HU219475B - Új kristályos cefem-savaddíciós sók, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Új kristályos cefem-savaddíciós sók, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU219475B
HU219475B HU9503213A HU9503213A HU219475B HU 219475 B HU219475 B HU 219475B HU 9503213 A HU9503213 A HU 9503213A HU 9503213 A HU9503213 A HU 9503213A HU 219475 B HU219475 B HU 219475B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
formula
anion
compounds
compound
Prior art date
Application number
HU9503213A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT74163A (en
HU9503213D0 (en
Inventor
Walter Dürckheimer
Rudolf Lattrell
Peter Schmid
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of HU9503213D0 publication Critical patent/HU9503213D0/hu
Publication of HUT74163A publication Critical patent/HUT74163A/hu
Publication of HU219475B publication Critical patent/HU219475B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
    • C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében n értéke 1vagy 2, m értéke 0,4–2,6, X jelentése egy (IIa)–(IId) általánosképletű fenolos karbonsav anionja, egy (III) általános képletűhidroxi-fenil-ecetsav anionja, egy (IV) általános képletű hidroxi-fahéjsav anionja, vagy egy (V) általános képletű hidroxi-hipursavanionja, ahol R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,karboxilcsoport, hidroxilcsoport, egyenes szénláncú, telített, alifás,1–5 szénatomos alkilcsoport vagy 1–5 szénatomos alkoxicsoport, aholkétprotonos sav esetében X jelentése lehet X/2. A találmány tárgyatovábbi eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására,alkalmazására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárásezek előállítására. ŕ

Description

A találmány új, kristályos cefem-savaddíciós sókra vonatkozik, amelyek kitűnnek rossz oldékonyságukkal. A találmány kiterjed a vegyületek előállítására és gyógyszerként történő alkalmazására.
A DE 3248281 (US 4609653) (n=l) és a DE 3706020 (US 4845087) (n=2) számú irat (A) általános képletű, kristályos savaddíciós sókat ismertet, amelyek bakteriális fertőzések kezelésére alkalmasak. A plazmában elérhető hatóanyagszint azonban elsősorban az állatgyógyászati alkalmazáshoz nem eléggé tartós.
A találmány feladata tehát az ismert sókhoz képest lényegesen hosszabb terminális felezési idővel rendelkező és ezáltal a plazmában és szövetekben hosszabb hatóanyagszintet biztosító sók kidolgozása. Meglepő módon azt találtuk, hogy ez a feladat az (I) általános képletű sókkal megoldható.
A találmány tárgya tehát (I) általános képletű vegyületek, a képletben n értéke 1 vagy 2, m értéke 0,4-2,6,
X jelentése egy (Ila)-(IId) általános képletű fenolos karbonsav anionja, egy (III) általános képletű hidroxi-fenil-ecetsav anionja, egy (IV) általános képletű hidroxi-fahéjsav anionja, vagy egy (V) általános képletű hidroxi-hipursav anionja, ahol
R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, egyenes szénláncú, telített, alifás, 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport, ahol kétprotonos sav esetében X jelentése lehet X/2. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a (II)-(V) általános képletű karbonsavaknál R és R’jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, metilcsoport vagy metoxicsoport, és ahol m értéke 0,5-2.
Különösen előnyösek a következő savak: dihidroxi-benzoesav, így 2,4-, 2,5- vagy 3,5-dihidroxi-benzoesav, trihidroxi-benzoesav, így galluszsav, hidroxi-dikarbonsav, így 4-hidroxi-izoftálsav, hidroxi-naftalin-karbonsav, így 2-hidroxi-naftalin1-karbonsav vagy 6-hidroxi-naftalin-l-karbonsav, metilén-bisz-hidroxi-benzoesav, így 5,5’-metilénbisz-4-hidroxi-benzoesav, metilén-bisz-hidroxi-naftoesav, így embonsav, hidroxi-fahéjsav, így ferulasav, hidroxi-hipursav, így szalicilursav Az m=l esetben a találmány szerinti vegyületek az (Γ) általános képlettel egyszerűsítve ábrázolhatok. Az ábrázolás egyszerűsített, mivel nem jelzi a só valóságos szerkezetét, és elsősorban a töltés pontos lokalizálását. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél m értéke 1 körüli.
Az (I) általános képletben XH jelentése természetesen lehet valamely kétprotonos sav anionja is, amikor is szigorúan véve az XI/2H jelölés alkalmazandó.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű sók előállítására oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyület vízben oldható sóját, például dihidroklorid-, dihidrojodid- vagy szulfátsóját a (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű karbonsav sójával reagáltatjuk, vagy egy (VI) képletű cefem belső sót, ahol n értéke az (I) általános képletnél megadott, (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű karbonsavval reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek vízben oldható sóinak előállítását a fent idézett irodalmak, a (VI) képletű belső só előállítását az EP 64740 (US 5071979) számú szabadalmi irat ismerteti.
