JPS6137788A - 新規なセフアロスポリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗菌剤として有用な一連の新規なセファロスポ
リン化合物そしてそれらを製造するための中間体に関す
る。

セファロスポリン類は人間あるいは動物の病原感染に対
する治療に有用な貴重なる抗生物質である・。

従来の技術 米国特許第４，０８７，４２４号（１９７８年５月２日
）及び同第４，１１０，８２７号（１９７８年８月２９
日）にはダラム陽性菌、ダラム陰性菌（緑膿菌、肺炎桿
菌、変形菌をも含む）に対して広範囲の抗菌スイクトラ
ムを有する一連の新規なセファロスポリン類が開示され
ている。

上記従来の技術において挙げた文献には、置換基として
モノオキンー、ジオキソ−又はチオキソ−ピペラジノ（
チオ）カルボニルアミノ基を有するセファロスポリン誘
導体類が知られ、８位が種々の置換されたＳ−複素環チ
オメチル基で置換されたセフェム化合物が報告されてい
る。また、メルカプトテトラゾール置換セファロスポリ
ン誘導体与した後アルコールを飲用した場合等にみられ
る重篤なアルコール拒否作用が知られている。

発明が解決しようとする問題点 本発明者等は、上記の如き従来のセファロスポリン化合
物からは予測し得ない新規な置換基を有するセファロス
ポリン化合物であって、広い抗菌スペクトルを有し且つ
アルコール拒否作用等の重大な副作用は何ら有しない化
合物を創製して安全な感染症治療に寄与することを意図
した。椎々実験研究の結果、以下に述べる式＜１）の化
合物を以上の目的に添う化合物として見出した。

発明の構成 決するための手段 本発明に係る新規のセファロスポリン化合物は次式で表
わされる化合物あるいはその薬学的に許容される無毒性
の塩である。

〔式中Ｒは であシ、Ｙは から成る群から選ばれる（ここで８１は水素あるいは水
酸基であシ； Ｒ１およびＲ８はそれぞれ独立に水素、水酸基、炭素数
１−４のアルキルあるいは炭素数１−４のアルコキシで
あるか又はＲ１およびＲ８が一緒になってメチレンジオ
キソ基を形成している；Ｘは水素、ハロケン、　ＣＨ＠
　Ｃ０ＯＨ，ＣＨｔ　ＮＨｔ又はＣ１ｂ　ＮＨＣｏ　Ｃ
Ｈｔ　ＣＬである）〕一般式（Ｉ）の好ましい化合物は
式中のＹが水酸基、アルキルそして／又はアルコキシで
置換されたフェニル基であるものである。

一般式（Ｉ）の別の好ましい化合物は式中のＹがチェノ
−２−イル基あるいは４−位に置換されたチェノ−２−
イル基であるものである。

置換基Ｙとして代表的な基は次の通シである。

２．４−ジヒドロキシフェニル、２，５−ジヒドロキシ
フェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、８．５−’
）−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、８．５−ジ
メチル−４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−１
−ナフチル、２−ヒドロキシフェニル、４゛−ヒドロキ
シフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−メチレン
ジオキシフェニル、２−チエニルそして５−アミノメチ
ル−チェンー２−イル基。

本発明の特に好適な個々の化合物は以下のものである。

７−１１）Ｃ−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−４−ヒドロキ
シフェニルアセトアミ）’）−８−（４−ヒドロキシフ
ェニルメチル）−８−セフェム−４−カルボン酸ニ ア　−ＣＤ　（−）−α−（４−エチル−２，８−ジオ
キソ−１−ピーラジノカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシフェニルアセトアミＦｌ−８−（８゜４−ジヒドロ
キシフェニルメチル）−８−セフェム−４−カルボン＃
Ｌ： ’Ｉ　−（Ｄ　（＝）−α−（４−エチｌレー２，３−
ジオキソー１−ピペラジノカルボニルアミノ）−４−ヒ
ドロキシフェニルアセトアミド）−８−（５−アミノメ
チル−チェノ−２−イル）−メチＪＬｚ−３−セフェム
ー４−カルボン酸ニ ア−１ｊ）（−）−α−（４−エチル−２，８−ジオキ
ソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−４−ヒドロキ
シフェニルアセトアミド）−８−（２−チエニル）−８
−セフェム−４−カルボン酸。

最も好適な化合物は？　−〔Ｄ　Ｃ−）−α−（４−エ
チル−２，８−ジオキン−１−ピペラジノカルボニルア
ミノ）−４−ヒドロキシフェニルアセトアミド）−８−
（４−ヒドロキシフェニルメチル）−８−セフェム−４
−カルボン酸ナトリウム塩である。

本明細書中、セファム骨格の７位の置換基、即ち４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニルア
ミノ−４−ヒドロキシフェニルアセトアミド基はＤ−配
置（天然に存在するセファロスポリン類の配（転）であ
る。

既に述べたように、７位に前記のアシル置換基を有する
セファ日スポリン誘導体類は先行技術としてよく知られ
ている。又、セフェム骨格の３位が種々の置換されたＳ
−複素環チオメチル基（ＣＬＳ　Ｈｇｔ）で置換された
化合物も先行技術文献に開示されているが、本明細書で
開示する８位が芳香族基で置換されたメチル基である化
合物はいまだ知られていない。更に、一般式（１）の化
合物はメルカプトテトラゾール置換セファロスポリン類
を投与した際にあられれるアルコール拒否作用の弊害が
ないことに注目すべきである。

本発明の技術範囲には、本発明のセファロスポリン化合
物の中間体として有用な次式で表わされる化合物も含ま
れる。

式（ＩＩ）に於いて、Ｙは既に前述のとおシ定義された
基である。Ｙとして好ましい基も式（１）の化合物に対
して既に記載されたものと同じものである。

その他に好ましい基として３，５−ジ−ｔ−ブチル−２
−ヒドロキシフェニル基がある。本発明は更に一般式（
ＩＩ）の化合物の製法をも提供する。この製造方法は７
−ＡＣＡ（’Ｉ−アミノセファロスポラン酸）と種々の
芳香族炭化水素類をルイス酸及び反応不活性溶媒の存在
下、接触させることを特徴とする。

