of hetacyllin and/or salts of this ester | |
US4035381A (en) | Antibacterial agents | |
FR2485540A1 (fr) | Nouveaux derives antibiotiques des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments en contenant | |
EP0395526A1 (fr) | Nouveaux dérivés benzothiazolinoniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2651129A1 (fr) | Nouveaux derives de cysteine; compositions pharmaceutiques ou cosmetiques en contenant. | |
BE876466A (fr) | Derive de l'acide penicillanique et son procede de preparation | |
US3794678A (en) | (1,4-cyclohexadien-1-yl)acetic acid | |
LU83775A1 (fr) | Derives de naphtyridine,leur preparation et leur application en therapeutique |