Az eljárás szerint az (I) általános képletű só vízben felvett oldatához a (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű karbonsav vízben oldható sóját, például nátrium-, kálium- vagy magnéziumsóját adjuk, amelynek során a megfelelő anion vízben nehezen oldható (I) általános képletű savaddíciós sót képez. A sók adagolhatok önmagukban, vizes oldat, vagy víz és vízzel elegyedő szerves oldószer, például metanol, etanol, izopropanol, aceton, tetrahidroíurán vagy DMSO elegyében felvett oldat formájában.
Az (I) általános képletű sók előállítását -10 °C és +60 °C közötti, előnyösen 5-30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A só kristályosodása a (II)—(V) általános képletű karbonsavak sóinak hozzáadására spontán lejátszódik. A (II)-(V) általános képletű karbonsavak sóját ekvimoláris mennyiségben vagy legfeljebb mintegy 2,6-szeres feleslegben alkalmazzuk.
Az eljárás megvalósítható úgy is, hogy a (II)—(V) általános képletű karbonsavak sóihoz adagoljuk a vízben oldott (I) általános képletű savaddíciós sót.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti sókat szűréssel vagy centrifugálással izoláljuk, és a szokásos módon, például fagyasztva szárítással, vagy nedvszívó anyag, például kálium-hidroxid vagy foszfor-pentoxid alkalmazásával szárítjuk. Az esetleges szennyező anyagok, például a (II)—(V) általános képletű karbonsavak felesleges maradékai adott esetben vízzel elegyedő szerves oldószerrel, így acetonnal, etanollal vagy izopropanollal kevertetve eltávolíthatók.
A kiindulási komponensek megfelelő megválasztásával előállíthatok olyan nehezen oldódó sók, amelyek a sztöchiometrikushoz képest több vagy kevesebb karbonsavat, például 1 mól (VI) általános képletű belső sóra vonatkoztatva 0,4-2,6 mól savat tartalmaznak. Egyes esetekben, például az 1. példa szerinti sónál a sav mennyisége szerves oldószerrel, például acetonnal vagy etanollal végzett kezeléssel csökkenthető.
A második eljárás során a (VI) képletű vegyület vízben felvett oldatát (II)—(V) általános képletű karbonsavval elegyítjük. A savak adagolhatok önmagukban, vagy például vízzel elegyedő szerves oldószerben, így acetonban, etanolban vagy izopropanolban felvett oldat formájában. A reakció megvalósítását és a kristályosítást az első eljárásnál ismertetett módon végezzük.
HU 219 475 Β
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek nagyon jó antibakteriális hatást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok, ezen belül penicillinázt és cefalosporinázt képző csírák ellen. Mivel emellett kedvező toxikológiai és farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, értékes kemoterapeutikumok.
A találmány tárgya ezért gyógyszerkészítmény mikrobiológiai fertőzések embereknél, emlősöknél, valamint madaraknál és vizkultúrákban történő kezelésére, mely készítmények találmány szerinti, fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sót tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek más hatóanyagokkal, például penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy aminoglikozidokkal kombinálva is alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatok szubkután, intramuszkulárisan, valamint állatoknál intratracheálisan vagy lokálisan, például a tejképző állatoknál intramammálisan.
A találmány szerinti savaddíciós sók az ismert, vízben jobban oldódó sókhoz képest lényeges előnyökkel rendelkeznek, amely a rossz oldékonyságon és az állatokban mutatott farmakokinetikán nyugszik. így például szarvasmarháknál intramuszkuláris (im.) adagolás után késve szívódnak fel, és a terminális felezési idő (1. táblázat), valamint a plazmában mutatott hatóanyagszint az ismert sókhoz képest lényegesen hosszabb. Az 1. táblázatban a találmány szerinti vegyületek terminális felezési idejét (t1/2) adjuk meg, miután (VI) képletű belső sót (n=2) szarvasmarháknak 5 mg/kg testtömeg dózisú egyszeri im. injekció formájában beadtunk. Az 1. ábrán a plazmakoncentráció időgörbéjét adjuk meg szarvasmarháknál különböző (I) általános képletű cefkinomsók (n-2) egyszeri alkalmazása után (im., 5 mg/kg testtömeg). Standardként a DE 3706020 számú iratból ismert szulfát, és dihidrojodidsót használjuk. A találmány szerinti savaddíciós sók közül példaként a 6-hidroxi-l-naftoátot (1. példa), a cefkinom-2,4-dihidroxi-benzoátot (11. példa) és a szalicil-urátot (23. példa) használjuk.