一般式（■）の化合物の製法及びそれらの化合物を引き
続きアシル化することによル一般式（Ｉ）の化合物へ変
換する方法を製造工程スキームＡに示す。

（Ｉ） 式ω）の中間体は’Ｉ−ＡＣＡの８位のアセトキシ基を
芳香族炭化水素（ＹＨ）で置換することによって得るこ
とができる。この置換反応は通常、はぼ等モル量の反応
剤を有機溶媒中、−４０℃〜４０℃の温度、好ましくは
一２０°〜１０℃でルイス酸の存在下接触させておこな
う。この反応に用いることができる適当々溶媒はアセト
ニトリル、酢酸、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメ
タン、エーテル、トリフルオロ酢酸等である。反応の最
も好適な溶媒はアセトニトリルである。適当なルイス酸
は例えば、三弗化ホウ素、塩化亜鉛、塩化第二鉄、三塩
化アルミニウム、三臭化アルミニウム等であり、最も好
適なルイス酸は三弗化ホウ素である。’１−ＡＣＡ各１
モルに対して、少なくとも１当量の置換反応剤を用いる
必要がある。はとんどの場合、置換反応剤を理論量の少
なくとも工ないし２倍量用いることが好ましい。広範囲
な芳香族炭化水素がこの置換反応に使用可能である。例
示すれば、フェノール、２，６−シメチルフエノール、
カテコール、レゾルシナール、ナフトール、アニソール
、２，６−ジーｔ−ブチルフェノール、チオフェンそし
て２−カルボキシメチルチオフェンである。ルイス酸の
使用量に関しては、少なくとも１モル当量程度を使用す
るべきである。反応時間は必然的に、反応温度、濃度、
出発物質の反応性等の様々な因子によって左右されるが
、通常数時間から数日かかる。反応終了後、式（ＩＩ）
の生成物は標準的な方法によって分離する。

先行技術文献には、７−アミノセファロスポラン酸エス
テルの各種８位置換体が三弗化ホウ素・エーテル（ＢＦ
３・Ｅｔ、Ｏ）を用いる上述と同様の方法で得られるこ
とが記載されているが、これらの方法では出発物質は常
にＴ−ＡＣＡエステル類であるのにかかわらず、本発明
の方法はＴ−ＡＣＡそれ自身を置換反応に供することを
認識すべきである。

Ｔ−ＡＣＡが式ＹＨの化合物（ここでＹはパラヒドロキ
シフェニル基である）、即ちフェノールと前記の実験条
件で結合させられると、反応はＹがヒドロキシフェニル
である式（Ｉ［）の化合物のオルソ−、パラ−異性体の
混合物を与える。生成物（混合物）は単離され、そして
所望ならば標準的な方法（例えばカラムクロマトグラフ
ィー）で純粋な異性体に分離され、各々Ｙが４−ヒドロ
キシフェニルである式（ＩＩ）の化合物そしてＹが２−
ヒドロキシフェニルである式（ＩＩ）の化合物を得る。

Ｙが４−ヒドロキシフェニルである式（ＩＩ）の化合物
を純粋な形で得る別法は工程図Ａの第１工程（置換反応
）を経由してＴ−ＡＣＡと２，６−ジーｔ−ブチルフェ
ノールを反応させそして目的生成物の式（ＩＩ）の化合
物（ここでＹは３，５−ジ−ｔ−ブチルー４−ヒドロキ
シフェニルである）ヲ三塩化アルミニウム存在下脱アル
キル化反応することからなる（工程スキームＢを参照）
。

０ＯＨ （ｙｉ） 上記の反応スキームに於いて、ｔ−ブチル基は三塩化ア
ルミニウムとの処理により除去される。

式（２）の化合物は通常、過剰の三塩化アルミニウムと
有機溶媒中−１０〜５０℃好適には、０〜３０℃の温度
範囲に於いて接触させる。反応に使用可能な代表的な溶
媒はベンゼン、トルエンそしてニトロメタン等である。

本反応は通常数時間以内に終了する。生成物（Ｎ）は標
準的方法で単離される。

かくして当業者には明らかであるが、工程スキームＡの
第１工程と工程スキームＢの工程とを組み合せると式（
ト）の化合物を得る方法として、効率と生成物の純度の
点から非常に好適な方法が得られる。

工程スキームＡ中の第２工程に於いて、式（…）の化合
物はアシル化反応によって式（Ｉ）のセファロスポリン
類に変換される。弐Ｒ−ＯＨＣＲは既に定義）で表わさ
れる酸の反応性誘導体が式（ＩＩ）の化合物の遊離アミ
ノ基をＲ−ＮＨ−基に変換する。通常このアシル化反応
は反応不活性溶媒中、−２５〜８０℃、好適には−２２
〜−１０℃の温度範囲で実施される。式（Ｉ）の化合物
各１モルに対して式Ｒ−ＯＨの酸の反応性誘導体を少な
くとも１モル当量用いることが必要であるが、該反応性
誘導体の式（Ｉｆ）の化合物に対する割合は好適には１
．２〜１．０である。アシル化反応に用いることのでき
る反応不活性溶媒として例えばクロロホルム、ジクロロ
メタンのような塩素化された炭化水素類、ジエチルエー
テルそしてＴＨＦのようなエーテル類、酢酸エチルのよ
うなエステル類、アセトンそしてメチルエチルケトンの
ようなケトン類、＃、＃−ジメチルホルムアミド、Ｎ−
メチルピロリドンそしてＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
のような三級アミド類、アセトニトリル及び水等が挙げ
られる。

普通に汎用される弐Ｒ−ＯＨの酸の反応性誘導体は酸ハ
ライド例えは酸クロライドである。好ましい酸反応性誘
導体は従って（４−エチル−２゜３−ジオキソ−１−ピ
ペラジノカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル
酢酸クロライドである。