Depot formájában alkalmazhatók a fent ismertetett, és az 1:1 aránytól eltérő sók is, amely lehetővé teszi az állatoknál a farmakokinetika beállítását.
1. táblázat
Példaszám b/2 00
Szulfát 2,15
Dihidrojodid 4,19
1. 9,20
2. 18,8
6. 5,87
9. 15,6
11. 16,20
Példaszám b/2 00
12. 15,20
13. 9,21
15. 1U
16. 9,16
17. 17,8
18. 13,00
19. 7,07
20. 9,39
21. 9,96
22. 8,77
23. 12,70
A találmány tárgyához tartozó, és hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállíthatók, ha az (I) általános képletű vegyületet egy vagy több fiziológiailag alkalmazható hordozóanyaggal, hígítóanyaggal vagy pufferanyaggal keverjük, és parenterális vagy lokális adagolásra alkalmas dózisformává alakítjuk.
Hígítóanyagként alkalmazható például poliglikol, dimetil-szulfoxid, N-metil-pirrolidon, Ν,Ν-dimetilacetamid, etanol és víz. Pufferanyagként alkalmazhatók például szerves vegyületek, így Ν’,Ν’-dibenziletilén-diamin, dietanol-amin, etil-amin, trisz(hidroximetil)-amino-metán, valamint szervetlen vegyületek, így foszfátpuffer, nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát. Parenterális adagoláshoz előnyösen alkalmazhatók a vízben, adott esetben pufferanyag jelenlétében felvett szuszpenziók vagy oldatok.
Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő dózisa embernél mintegy 60 kg testtömegű felnőttre számolva naponta mintegy 0,4-20 g, előnyösen 0,5-4 g. A napi dózis adagolható egyszerre vagy több részletre osztva. Az egyszeri dózis mértéke általában mintegy 50-1000 mg, előnyösen mintegy 200-500 mg.
Állatoknak történő adagolásnál elsősorban emlősállatok, valamint madarak és halak jöhetnek szóba, ezen belül előnyösen háziállatok és haszonállatok. A dózis az állatfajtáktól függően változik, értéke általában mintegy 1,8-150 mg/kg, előnyösen mintegy 5-50 mg/kg testtömeg.
A következő kiviteli példákban a (VI) képletű cefem belső sók (n=l esetben cefpirom és n=2 esetben cefkinom) találmány szerinti, savaddíciós sói előállítását mutatjuk be.
1. példa
Cefkinom-6-hidroxi-1 -naftoát
Első eljárás
188,0 g (0,3 mól) cefkinom-szulfátot 7,4 liter vízben szobahőmérsékleten oldunk. Jeges hűtés mellett,
HU 219 475 Β perc alatt 101,6 g (0,54 mól) 6-hidroxi-l-naftoesav 300 ml 2 n nátrium-hidroxid és 500 ml víz elegyében felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás során szuszpenzió képződik, amely 15 °C hőmérsékleten kicsapódik. 45 percen keresztül jeges fürdőn kevertetjük, majd a csapadékot szűrjük, 700 ml jeges vízben szuszpendáljuk, ismét szűrjük, és 300 ml jeges vízzel mossuk. A nedves csapadékot 3 napon keresztül fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 225 g cím szerinti vegyület és 6-hid- 10 roxi-l-naftoesav.
A sav feleslegének eltávolításához az anyagot háromszor 1,2 1 acetonban szuszpendáljuk, 10 percen keresztül kevertetjük, szűrjük, és 200 ml acetonban mossuk. Levegőn szárítva 173,5 g (0,24 mól) cím szerinti 15 vegyületet kapunk színtelen, finom kristályok formájában.
Bomláspont: 190-210°C.
’H-NMR (270 MHz, DMSO-dJ: 0 = 1,65-2,0 (4H, m); 2,85-3,18 (4H, m); 8-ciklohexén-H; 3,10 és 3,40 (2H, AB, J=18 Hz, SCH2), 3,80 (3H, s, OCH3); 5,03 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,33 és 5,42 (2H, AB, 5 J= 15 Hz 3’-CH2); 5,63 (1H, dd, J=5,8 Hz); 6,72 (1H, s, tiazol-H); 7,21 (4H, m, NH2 és 2 arom. H); 7,43 (1H, dd, J=7 Hz, 1 arom. H); 7,90 (3H, m, 1 Pi-H és 2 arom. H); 8,26 (1H, d, J=7 Hz, Pi-H); 8,70 (1H, d, J=8 Hz, 1 arom. H); 9,21 (1H, d, J=7 Hz, Pi-H); 9,55 (1H, d, J=8 Hz, CONH).
Az 1. példával analóg módon állíthatók elő a 2. táblázatban megadott (I) általános képletű cefkinomsók (n értéke 2) (2-23. példa) cefkinom-szulfátból és X-karbonsavból.
Az 1. példával analóg módon állíthatók elő a 3. táblázatban megadott (I) általános képletű cefpiromsók (n értéke 1) (24-28. példa) cefpirom-szulfátból és X-karbonsavból.
HU 219 475 Β
2. táblázat
^-4 00 OO ffl x~\ /CT 00 oo1 oo
“(Η X) 92 (2H, s) 75 (2H, m) CM* CT TJ* Ό x CM* II CT ·© TJ χΛ < χΛ 00 CT^ CT* oo CT se u V? se CT CT T3* TJ X CM* CM* II II CT CT ? τί χΛ X
ko' ko* CM Ok © CT CM* 00^ CM CM* CT KO kő* © oo CM CTT
CT* CT* CT* CT*
Z“\ o
E E E 6 E 'ε' 8 ε
o c o X o -g ffi Tt s-z O X CTT X Tt N-Z © x Tf S-Z CTT se o_ x CM X Tj· >_Z © X 00 V“4
2 CM | CT* CM | CT cm’ l CT* CM* 1 CT*
o © ct_ CTT 00 CTT KO Ok VT KO Ι» CM* VT KO VT 00
CM CM* CM
ct CT CT CT Z“\ s—\
II CT CT || CT CT II CT CT 11 CT CT
II CT II II CT II CT II
·—ϊ CT
SS Ό Tj TJ Ό
Ό Ό Ό Ό* Ό TJ -o ·© T> TJ TJ Ό Ό
£ ffi se se se se' se se se se se se' se
»“•4 ——( T-Ί CT CT CT
’x-X ^z Z z '*-Z '—S '·**' * ^-z
O mt © © CM © 00 CTT © VT CT CM
o\ CM CM Ch CT © 00 CM CM Ok CT ©
ct 00 o? CT 00 © CT 00 Ok CT 00 OK*
“n
Ό w-1 CQ g < - ? fi © CTT oo CTT VT CTT CTT CM
1 CT CT VT CT fr CT CTT
O ct? CTT CTT CTT CTT VT CTT VT
2 CT CM,
Q
y
to ΓΊ flQ
-CH H, Al J=18 VT © »—t © CTT CM © ©
oá 2 <N CMw ’Φ CM Tf
CT CT CT CT CT* CT CT* CT
z CM CM
1
se
Ί* S Ό VT VT CT
1 r, CT Kf) CT KO CT
ti x Λ VT* CT? CT? CTT
ΓΠ CT CTT CM CTT OO
1 K II ©, CT © ©
KO X CT CT? CT? VT CT?
© © © ©
U X 00 00^ 00. 00
O C2, CT CT CT CT
X ·, W5 rH VT CM CM
Is ct kg* Ό KO* CT KO* CT^ kő*
H
5 00 VT OO CTT CTT
CTT CTT CTT CTT
o x i υ c ok* O? ©Γ o?
(Μ X CT CM ΓΜ ΓΜ
X 04 cm CM CM CM
Z «5 ct* CT* CT CT*
X X
© O X
© X O ©
o © u ©
© Q
X r Λι X o 1 r Ai JL
© I
Js > JA k
o T * © I
X X Us. J ©
© ·*»
X X
A E
2 CM CT T VT
cu «
HU 219 475 Β &
-ο
Ν
'ν' X σ’ ι Ο (Λ £ Ο «0 X 2 Ζ ι X Ε £ χ z- °° Óo sc ” 7 ö Λ Λ £ “ί < Τ> SC sc 3 » i Μ,Χ © ΠΊ 'Ύ ο 'Ο οο 8 ΓΊ <s Ο !. Γ- » z—S r-Ί \ *C oo □ ii o E ·°„ sc λ hh CM Η- X g ~ r \n <n oo oo re oo Λ ” JÉ II CM CM ö Λ Λ Λ ο I - -ο -σ -ο « „ Τ3 ΤΟ JÉ Ε ΗΚ hg S-Z <-* 1—1 m © S £ Ό Γ~- 7,55 (2H, d, J=2) 7,95 (1H, d, J=2) 6,70 (1H, d, J=8) 7,79 (1H, dd, J=2,8) 8,31 (1H, d, J=2) ΓΊ ΓΜ OO Λ 11 Λ ·“> ·“» «Ο SC 3 sc rH J -1 S-X J_J X—' © ' tn cn in νγ so*' r-4 SO
Ciklohexeno 1,65-2,0 (4Η, m) 2,85-3,2 (4Η, m) 1,7-2,0 (4H, m) 2,9-3,2 (4H, m) 1,66-1,95 (4Η, m) 2,88-3,18 (4Η, m) 1,6-2,0 (4H, m) 2,86-3,2 (4H, m) 1,65-2,0 (4H, tn) 2,9-3,1 (4H, m) 1,63-2,05 (4H,m) 2,85-3,2 (4H, m)