使用できる弐Ｒ−ＯＨの酸の他の反応性誘導体は活性エ
ステルとか混合酸無水物である。これらの反応性誘導体
は周知の方法を用いて製造する。

反応時間は種々な因子に依存しているが、通常、反応が
好適温度である約−１０℃附近で行われると数時間で完
了する。

Ｙがパラヒドロキシフェニルである式（１）の化合物を
得る別の方法としては、Ｙが３，５−ジ−ｔ−ブチルー
４−ヒドロキシフェニルである式（Ｉ）の化合物と三塩
化アルミニウムを工程スキームＢの反応と全く同様に反
応させる方法があるが、これは非常に便利である。

式（１）の化合物は遊離のカルボ／酸基を有しているの
で、広範囲の塩基類と塩を形成することが可能である。

これらの塩類は当該技術に於いて知られている無毒性の
薬学的に許容される塩基を用いる標準的な方法によって
製造されるが、生じた塩類も本発明の技術範囲に属する
。使用できる薬学的に許容される塩基として、アンモニ
ア、有機アミン、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩、水累
化物、アルコキサイド、重炭酸塩、アルカリ土類金属水
酸化物等である。通常、塩の形成は式（１）の化合物と
適当な塩基類を水性、非水性あるいは部分的に水性の媒
体中で化学量論的割合でもって接触させることによカ行
われる。もし塩が沈殿すれば、ｐ過によって回収される
。別法として、塩は溶媒を留去することにより又は水性
溶媒の場合凍結乾燥で回収する。本発明の化合物中、有
用なものは式（１）の化合物のナトリウム塩である。特
に有用な特定の塩は７−　（Ｌ）　（−）−α−（４−
エチル−２，８−ジオキソーピ波ラジノ力ルポキシルア
ミノ−４−ヒドロキシフェニルアセトアミド）−８−（
４−ヒドロキシフェニルメチル〕−８−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウムである。

作用 式（Ｉ）の化合物、それらの無毒性な薬学的に許容され
る塩類は共にグラム陰性菌及びグラム陰性菌例えに、黄
色ブドウ球菌（５ｔａｐｈ’／Ｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒ
ｅｗｓ）、大腸菌（Ｅｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　
）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｒｎｏ
ｎｉａｅ）　、すＪＬ／−１＝ネラ菌（Ｓａｌｒｎｏｎ
ｅｌｌａ　ｔｙｐｈｏａａ）そして緑膿菌（Ｐｓａｗｄ
ｏｒｎｏｎｏａｓ　ａｇｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して抗
菌力を有する。抗菌活性は標準的な手法によ）評価され
る即ち生体外（ｉルｖｉｔｒｏ）試験では培養液稀釈法
（Ｂｒｏｔｈ　Ｄｉｌｕｔｉｏｎ　Ｍｅｔｈｏｄ）を用
いて最小阻害濃度（ＭＩＣ）を測定し、活性を評価する
。代表的な化合物についての抗菌活性を表１に示す。表
２には、特に好適な化合物の各種細菌の臨床分離株に対
する抗菌活性を示す。

表に挙げられた化合物の構造については表８を参照され
たい。

大腸菌 （Ｅ、　ｃｏＬｉ）　　　　　　　　１７３６　　低活
性　　（１０５１７３４高活性　　１ｚ５ １７４４　　＃　　　　）１００ 肺炎桿菌　　　　　　　　１７５５　低活性　　α３９
（Ｋ、　ｐｎｅｗｎｏｓｉａｇ　）　　　　　１７６３
　　高活性　　（１３９１７０９＃　　　　＞１００ １７７０　１　　　　＞１００ 上２チア菌　　　　　　　１７２１　高活性　〉１００
１００（Ｓ、ｍａｒｃｅａｃｇｎｓ） 緑膿菌 （ＰａＩｌｓｄｏ、　ａｅｒｗｇｉｎｏｓａ）　　１７
８１　　低活性　　２５［２５α７８　　　　　α０５
　　　　　Ｌ５６　　　　（１３９２５５０α１３　　
　　　α１３　　　　Ｘ２．５）１００　　　）１００
　　　　１００　　　１００　　　＞１０θ２５　　　
　　α１３　　　　　（１２０α７８　　　１’１６２
５　　　　　α１３　　　　　（１２０６２５α１３＞
１００　　＞１００　　　　　［５＞１００　　　１０
０＞１００　　＞１００　　　　１００　　　＞１００
　　　＞１００ン１００　　＞１００　　　＞１００　
　　＞１００　　＞１００＞１００　　　）１００　　
　　１２．５　　２５　　　　）１００表　　　３ 本発明の抗菌化合物あるいはその塩をヒトを含む動物の
、微生物による感染の治療のために用いる時、化合物は
単独で又は薬学的に許容される担体、稀釈剤と混合して
投与する。これらの抗菌性化合物そして対応する塩類は
非経口的に、即ち皮下注射、静脈注射、筋肉注射等で投
与される。このような投与剤形のためには、有効且つ無
毒な量の本発明の抗菌化合物を含有する無菌溶液又は懸
抗菌的に有効な量の式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容さ
れる担体又は希釈剤を含有してなる組成物及びそのよう
な組成物をヒトを含む細菌に感染された客体に投与する
ことにより細菌感染を治療する方法は共に本発明の技術
範囲内である。

式（Ｄの化合物は他のセファロスポリン類と同様に製剤
化されそして投与される。投与量も同様に他の臨床的に
使用されているセファロスポリン類と大して違わない。

正確な投与量は患者の年令、体重、容聾にもよるが、個
々の患者について最終的には医師が決定するものである
。一般的に、単位投与量が約１００〜１０００ｍｇで一
日の全投与量は約４００■〜４ｇの範囲である。