Piridin 7,90 (ΙΗ, dd, J=7) 8,28 (1H, d, J=71) 9,08 (1H, d, J=7) 7,88 (1H, dd, J=7) 8,25 (1H, d, J=7) 9,12 (1H, d, J=7) 7,90 (ΙΗ, dd, J=7) 8,31 (1H, d, J=7) 8,99 (1H, d, J=7) 7,88 (1H, dd, J=7) 8,28 (1H, d, J=7) 9,20 (1H, d, J=7) 7,93 (1H, dd, J=7) 8,33 (1H, d, J=7) 8,81 (1H, d, J=7) 7,85 (1H, dd, J=7) 8,28 (1H, d, J=7) 9,10 (1H, d, J=7)
ffl υ < J £Λ m CM, 5,38 5,50 cm »n cn Tf «X in oo <n cn 'O in tn © <n cn tt tn tn 5,40 5,62 5,38 5,50
cj no se 3 « id! CM CM 3,15 3,40 3,20 3,40 3,20 3,40 3,10 3,40 3,28 3,40 3,15 3,40
a § ri X Jl 5,72 5,66 m in 5,66 5,82 5,68
se τ 5,08 5,05 rH in 5,03 5,16 5,08
u se O C- 3,80 3,80 3,82 3,80 3,81 3,80
Tiazol-H (1H, s) 6,72 CM r* so 6,72 t—H C SO 6,70 6,72
S T oo ο £ Λ o c 9,58 tn in Os 9,58 9,56 9,60 9,58
cjX X Z vi c 7,21 7,20 o CM 7,22 7,20 7,20
X OH COOH CHj X o © L> φ-ί o X X © © © :ó X © 4-i © X 4s - o X X O © V x ©
Példa- szám Ό r- 00 OS ©
HU 219 475 Β
HU 219 475 Β oo <N OO il H
OO “ óo » óo
00
II II
T3 :§ T3 -Ο T3 X x- K- X X X
3 ·Ο Ό' K
C4 fS CM m • - · · cn o vo «2 2 °° rC rJ- t< OO . ffl <
<*> ®° OO Γ4 N 2 II II *—» ·—» ·—>
Ό Ό ~ Ο Ό * n
ÉK ffi β ε £Í <=> 2 7 7
S S
CN s s
X X sj ©^ CN ci m © o ©
00, 00 OO N m Tf ό O CN r*- r- Γ ε s χΛ χ ©^ CN ci rn I I X 00 NO 00 T-i ci
S ο r* ©
X) ό
X»
CN ci ffi ο ε •o e h-Γ <N ffi <N CN O\ rn
Ό Ό
Jx öC e,
ND © 00 cc •3 •c
E
Ό <· .
Ό Ό Ό sí χ X
Γ“* ΐ“Η τό
X
XXX τ-Η τ-Η »—t
Τ3
Ο
XXX ι—I ,-4 Τ—I
CN CN σγ rn c- oo o\ oo
00Λ oo
00 OO CN c- oo
CN
CN o\ ©
O\
C-
CN oo
E E x se ©^ CN ci rn
E E X X ©λ CN ci rn I I © 00 oo ci
Ο *Ο
Τ3 Τ5
XXX oo QC_ CN c< oo
CN
O<
XXX
1—Η oo 00^ CN Γ- oo $
•Q ‘3
XI
I
Ο
Q «ο &
ζ ι
X
J χ m ci x
lí © oo τΓ X x x
CN CN \0
X X
CN X rn x x m m rn x x
CN CN rn ’Φ x x © CN rn Tt x x
X < ϋ . I X d ci
CN 00 CN rn rn rn © © rn m
00 ©, rn m m © ©, TT rn rn © © rn rn
HU 219 475 B
3. táblázat (I) általános képletű vegyületek (n=l)
Ό
I
O
CZ) a
© o£
Z ι
X
/-“V 00 00 S-.s © ffl 00, 00,
CM CM 00 00 CM CM c*· £ 00 cm’ CM
II r-J T3 II Η“» Τ3 II H-j Ί3 II Η-» ’d' >—> τΓ II ·“> T3 /**·. va e ε e“ ·—> s 00 h' z—s OO II C“» <Z3 E‘ £ CM >n »—» -o II Ι—Ϊ •B II Η-» T3
X τΐ “O CM re Ό
>< E ε e 1-H E sí E CM o\ CM © sí rH £ T3 £ © 00 00 Tt r- H-» E E E
© © CM © © CM T-H re . r. ©
CM m in © CM re C <7> 00 00 00 CM
<0 CM cT © 00 oo r-’ © CM^
© Γ- © C-’
Γ- ✓—s /—s /—s z-s 'p' z“\
B c ε B‘ ε B ε ε ε ε s ε έ έ ε
o c ffl CM £ CM £ CM £ CM £ CM, £ CM £ CM £ CM £ CM £ CM £ CM £ CM £ CM £ CM £ CM
lohe s—' re t-~ m re re γμλ re m re re^ CM^ in re 1 C0 CM CM, in Tt re CM m Tt
CM* re re CM re cm re CM re re cm 1 re re
u t—t £> 1 CM CM © 3,25- i-H ©, •n CM i-H re re ©. CM
CM re re cm’ re cm’ re re cm re re cm re re
C t- r- r~~ z«~v c~
II r~ r- II r> Γ- || r- lt r- r- II r- c-
—» II >“> II Η-» II II Η-» II II c-»
»—1 i-e Η-j ·—>
C3 Ή Ti TJ T> TJ
Ό Ό Ό ό T5 -o T3 Ό Ό T3 T3 •B T3 “O o Ό
c (X E sí K sí sí e” E e' s se' E' SS' SS sí' SE
T“* t““4 í-H
·>—✓ s-h >— N-*'
o 00 m CM 00 re QQ © CM 00 re re © r- ©
O\ re i—t O\ re © 00 re CM oo re CM © re CM
r- 00 Os r- 00 oC r- 00 oT Γ- 00 <?s r- 00 ©
’-CH2 H, AB) J= 15
00 00 in 00 CM m CM r- © •n
CM ’t CM Tt CM Tt CM Tt CM Tt
in in m in in m m m m •n
re
xMS °° ő í 7
00 © © © © CM m CM © ©
© Tt CM Tt re Tt re Tt *—· Tt
ι κ Λ re re re re re re re re re re
CM CM
x 3 « 00 CM m re CM
© r- © © ©
rl ffl Jl in <n in in «η
in oo CM m CM
l κ II ©, ©_ O, <© ©w
Ό X in in in in in
JP X . U X ο o © © ©
00, 00 oo 00, 00^
O C- re re re re re
1-H s) r—H CM CM CM ©
S E Γ- r- Γ* r* Γγ
©* ©* ©’ © ©
H
δ μ Tt 00 m m CM
2 f II in «η m m m
ο Ε Λ ü o σΓ Ch oT oC oC
CM X ι-η O © © ©
a N CM CM CM CM CM
Z a Γ- Γ- r* r- Γ
β
HU 219 475 Β
29. példa
Cejkinom-2,4-dihidroxi-benzoát
Második eljárás
3,14 g (5 mmol) cefkinom-szulfát 125 ml vízben felvett oldatához szobahőmérsékleten 5 ml 2 n nátriumhidroxidot adunk. A képződött belső sót 15 °C hőmérsékletre hűtjük, 5 perc alatt 1,39 g (9 mmol) 2,4-dihidroxi-benzoesav 10 ml acetonban felvett oldatát csepegtetjük hozzá, majd a kapott szuszpenziót 5 órán keresztül jégfürdőn kevertetjük. A csapadékot szüljük, 5 ml jeges vízzel mossuk, és foszfor-pentoxidon vákuumban szárítjuk. A nyersterméket (1,98 g) 40 ml acetonnal kevertetjük 2 órán keresztül, majd a csapadékot szűrjük, 10 ml acetonnal mossuk, és foszfor-pentoxidon vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 1,873 g (2,74 mmol) színtelen, kristályos termék.
Bomláspont: 175-185 °C.
A termék tulajdonságai azonosak all. példa szerinti termékével.
30. példa
Cejkinom-2,3-dihidroxi-5-metil-benzoát
A 29. példával analóg módon 3,14 g (5 mmol) cefkinom-szulfátból és 1,51 g (9 mmol) 2,3-dihidroxi5-metil-benzosavból 1,81 g (2,6 mól), cím szerinti vegyületet kapunk halványbama, kristályos termék formájában.
!H-NMR (270 MHz, DMSO-dJ·. 6=1,63-1,98 (4H, m); 2,12 (3H, s, CHJ; 2,86-3,18 (4H, m); 3,10 és 3,40 (2H, AB, J=18 Hz, SCHJ; 3,81 (3H, s, OCHJ; 5,10 (IH, d, J=5 Hz, 6-H); 5,34 és 5,55 (2H, AB J—15 Hz, 3’-CHJ; 5,75 (IH, dd, J=5,8 Hz, 7-H); 6,69 (IH, d, J=2 Hz, aram. H); 6,72 (IH, s, tiazol-H); 7,00 (IH, d, J=2 Hz, aram. H); 7,20 (2H, bs, NHJ; 7,90 (IH, dd, J=7 Hz, Pi-H); 8,30 (IH, d, J=7 Hz, Pi-H); 9,00 (IH, d, J=7 Hz, Pi-H); 9,58 (IH, d, J=8 Hz, CONH).