実施例 以下の実施例は単に例示のためのものであシ、本発明を
限定するものと考えてはならない。

赤外線は通常臭化カリのディスクで記録されそして吸収
波長は波数（ｃｍ−’）の形で報告されている。

核磁気共鳴スイクトルは重水素化スルホキサイド（ＤＭ
ＳＯ４）溶液中、６０Ｍヘルツで測定されそしてピーク
はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から下流ｐｐｍ単位で
報告されている。ピークの形状を記述するのに次のよう
な略号を用いる。８−単一線、ｄ−二重線、ｔ−三重線
、ｑ−四重線、ｍ−多重線、ｄｄ−二重二重線、ＡＢ−
ＡＢ型。

実施例１ ルボン酸 ２．６−ジメｆル７工／−ル２．４４　ｇと２０ｍ１の
三弗化ホウ素（アセトニトリル中、１７Ｗ／Ｖ％）の混
合物に一２０℃で３，６ｇの７−アミノセファロスポラ
ン酸を加えた。溶液を一５℃に１６時間保持した後、２
ＯＮの水を加え、溶液のｐＨを重炭酸ソーダーで３．５
に調節した。生成した固体を濾過しアセトニトリル−水
（１：１）で洗浄し、水でさらに洗浄した。これを減圧
上乾燥させると４．１４．９　（８９％）の標題化合物
が得られた。

Ｉ　Ｒ１８００ｃＩｎ−’　；　ＮＭＲδ：２．１５（
３，６Ｈ）、８．１２．８．４６　（ＡＢ　、　Ｊ＝ｉ
　７７−０Ｈ、Ｃｓ　ＣＨ２）、８．４０．８．７６　
（ＡＢ　、　Ｊ−１４，６Ｈｚ　、Ｃｔ　Ｈ）、４．７
４．４．７６　（ｄ　、　Ｊ　＝　４．５１ｈ　、　Ｃ
，−Ｈ，Ｃ５−Ｈ）、６．８８　（ｓ　、　Ａｒ−Ｈ）
。

実施例１の方法に従って、次の芳香族炭化水素類と７−
アミノセファロスポラン酸と反応させ対応する７−ＡＣ
Ａを得た。

生成物 Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｃ，−リド）、＆４１．８．８０　（ｄ
　ｄ　、　Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｃｔ−Ｈ）、４．７２．４９
９　（ｄ　、　Ｊ＝５　Ｈｚ　ｐｃ７　Ｈｚ　Ｃａ　Ｈ
）、６．７０．７．０８　（ＡＢ、　Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ
　−Ｈ）。

収率＝８７％Ｃｏｒｐ混合物） ＣＵｔ）、４．７２．４．９９　（ｄ　、Ｊ＝４．６　
ＨＥ　、　Ｃｔ−＃　Ｃｍ−Ｈ）、７．０６（Ａｒ−Ｈ
）。

収率＝８８％ ５．００　（ｄ　、　Ｊ　＝　５．ＯＨｚ　、Ｃ７−Ｈ
，ＣＢ−Ｈ）、６．４０−７．００ （ｍ　、ＡデーＨ）。

収率＝６１チ ３．４６．８．７６　（ｒｔ　ｔｉ　、　Ｊ＝１４．ｉ
Ｈｇ　、　（４＆　）、４．７４．４．７６（ｄ　、Ｊ
＝Ｌ５、Ｃ、−Ｈ，Ｃｓ　　Ｈ）、６Ｊ８（ａ　、Ａｒ
−Ｈ）。

収率＝８９チ ロ　　　　　　　　　　　１Ｒ１７７０ｃｒｎ−”４．
９５　（ｄ　、　Ｊ＝５．ＯＨｚ、Ｃ７−Ｈｏｒ　ＣＢ
−Ｈ）、　６．０５−７．０５（ｍ、Ａｒ−Ｈ） 収率−８８％ ７　　　　　　　　　　１Ｒ１７７０ｃｒｎ−’Ｃ，−
Ｈ）、５．０２　（ｄ　、　Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ｃ−１−
Ｉｆ　　ｏｒ　ＣＢ−Ｅ）、６．４０−７．００　（ｍ
　、　Ａｒ−Ｈ）。

収率＝５８１ ８　　　　　　　　　　　１Ｂ　　１７８０ｃｍ−’Ａ
デーＨ）。

収率＝８１ｓ ９　　　　　　　　　　　　ＩＲ１８００，１２４５ｃ
Ｉｆｔ−’８．７５　（８、＜１ｆｆｓ）、８．５０−
４．１０　（ｒｎ　、　Ｃ２−Ｈ）、４．７８（ｄ　　
、　Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ｃ）−ＨｏｒＣｒＨ）、５．００
　（ｄ　、　Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ｃｑ−ＨＯ？’　　Ｃｓ
　　Ｈ）、６．８９−７．２２　（ｄ　ｄ　、　Ｊ＝９
．０Ｈｔ、Ａｒ−Ｈ）。

収率　６９％ １０　　　　　　　　　　１Ｒ１’１９５．１２２５ｃ
ｍ−”８．８７　（ｄ　ｄ　、Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｃｚ−Ｈ
）、４．７５　（ｄ　、　Ｊ＝５．ＯＨｇ、Ｃｙ−Ｈｏ
ｒ　ＣＢ　ｆｉ）、ａＯ３（ｄ　ｅ　ｌ＝５．０　Ｈｚ
　ｙＣ７ＨｏｒＣ８−Ｈ）、６．０１　（ｓ　、　　Ｏ
−ＣＨｔ−〇−）、６．６０−７．１０（ｙｘ。

Ａτ−Ｈ）。

収率　７４チ ４．７２　（ｄ　、　Ｊ＝５．ＯＨｚ、Ｃ２−ＨｏｒＣ
８−Ｈ）、４．９６　（ｄ　。

Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ｃ１−Ｈｏｒ　ＣＢ−Ｈ）、Ｌ８０−
６．７０　（ｒｎ　、　Ａｒ−Ｈ）。

収率　６３％ １Ｒ１７９５ｃＩｎ−’ ＮＭＲδ　８．００−４．１０（ｒｎ。

Ｊ＝５．０ＨｚｅＣ７−Ｈｌ−ｃ’、−Ｈ）、６．６８
（ｂｓ、ＡデーＨ）。

収率　９９％ １８　　　　　　　　　１Ｒ１７９０ｃｍ−１ｔ　２０
　（ｍ　、　Ｃｔ　＆）、４．７５（ｄ　、　Ｊ＝５Ｈ
ｚ、Ｃｑ　Ｈｏｆ−Ｃ，−Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝５ ＨＥ、Ｃｑ−Ｈｏｒ　Ｃ，−Ｈ）、６．６０−７．６０
　（ｍ　、　Ａｒ　−Ｈ）。

収率　８５％ １４　　　　　　　　　　１Ｒ１８００ｃｍ−”４．０
５　（ｄｄ　＝Ｊ　＝　１５　Ｈｇ　、Ｃｔ−Ｈ）、４
．７５　（ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ、）、５．００　（ｄ　
、　Ｊ＝５Ｈｚλ６．８５．７．０８　（ｄ　ｄ、　Ｊ
＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）。

収率８９％ １５　　　　　　　　１Ｒ１８００，１７１０ｃＩｎ−
’４．０５　（ｄ　ｄ　、　Ｊ＝ｔ　６１ｈ、Ｃ。

−Ｈ）、８．７５　（ｓ　、　Ａｒ　ＣＨｖ−ＣＯＯＨ
）、４．７８Ｃｄ、Ｊ＝５ Ｉｈχ５．００　（ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｇ）、６．８０（
ａ、ＡデーＨ）。

収率　７７％ １６　　　　　　　　１Ｒ１８００，１６５０ｃｍ−”
Ｈ）、４．１０　（ｓ　、　Ｃ０ＣＨｚＣＬ）、４．４
０　（ｄ　、　Ｊ＝５．５Ｈｚ、Ａｒ　−ＣＨ２−ＮＨ
）、４．７５（ｄ、Ｊ＝ ５Ｈｚχ　５−００　（ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ）、６．８
１　（ｓ　、　Ａｒ−Ｈ）、８．７８（ｂデ、、−ＮＨ
ＣＯ−）。

収率　４９’Ｘｉ 実施例１７ Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド５０ｍＡ’中の１２．５
１のＤ（＝）−α−（４−エチル−２，８−ジオキソ−
１−ピペラジノカルボニルアミノ）−（４−ヒドロキシ
フェニル）酢酸に８．４８ｍの塩化ホスホリルを一２０
℃で添加した。溶液を１時間撹拌した。別に、７−アミ
ノ−８−（２−ヒドロキシフェニルメチル）−８−セフ
ェム−４−カルボン酸と７−アミノ−８−（４−ヒドロ
キシフェニルメチル）−８−セフェム−４−カルボン酸
の混合物１０．’ｌｌが５０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド中に懸濁している゛溶液に２１．５１７！の
クロロトリメチルシランを添加した。溶液を６℃で８０
分間撹拌した。

前二者の溶液を混合し、−２０℃で１に時間反応させた
。温度を０℃に８０分間保持し、次いで混合物を５００
１１１の水に注入した。混合液のｐＨを重炭酸ソーダー
で５．８に調節した後、約６Ｎの塩酸的１２ａｊでｐＨ
を２．１４に低下させた。生成した固体を濾過し、１０
０−のＤＭＡＣ−水（１：５）混合溶媒で洗浄しそして
更に水１００ｗＬｔで洗浄した。４０℃減圧下乾燥する
と１９．５ｇの標題化合物を得た。

各々の異性体（〇−又は１３）−）は次の方法で分離し
た。アセトン２００ｄと水２０ｍ１中の前記標題化合物
（混合物）に１，５ｙのジフェニルジアゾメタンを添加
した。混合物を１時間撹拌した後、減圧下濃縮してシロ
ップとしジクロロメタン中に溶解した。不溶性の固体は
濾過によシ除去しそしてＦ液を再び濃縮してシロップと
した。そのシロップをシリカゲル２８０ｇ上１８：１の
ジクロロメタン−メタノールで溶離しカラムクロマトグ
ラフィーにかけた。カラムクロマトグラフィーで、ジフ
ェニルメチル７−　ＣＤ　（−）−α−（４−エチル−
２，８−ジオキン−１−ピペラジノカルボニルアミノ）
−４−ヒドロキシフェニルアセトアミド）−８−（２−
ヒドロキシフェニルメチル）−８−セフェム−４−カル
ボキシレート０．８８ｇ’ｔ−含むよシ極性の低い両分
とジフェニルメチル７−ＣＤ　（−）−α−（４−エチ
ル−２，８−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニルアミ
ノ）−４−ヒドロキシフェニルアセトアミド）−８−（
４−ヒドロキシフェニルメチル）−８−セフェム−４−
カルホキシレー）　１．８４９を含む極性画分とを分離
した。

アニソール１．０１中のオルソ異性体（前述の極性の低
い両分）　０．８８　ｇに室温でトリフルオロ酢酸１．
０　ｍ／を添加した。１時間後、溶液を減圧下で濃縮し
た。残留分をジエチルエーテルで研和し濾過し減圧下で
乾燥したところ７−１（−）−α−（４−エチル−２，
８−ジオキン−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−４
−ヒドロキシフェニルアセトアミド）−８−（２−ヒド
ロキシフェニルメチル）−８−セフェム−４−カルボン
酸０．２１１を得た。

ＩＲ１７１０，１７１０，１６７０ｃＩｎ−’ＮＭＲδ
　１．０９　（ｔ　、Ｊ　＝６．５　Ｈｚ　、ＣＨｚ　
ＣＨｓλ５．０８　（ｄ　、　Ｊ　＝　５　Ｈｚ　、Ｃ
３Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝　７．０　Ｈｚ、ＮＨＣＨ
ｔ　Ｃｏ）、５．６８　（ｄｄ、　Ｊ＝５゜７Ｈｚ、Ｃ
７−Ｈ）、６．６−７．５　（ｒｎ　、　Ａｒ　−Ｈ）
。

アニソール５．５ｄ中のパラ異性体（前述の極性の高い
両分）　１．８４　＃に室温でトリフルオロ酢酸５．５
１を添加した。１時間後、溶液を減圧下で濃縮した。残
留分をジエチルエーテルで研和し、濾過し減圧下で乾燥
したところ７−　ＣＤ　（−）−α−（４−エチル−２
，８−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−
４−ヒドロキシフェニルアセトアミド］−８−（２−ヒ
ドロキシフェニルメチル）−８−セフェム−４−カルボ
ン酸１．８９１を得た。

ＩＲ１７７０，１７１０，１６７Ｇａ５−’ＮＭＲδ１
．１０　（ｔ　、　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ、ＣＨｘ　Ｃ
Ｈｓ　）、５．０５　（ｄ　、　Ｊ　＝　５　Ｈｚ、Ｃ
６−Ｈ）、５．８−５．９（ｍ。

Ｃ，−Ｈ，ＮＨ−Ｃ私−ＣＯ）、６．７０．７．０５（
ｄｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、−φ−０ＨＣｐ）、６．７０．７．２２（
ｄｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、−φ−０ｆｆ（ｐ）。

パラ異性体試料１．８９ｇをアセトン４．１７１１Ｌｌ
と水１．８９１１中、０．４０２．！７の２−エチル−
ヘキサノ酸ナトリウムを含む溶液に加え溶解した。溶液
を５０１ｄアセトンで稀釈した。得られた懸濁液を室温
でさらに１時間撹拌しそして生成した固体を収集した。

その固体をアセトンで洗浄し、減圧上乾燥すると結晶性
の７−　（Ｄ　（−）−α−（４−エチル−２，８−ジ
オキソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−４−ヒド
ロキシフェニルアセトアミド）−８−（４−ヒドロキシ
フェニルメチル）−８−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム１．８４ｇを得た。

ＩＲ１７５０，１７１０，１６７５ｃ１ｎ−’ＮＭＲδ
１．０７　（ｔ　、　Ｊ　＝７．ＯＨｇ、　　ＣＨｔ　
Ｃ−万３）、２．７−４．２　（ｍ）、４．８２　（ｄ
　−Ｊ　＝　４．２　Ｈｚ　、　Ｃａ−Ｈ）、５．５０
　（ｄｄ、Ｊ＝４．２．７．０　Ｈｚ　、　Ｃｙ　Ｈ）
、５．５５　（ｄ　、　Ｊ　＝　９．５　Ｈｚ　、Ｎ−
ＣＨ−Ｃｏ　）、６．６６．７．１６　（ｄ　ｄ　、　
Ｊ　＝　８　Ｈｇ、Ａｒ−Ｈ）、６．７２．７．２８　
（ｄ　ｄ　、　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ　、Ａｒ−Ｈ）、
９．２５（ｄ　、　Ｊ　＝　９．５　Ｈｚ　、　Ｃｏ−
ＮＨ−ＣＨＡｒ　）、９．７８（ｄ　　、　　Ｊ　＝　
７．０　Ｈｚ　、Ｃｏ−ＮＨ−Ｃ）Ｈ）。

実施例１８ カルボン酸 Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド１４．５ｄ中のＤ（−）
−α−゛（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジノカルボニルアミノ）−（４−ヒドロキシフェニル）
酢酸８．８４ｇの溶液に一２０℃で０．９１ｍの塩化ホ
スホリルを添加した。この溶液を一２０℃で１時間撹拌
した。Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド１４．５ｄ中の７
−アミノ−（４−メトキシフェニル）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸２．９０　ｇの懸濁液にクロロト
リメチルシラン４．６Ｎを添加した。

両溶液を一８０℃で混合し、更に一２２＠〜−２０℃で
ＩＫ時間撹拌した。混合物を０°〜５℃に昇温した後、
重炭酸ナトリウム６．８４ｇを添加し、続いて水８２Ｉ
Ｗ７？を５°〜１０℃で加えた。生成した溶液を活性炭
０．５８　ｇで処理した。水１８９ｍ７！をこの処理液
に加え、６Ｎ塩酸でｐＨを１．８に調節した。１時間生
成物を顆粒化した後、沈殿を濾過し、水で洗浄した後減
圧下乾燥すると５．２８１！（収率９１％）の標題化合
物が得られた。

ＩＲ１７７０，１７１０，１６７５ｃｍ−’ＮＭＲδ　
１．０９　（ｔ　、　Ｊ　＝　７　Ｈｚ　、　ＣＨｔＣ
Ｈｓ）、８．７７　（ｓ　、−０ＣＲ，）、５．０５　
（ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ。

（Ｉ’Ｓ　−ｎ　）、５．５２　（ｄ　、　Ｊ　＝　７
　Ｈｚ　、ＮＨＣＨ−Ｃｏ）、５．７１　（ｄｄ　、Ｊ
＝５．８７’７ｇ、Ｃ’７　ｆｆ）、６．７１．７．２
８（ｄ　ｄ　、　Ｊ　＝　８　Ｈｚ　、Ａｒ−Ｈ）、６
．８８．７．２８　（ｄｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）。

同様の方法を用いて、実施例２ないし実施例１５に記載
した７−アミノ−８−セフェム−４−カルボン酸類をＤ
（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジノカルボニルアミノ）−（４−ヒドロキシフェニ
ル）酢酸クロライドでアシル化すると各々次式で表わさ
れる本発明の化合物が得られた。

生成物 １９　　　　　　　　　１Ｒ１７７０，１７１０゜１６
８０ｃｍ−” ５　Ｈｚ　、　Ｃ，−Ｈ）、５．５２　（ｄ、　Ｊ＝７
　Ｈｚ　、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ）、５．６９（ｒｒＬ、　
Ｃ１−Ｈ）、６．７２．７．２６（ＡＢ、Ｊ＝８Ｈｚ、
−φ−０ＨＣｐ）、７．０６　（ａ　、　Ａｒ−Ｈ）。

収率　８６％ ＩｈｒＣ島、ＣＨ３）、　５．０４　（ｄ　、　Ｊ＝５
Ｈ２ＩＣ６−Ｈ）、５．５０　（ｄ　。

Ｊ　＝　７　Ｈｚ　、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ）、５．８０　
（ｃｌｄ、Ｊｍ５，８Ｈｚ、Ｃｔ−Ｈ）、６Ｊ０　６．
９０（ｒｒＬ、Ｃ５−ＣＨｚ　Ａｒ）、６．７４．７．
２８　（ＡＺ？。

Ｊ　＝　ｇ　Ｈｚ　、−φ−０Ｈ（ｐ）。

収率　５２％ し”　’　　　　　　Ｉｉ　ｚ　ｌ　Ｃ＆　ＣＺＺ３　
）、　２．１６　　（５ｔＡｒ−ＣＨｓ）、５．０７　
（ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ。

Ｃ，−Ｈ）、５．５８　（Ｄ、　Ｊ＝’ｌ冶。

ＮＨ−ＣＨ−Ｃｏ）、５．７０　（ｍ　。

Ｃ，−Ｈ）、６．７１、’１．２２（ｄｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、−φ−０１１Ｃｐυ、６．８１（ｓ　、　
Ａｒ　−Ｈ）。

収率　６９チ ＣＨ，−り、）、５．０２（ｄ、Ｊ＝ ５Ｈｚ、Ｃ，−Ｈ）、５．８０−５．９０（ｍ、ＮＨ−
ＣＨ−Ｃｏ、ＣＩ−Ｈ）、６．００−’１００　（ｒｎ
　、　Ａｒ−Ｈ）、６．６８．７．２８　（ＡＢ　、　
Ｊ＝８Ｈｚ、−φ−ＯＨゆ））。

収率　６２％ ＨｚｐＣＨ２−ＣＨｓ）、５．０８　（ｄ　。

Ｊ＝５Ｈ２，Ｃ，−１１）、５．５１（ｄ。

Ｊ　＝　７　Ｈｇ、ＮＨＣμｍＣＯ＞、５．６９（ｄ　
ｄ　　、　　Ｊ＝５．８Ｈｚ、Ｃｑ　　Ｈ）、６．４０
−７．００　（ｍ　、　Ａｒ−ＩＩ）、６．７０．７．
２２　（Ａ　Ｂ　、　Ｊ　＝８１ｋ。

−φ−ＯＨ艶））。

収率　４５チ ＣＨ，−ＣＨ，）、５．０５（ｄ、Ｊ＝５　Ｈｚ　、Ｃ
，−Ｈ）、５．４０−５．９０（ｍ、ＮＨＣＨＣＯ−Ｃ
ｙ　ｆｆ）、 ６．５’０−８．５０　（ｍ、　、　Ａｒ−Ｈ）。

収率　８９％ Ｃ島℃仏）、５．０６Ｃｄ、Ｊ＝５ Ｒ’ｇｙＣａ　ｆｆ）、５．５２（ｄ、、７＝７Ｈｚ、
ＮＨＣＨＣＯ）、５．７０　（ｄｄ。

Ｊ＝５．８Ｈｚ、Ｃｔ　Ｈ）、６．００（８゜−〇−Ω
仏−０−）、６．７１．７．２１ＣＡＢ、Ｊ＝８Ｈｚ、
−φ−ＯＲ（ｐ））、６．８２　（ｂｓ　、Ａｒ−Ｈ）
。

収率　７６％ ８、７８　（ｓ　、　−０ＣＲｓ　＞、５．０５（ｄ、
　、　Ｊ　＝５Ｈｚ、０８Ｈ）、５．５５（ｄ　、　Ｊ
　＝　７　Ｈｚ　、ＮＨＣＨＣＯ）、５．７０　（ｒｎ
　、　Ｃ１−／Ｈ）、６．５０（ｓ。

Ａｒ−Ｈ）、６．７２．７．２５ＣＡＢ　。

Ｊ　＝　８　Ｈｚ　、−φ−０ＨＣｐ　）　）。

収率　６９％ ２７　　　　　　　　　１Ｒ１７７０，１７１０，１６
７０礪−１ Ｊ＝７Ｈｚ、ＮＨＣＨＣＯ）、６．６６（８、ＡデーＨ
）、６．７５．７．２５（ＡＥ、Ｊ＝８Ｈｚ、−φ−０
ＨＣｐ））。

収率　５８％（異性体混合物） ２８　　　　　　　　　１Ｒ１７６５，１７１０，１６
７ＯＮＭＲａ　１．０９　（ｔ　、Ｊ＝ＴＨｚ。

ＣＨ，−Ｃ！！ｓ）、５．０６（ｄ、、７＝５ＨｚｚＣ
ｓ　ｆｆ）、５．５１　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＮＨ−ＣＨ
−ＣＯ）、５．７６（ｄ　ｄ　、　Ｊ＝５．８Ｈｚ、Ｃ
７−Ｈ）、６．７２．７．２８　（ＡＢ　、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ、−φ−０Ｈｃ　ｐ　）　）、６．８５、収率　６５
５６ ２９　　　　　　　　　　　１Ｒ１’７’ｌ０１１７１
０．１６８０ＣＨ，Ｃ，仏）、８．７６（ｇ、−鍋−ｃ
ｒｏｏＨ）、５．０５　（ｄ、Ｊ＝５　Ｈｚ　。

（４−Ｈ）、５．５０　（ｄ　、Ｊ＝ＴＨｚ　。

ＮＨＣＨＣＯ）、５．７１　（ｄｄ、Ｊ＝５、８　Ｈｚ
　＝　Ｇ”ｙ　Ｈ）、６．７１．７．２２（ＡＥ、Ｊ＝
８Ｈｚ、−φ−□Ｈ（ｐ））、収率　６８チ ８０　　　　　　　　　　　ＩＲＩＴ’ｌ０１１７１０
．１６７０ＣＨｔＣＨｓ）、４．１２（ｇ、ＣＯαφ０
．４．４２　（ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＣＨｚ−ＮＨ）
、５．５０　（ｄ　、　Ｊ＝’ｌＨｚ。

ＮＨＣＨＣＯ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ ＝　５．８　Ｈｚ　、　Ｃｔ　Ｈ）、６．７２．７．２
５（ＡＢ、Ｊ＝８Ｈｚ、−φ− 収率　４９チ ８１　　　　　　　　　　１Ｒ１７６５，１７１０，１
６７ＯＮＭＲａ　　ＬＩ　Ｏ（ｔ、Ｊ＝７１１ｚ。

ＣＨ，−ＣＨ，）、５．０５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、（４−
Ｈ）、５．５５　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＮＨＣＨＣＯ）、
５．７２（ｄｄ。

Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ　、　Ｃ，−Ｈ）、６．６０−７
．６０　（ｍ　、Ａｙ−Ｈ）。

収率　７５チ 実施例３２ ボン酸 ニトロメタン−ベンゼン（各１０５ｍ）　２１０ｄ中の
実施例１９の化合物８．４１９の溶液に室温でＩＬ’ｌ
の塩化アルミニウムを添加した。混合物を１時間撹拌し
、５＠〜１０℃に冷却した後、水２５０−に注入した。

生成した固体を濾過に集め、水２５０ｄ中に懸濁した。

飽和重炭酸ノーグー溶液で懸濁液のｐＨを７．２に調節
した。８分間活性炭１ｇで処理した後、溶液のｐＨを６
Ｎ塩酸でｐＨを１．８に酸性化した。生成した固体を１
時間撹拌することにより顆粒とした後、濾過収集し、水
で洗浄して、減圧下乾燥すると実施例１７の化合物のひ
とつである標題化合物５．８ｇが得られた。収率７５−
０ 実施例８８ 実施例８０の化合物０．Ｔ２ｆｌを水中チオ尿素０．０
９１１１と炭酸カリ０．１００　＆と混合した。混合物
を窒素雰囲気下、６時間室温で撹拌した。透明な溶液が
懸濁液に変化した。析出した固体を濾過収集し、水で洗
浄した後、減圧下乾燥すると標題化合物０．５２２１１
を得た。収率３１１゜ＩＲ１７６５，１６７０ｃＩｎ−
” ＮＭＲδ　１．０９　（ｔ　、　Ｊ＝　７　Ｈｚ、ＣＨ
２（Ｊｆｓ）、２．８０−４．７０　（ｒｒＬ）、５．
００　（ｄ　、　Ｊ＝４．５Ｈｚ。

ｃ、−ｔ−ｔ　）、５．４０　６．００　（ｒｎ　、　
Ｃ？　Ｈ，Ｎ　ＣＨ−ＣＯ）、６．８１　（ｓ　、　Ａ
ｒ−Ｈ）、６．７８．７．２５ＣＡＢ、Ｊ＝８Ｈｚ、−
φ−０ＨＣｐ　）　）。

特許出願人　台糖ファイザー株式会社 （外５名）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒは水素又は式▲数式、化学式、表等があります▼ のアシル基であり； Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼ から成る群から選ばれ； （ここでＲ＿１は水素又は水酸基； Ｒ＿２及びＲ＿３は、各々独立して水素水酸基、炭素数
   １−４のアルキル、炭素数１−４のアルコキシであるか
   、又は互いに結合してメチレンジオキソ基を形成する） Ｘは水素、ハロゲン、−ＣＨ＿２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＿
   ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＿２−Ｃｌ又は−ＣＨ＿２−ＮＨ
   ＿２である〕の化合物あるいは薬学的に許容されるそれ
   らの塩。 ２、Ｒが式▲数式、化学式、表等があります▼のアシル
   基である特許請求の範囲第１項の化合物。 ３、Ｙが２−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェ
   ニル、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル、３
   ，４−ジヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフ
   ェニル、２，５−ジヒドロキシフェニル、２−ヒドロキ
   シ−１−ナフチル、４−メトキシフェニル、３，５−ジ
   −ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、３，４−メチ
   レンジオキシフェニル、２−チエニルそして５−アミノ
   メチル−チエン−２−イルからなる群より選ばれる基で
   ある特許請求の範囲第２項の化合物。 ４、Ｙが４−ヒドロキシフェニルである特許請求の範囲
   第３項の化合物。 ５、Ｙが３，４−ジヒドロキシフェニルである特許請求
   の範囲第３項の化合物。 ６、Ｙが２−チエニルである特許請求の範囲第３項の化
   合物。 ７、Ｙが５−アミノメチル−チエン−２−イルである特
   許請求の範囲第３項の化合物。 ８、７−〔Ｄ−（−）−α−（４−エチル−２，３−ジ
   オキソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−４−ヒド
   ロキシフェニルアセトアミド〕−３−（４−ヒドロキシ
   フェニルメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
   リウムである特許請求の範囲第３項の化合物。 ９、薬学的に許容される担体又は希釈剤および下記式の
   化合物またはその薬学的に許容される塩からなる抗菌用
   組成物。 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは式▲数式、化学式、表等があります▼のア
   シル基； Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼ から成る群から選ばれ； （ここでＲ＿１は水素又は水酸基； Ｒ＿２及びＲ＿３は各々独立して水素水酸基、炭素数１
   −４のアルキル、炭素数１−４のアルコキシであるか又
   は互いに結合してメチレンジオキソ基を形成する） Ｘは水素、ハロゲン、−ＣＨ＿２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＿
   ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＿２−Ｃｌ又は−ＣＨ＿２−ＮＨ
   ＿２である。〕