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű cefem-savaddíciós sók, a képletben n értéke 1 vagy 2, m értéke 0,4-2,6,
    X jelentése egy (Ila)-(IId) általános képletű fenolos karbonsav anionja, egy (III) általános képletű hidroxi-fenil-ecetsav anionja, egy (IV) általános képletű hidroxi-fahéjsav anionja, vagy egy (V) általános képletű hidroxi-hipursav anionja, ahol
    R és R’jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, egyenes szénláncú, telített, alifás, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport, ahol kétprotonos sav esetében X jelentése lehet X/2.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
    X jelentése egy (Ila)-(V) általános képletű karbonsav anionja, ahol
    R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, metilcsoport vagy metoxicsoport, m értéke 0,5-2.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    X jelentése valamely alábbi savból származó csoport: dihidroxi-benzoesav, így 2,4-, 2,5- vagy 3,5-dihidroxi-benzoesav, trihidroxi-benzoesav, így galluszsav, hidroxi-dikarbonsav, így 4-hidroxi-izoftálsav, hidroxi-naftalin-karbonsav, így 2-hidroxi-naftalin1-karbonsav vagy 6-hidroxi-naftalin-l-karbonsav, metilén-bisz-hidroxi-benzoesav, így 5,5’-metilénbisz-4-hidroxi-benzoesav, metilén-bisz-hidroxi-naftoesav, így embonsav, hidroxi-fahéjsav, így ferulasav, hidroxi-hipursav, így szalicilursav.
  4. 4. Eljárás az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület vízben oldható sóját, például dihidroklorid-, dihidrojodidvagy szulfátsóját a (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű karbonsav sójával reagáltatjuk, vagy egy (VI) képletű cefem belső sót, ahol n értéke az (I) általános képletnél megadott, (Ila-d), (III), (IV) vagy (V) általános képletű karbonsavval reagáltatunk.
  5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként történő alkalmazásra.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása bakteriális fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  7. 7. Gyógyszerkészítmény, amely hatékony mennyiségben az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  8. 8. Eljárás a 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet adott esetben megfelelő hordozóanyaggal, hígítóanyaggal vagy pufferanyaggal megfelelő dózisformává alakítunk.
HU9503213A 1994-11-10 1995-11-09 Új kristályos cefem-savaddíciós sók, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra HU219475B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4440141A DE4440141A1 (de) 1994-11-10 1994-11-10 Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9503213D0 HU9503213D0 (en) 1996-01-29
HUT74163A HUT74163A (en) 1996-11-28
HU219475B true HU219475B (hu) 2001-04-28

Family

ID=6532953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503213A HU219475B (hu) 1994-11-10 1995-11-09 Új kristályos cefem-savaddíciós sók, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5747484A (hu)
EP (1) EP0711774B1 (hu)
JP (1) JP3920939B2 (hu)
KR (1) KR100449191B1 (hu)
CN (1) CN1066452C (hu)
AR (1) AR002246A1 (hu)
AT (1) ATE213248T1 (hu)
AU (1) AU707730B2 (hu)
BR (1) BR9505132A (hu)
CA (1) CA2162530C (hu)
CZ (1) CZ290936B6 (hu)
DE (2) DE4440141A1 (hu)
DK (1) DK0711774T3 (hu)
ES (1) ES2172549T3 (hu)
FI (1) FI120263B (hu)
HU (1) HU219475B (hu)
IL (1) IL115914A (hu)
MA (1) MA23709A1 (hu)
NO (1) NO311891B1 (hu)
NZ (1) NZ280424A (hu)
OA (1) OA10242A (hu)
PL (1) PL182806B1 (hu)
PT (1) PT711774E (hu)
RU (1) RU2161619C2 (hu)
SK (1) SK282545B6 (hu)
TR (1) TR199501392A2 (hu)
TW (1) TW422847B (hu)
ZA (1) ZA959510B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0980350A4 (en) * 1997-04-29 2003-01-02 Univ New Mexico ASYMMETRICAL SYNTHESIS OF BENZOXAZINOES ON NEW INTERMEDIATE PRODUCTS
BRPI0315513B1 (pt) * 2002-10-25 2017-11-28 Intervet International B.V. Pharmaceutical composition preparation, and use of crystalline in a vehicle with prolonged release
ATE472996T1 (de) * 2005-10-29 2010-07-15 Intervet Int Bv Cefquinomzusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
AR077320A1 (es) * 2009-07-20 2011-08-17 Intervet Int Bv Metodo para la preparacion de particulas de cefquinoma y formulaciones farmaceuticas que las comprenden.
WO2013036783A2 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
CN103813803A (zh) * 2011-09-29 2014-05-21 美艾利尔圣地亚哥公司 2-羟基马尿酸衍生物及其它们的合成方法和用途
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
CA2906151A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274997A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin pharmaceutical compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3248281A1 (de) * 1982-12-28 1984-06-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung
DE3316797A1 (de) * 1983-05-07 1984-11-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
DE3706020A1 (de) * 1987-02-25 1988-09-08 Hoechst Ag Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
ZA959510B (en) 1996-05-28
NO311891B1 (no) 2002-02-11
JPH08208662A (ja) 1996-08-13
PL182806B1 (pl) 2002-03-29
HUT74163A (en) 1996-11-28
NO954511L (no) 1996-05-13
PT711774E (pt) 2002-07-31
US5747484A (en) 1998-05-05
TW422847B (en) 2001-02-21
PL311326A1 (en) 1996-05-13
IL115914A0 (en) 1996-01-31
OA10242A (fr) 1997-09-19
KR960017670A (ko) 1996-06-17
BR9505132A (pt) 1997-09-09
ES2172549T3 (es) 2002-10-01
HU9503213D0 (en) 1996-01-29
DE4440141A1 (de) 1996-05-15
SK282545B6 (sk) 2002-10-08
NO954511D0 (no) 1995-11-09
NZ280424A (en) 1997-06-24
AR002246A1 (es) 1998-03-11
EP0711774B1 (de) 2002-02-13
RU2161619C2 (ru) 2001-01-10
JP3920939B2 (ja) 2007-05-30
DE59510048D1 (de) 2002-03-21
CZ290936B6 (cs) 2002-11-13
DK0711774T3 (da) 2002-04-22
CA2162530C (en) 2007-07-31
CA2162530A1 (en) 1996-05-11
SK139795A3 (en) 1996-06-05
FI120263B (fi) 2009-08-31
ATE213248T1 (de) 2002-02-15
KR100449191B1 (ko) 2006-01-12
AU3772895A (en) 1996-05-16
IL115914A (en) 2002-08-14
EP0711774A1 (de) 1996-05-15
CZ293395A3 (en) 1996-05-15
FI955382A0 (fi) 1995-11-08
CN1066452C (zh) 2001-05-30
MA23709A1 (fr) 1996-07-01
CN1129220A (zh) 1996-08-21
FI955382A (fi) 1996-05-11
TR199501392A2 (tr) 1996-07-21
AU707730B2 (en) 1999-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219475B (hu) Új kristályos cefem-savaddíciós sók, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JPS5686187A (en) 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivative and its preparation
DK166211B (da) Krystalliseret cephem-syreadditionssalt, dets fremstilling og anvendelse
US4031211A (en) Adriamycin esters, their preparation and use
HU176287B (en) Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative
NO175963B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et vannopplöselig antibiotisk preparat
US4061748A (en) 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives
US4117126A (en) 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives
US4751220A (en) Crystalline salts of [3S(Z)]-2[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy]acetic acid
RU2058307C1 (ru) Соли 2-морфолино-5-фенил-6н-1,3,4-тиадиазина и 4,7-дигидро-6-нитро-7-оксо-[1,2,4]-триазоло [5,1-с] [1,2,4]-триазинов, обладающие бактерицидной активностью в отношении возбудителя микоплазмоза
HU181961B (en) Process for producing new oxime derivatives of 3-thiadiazolythio-methyl-7-aminothiazolylacetamido-ceph-3-eme-4-carboxylic acids
HU192558B (en) Process for producing cristalline 7-/r/-amino-3-/1-piridinium-methyl/-ceph-3-eme-4-carboxilate derivatives
US6063778A (en) Cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof
SU1028249A3 (ru) Способ получени 1-оксадетиацефалоспорина
CA1104560A (en) Pyrrole cephalosporin derivatives
SU735169A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
DE2542899B2 (de) Substituierte Chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide
US4390535A (en) Antimicrobial 7-(α-acylamino-α-arylacetamido)-3-(substituted methyl)cephalosporin compounds
RU2017744C1 (ru) Способ получения соединений цефема или их кислотно-аддитивных солей
US4800199A (en) 3-[2-thiazoloamino]-8-oxo-7-substituted-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid and salts thereof and diphenylmethyl esters thereof
CS200218B2 (en) Method of producing 1,4-dioxides of quinoxalinecarbazates
JPH04504852A (ja) 抗菌性ピリド（１，２，３―デ）―１，４―ベンゾオキサジノン剤
SU1530095A3 (ru) Способ получени карбоксибутеноиламиноцефалоспоринов
JPS6137788A (ja) 新規なセフアロスポリン化合物
CS212224B2 (cs) Způsob přípravy 7-( a -substituovaných benzoylureido)- -fenylacetamidoderivátů cefalosporinu

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE