CS212224B2

CS212224B2 - Způsob přípravy 7-( a -substituovaných benzoylureido)- -fenylacetamidoderivátů cefalosporinu

Info

Publication number: CS212224B2
Application number: CS802740A
Authority: CS
Inventors: Nobuhiro Oi; Bunya Aoki; Teizo Shinozaki; Kanji Moro; Isao Matsunaga; Takao Noto; Toshiyuki Nobashi; Yusuke Harada; Hisao Endo; Takao Kimura; Hiroshi Okazaki; Haruki Ogawa; Minoru Shindo
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-09-11
Filing date: 1980-04-18
Publication date: 1982-03-26
Also published as: CS212223B2; CS212226B2

Description

Vynález se týká derivátů cefalosporinu, které mají široké antibakteriální spektrum a vykazují antibakteriální účinek vůči různým gramnegativním a grampozitivním bakteriím.

Přesněji se vynález týká 7-(alfa-substituovanýoh benzoylureido)fenylacetamidoderivátů cefalosporinu obecného vzorce I,

kde

R₁ je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R-j je alkanoyloxyskupína s 2 až 4 atomy uhlíku, n je 2 nebo 3, přičemž alespoň dva ze substituentů Rj jsou připojeny na sousední atomy uhlíku, poloha substituentu Rj je vybrána z poloh 2 až 6, je atom vodíku nebo methoxyl a je acetoxyl nebo -S-Rg, kde Rg je pětičlenný heterocyklický kruh včetně jednoho nebo více atomů dusíku a popřípadě atomu síry, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodných solí.

Cefalosporinové deriváty mající benzoylureidoskupinu vázanou v alfa-poloze 7-acyiamidóvého postranního řetězce derivátů jsou známé například z USA patentů č. 3 925 368 a 4 06, 630, britských patentů č. 1 479 711, 1. 498 025, 1 505 885, 1 508 314,-jl 518 722 a 1 521 073 a DOS 2 653 621. Avšak žádný z těchto patentů neuvádí sloučeniny, které by měly hydroxyskupinu nebo nižší alkanoyloxyskupinu jako substituent na odpovídající benzoylskupině,

I když USA patent č. 3 687 949, britský patent č. 1 525 626 a japonský patent číslo 5787/77 uvádějí jako substituent nižší alkanoyloxyskupinu, neuvádějí hydroxylovou skupinu. Avšak výše uvedené tři odkazy uvádějí pouze obecný popis nižší alkanoyloxyskupiny jako jednoho z několika substituentů a nejsou nárokovány dvě nebo tři nižší alkanoyloxyskupiny, z nichž alespoň dvě jsou vázané na sousední atomy uhlíku. Déle nejsou uvedeny žádná konkrétní sloučeniny, která by měly nižší alkanoyloxyskupiny jako substituenty benzoylskupiny.

Jak je vysvětleno výše, jsou cefalosporinové deriváty podle vynálezu obecného vzorce I sloučeniny nová.

Deriváty podle vynálezu vykazují vysoký antibakteriální účinek, jak proti grampozitivním, tak proti gramnegativním bakteriím. Zejména jsou účinná proti bakteriím příslušejícím k Fseudomonas nebo Serratla a sloučeniny podle vynálezu vykazují značně vyšší antibakteriální účinek, než jaký mé cefazorin, cephaloridin nebo jiné běžně používané cefalosporinové antibiotika.

Sloučeniny podle vynálezu mají vynikající vlastnosti in vivo po aplikaci, jako je ebsorpce, vylučování, distribuce, metabolismus apod., a vykazují schopnost prevence před infekcí bakteriemi. Vzhledem k těmto vlastnostem jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné jako antibakteriální činidla.

Ze sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ je alkanoyloxyskupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nejen použitelná jako taková, ale používají se i jako meziprodukty, protože alkanoylskupina se odstraní a získá se sloučenina vzorce I, kde R-j je hydroxyl.

Alkylskupina reprezentovaná symbolem R₁ ve vzorci I je skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl a terč.butyl. Výhodnými příklády jsou methyl a ethylskupiny. Alkanoylskupina z alkanoyloxyskupiny reprezentovaná symbolem R-j je skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, které popřípadě mohou být rozvětvené a které zahrnuji například acetyl, propionyl, n-butyryl a isobutyrylskupiny. Výhodným příkladem je acetylskupina.

Poloha substituentu Rj je buň 2 a 3 poloha, 3 a 4 poloha, 2, 3 a 4 poloha, 3, 4 a 5 poloha, 2, 4 a 5 poloha, 2, 3 a 5 poloha, nebo 2, 3 a 6 poloha. Výhodné jsou 2 a 3 poloha, 3 a 4 poloha nebo 3, 4 a 5 poloha.

Heterocyklické skupina s pěti členy v kruhu reprezentované symbolem Rg vzorce I zahrnuje například 1,3,4-thiadiazol, triazol a tetrazol, které popřípadě mohou být substituované jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku. Alkyl je skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která mohou být popřípadě rozvětvené a které zahrnují například methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl. Výhodným alkylem je methyl.

Protože deriváty cefalosporinu podle vynálezu mají karboxylovou skupinu, jsou schopné tvořit soli s různými alkalickými sloučeninami. Veškeré tyto soli spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Příklady solí sloučenin podle vynálezu jsou anorganické alkalické soli, například soli alkalických kovů, jako sodné a draselná soli, soli s kovy alkalických zemin, jako jsou vápenaté soli, a soli s organickými bázemi, jako například soli s prokainem nebo dibenzylethylendiaminem. Tyto soli se mohou připravit běžným způsobem, to jest reakcí volné karboxylové skupiny derivátu cefalosporinu s výše popsanou anorganickou nebo organickou bází.

Vzhledem k asymetrickému uhlíku v 7-aeetamidoskupině jsou konečné produkty podle vynálezu optickými isomery, to je DL-, D- a L-isomery. VeSkeré tyto isomery spadají rovněž do rozsahu vynálezu.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů cefalosporinu obecného vzorce I a jejich solí, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat alfa-ureidobenzylcefalosporin obecného vzorce VII,

HNCONH -CH -CONH f-fS

R, X ₀-^^Νγ-™2-^η*

COOY (VII) kde R, R^ a R^ mají význam uvedený výše a Y je atom vodíku nebo chránící skupina, nebo jeho reaktivní derivát s benzoylhalogenidem obecného vzorce VIII

O^cox (Λ kde n a Hj mají význam uvedený výše a Xj je atom halogenu, a popřípadě se převede na atom vodíku a popřípadě se získané sloučenina vzorce I převede vhodnou sůl.

(VIII) substituent Y na farmaceuticky

Reaktivní, derivát alfa-ureidobenzylcefalosporinu vzorce VII je derivát, ve Kterém uřeidoskupina acylskupiny v poloze 7 je aktivována na reaktivní formu.

Reakce se běžně provádí v rozpouštědle. Rozpouštědlo, které se používá při této reakci, je inertní organické rozpouštědlo, jako je chloroform, dichlormethan, tetrahydrofuran, ethylacetét, dioxán, aceton!trii apod. Reakce se běžně provádí při teplotě od -10 do 25 °C, s výhodou od 0 do 10 °C. I když reakční doba je různá a závisí na reakční teplotě a příslušných reakčních složkách a rozpouštědle, pohybuje se běžně od 1 do 46 hodin, s výhodou od 1 do 10 hodin.

Izolace sloučenin podle vynálezu z reakční směsi se může provádět jakýmkoliv běžným způsobem. Například extrakcí organickým rozpouštědlem, jako je dichlormethan, chloroform nebo ethylacetát, a chromatografif na silikagélu, iontoměničové pryskyřici, sílovaném dextranu, vysokoporézním polymeru styrenu nebo esteru akrylové kyseliny apod.

Optické isomery, jako jsou D- nebo L-isomery sloučenin podle vynálezu, se mohou připravit použitím opticky aktivní výchozí sloučeniny, jako je alfa-aminofenyloctové kyselina nebo substituované ureidofenyloctové kyselina, které se připravuje běžným způsobem resolucí, například způsobem popsaným v J. P. Greenstein a M. Winitz v Chemistry of the Amino Aoids, sv. 1, str. 715 až 760, John Wiley and Sons, N, Y, (1961).

Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat na různé farmaceutické přípravky připravené pro různé aplikační způsoby, způsobem popsaným pro jiné cefalosporinové sloučeniny. Vynélez se také týká farmaceutických směsí pro léčení lidí a zvířat. Příprava se provádí použitím běžných farmaceutických nosičů, ředidel a přísad.

Pro injekční aplikaci se mohou používat emulze, roztoky nebo suspenze ve vodném nebo olejovém nosiči. Čípky se připravují použitím běžných přísad pro čípky, jako jsou kokosový olej nebo glyceridy.

212224 4 /

Obsah aktivní sloučeniny je různý a pohybuje se v závislosti na způsobu aplikace. Běžně se používá nad 0,1 jako je například 5 až 99 %, s výhodou 10 až 60 %.

Aplikované množství se pro dospělého člověka pohybuje v rozmezí 100 až 3 000 mg za den. S výhodou se používá množství v rozmezí 500 až 2 000 mg za den a závisí na tělesné hmotnosti věku, druhu onemocnění a způsobu aplikace a četnosti aplikace.

Způsob pro přípravu sloučenin podle vynélezu je déle blíže objasněn v následujících pří kladech.

Chromatografie na tenké vrstvě se v příkladech provédí na silikagélu 60 ^P254 (hotové desky vyráběné firmou E. Merck, Darmstadt) v následujících směsích:

1. ethylacetát-ethanol-kyselina octová (25:5:1, objemově),

IX. ethylaeetát-ethanol-kyselina ootové-voda (10:4:2:1, objemově).

Příklad 1

7-[D-(-)-alfa-(3-methyl-1-ureido)-alfa-:fenylacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina (4 g) připravené reakcí jednomolérního ekvivalentu 7-(D-(-)-alfa-amino-fenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cefem-4-karboxylová kyseliny s 1,2 molérním ekvivalentem methylisokyanétu se suspenduje v dichlormethanu (80 mil N,O-bis(trlmethylsilyl)acetamid (7,5 ml) se přikape k suspenzi při teplotě 5 až 10 °C a reakční směs se míchá při teplotě 5 až 10 °C až do vzniku roztoku.

Ke směsi se přidá roztok (10 ml) 3,4-diacetoxybenzoylohloridu (1,9 g) v bezvodém dichlormethanu a směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak odpaří pří teplotě místnosti za sníženého tlaku k suchu a po přidání bezvodého methanolu k odparku se směs znovu odpaří za sníženého tlaku k suchu. Pak se přidá směs ethylaoetétu (150 ml) a studeného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a směs se dokonale smísí za chlazení ledovou vodou, Po odstranění nerozpustných podílů se vodná fáze oddělí a pH se upraví na hodnotu 1 přidáním studené 2N kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou (100 ml) a rozpustí v acetonu (100 ml). Roztok se zpracuje s aktivním uhlím a odpařením za sníženého tlaku se odstraní použité rozpouštědlo. Odparek se rozpustí ve směsi methanolu a chloroformu, chromatografuje se na koloně silikagélu a pak se eluuje stejnou směsí rozpouštědel. Eluované frakce se jímají a destilací za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Odparek se zpracuje s diethyletherem (50 ml) a získá se 3,5 g 7-[D-(-)-alfa3-(3,4-di ac etoxybenzoyl)-3-methyl-1-urei do)-alfa-fenylaoetamido J-3-(5-methyl-1,3,4-thi adiazol-2-ylthiomethyl)-3-oefem-4-karboxylové kyseliny (uváděné jako sloučenina P níže) ve formě světle žlutého prášku.

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,50, soustava II.

iC spektrum: v (om^-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 690, 1 510.

NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz) delta (ppm) 2,28 (6H, s), 2,67 (3H, s), 3,15 (3H, s),

3,74 (2H, brs), 4,44 (2H, ABq), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,6 až 6,0 (2H, m), 7,2 až 7,7 (8H, m).

(a) Postupem popsaným výše v tomto příkladu se nechá reagovat 2,3-diacetoxybenzoylohlo rid a 7-[D-(-)-alfa-ureido-alfa-fenylacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina a získá sa 7-[D-(-)-alfa-{3-(2,3-diacetoxybenzoyl)-1-ureido}-alfa-fenylacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-oefem-4-karboxylové kyselina (uváděné jako sloučenina M níže) ve formě světle žlutého préšku.

IC spektrum: v (cm^-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 690, 1 530, 1 490.

UlcAX

NMR spektrum: (aceton-dg, 60MHz), delta (ppm) 2,28 ($H, s), 3,75 (2H, brs), 3,95 (3H, s), 4,4 (2H, brs), 5,07 (1H, d, J=5Hz), 5,6 až 6,0 (2H, m), 7,2 až 8,0 (8H, m).

(b) Postupem uvedeným výše se nechá reagovat 3,4-diacetoxybenzoylchlorid a 7—[3>—C—) — -alfa-(3-methyl-1 -ureido)-alfa-fenylaeetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyselina a získá se 7-[D-(-)-alfe-{3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj-alfa-fenylacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná déle jako sloučenina N) ve formě bílého prášku.

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,62, soustava II.

IČ spektrum: v _{3 700 e}ž 2 300, 1 780, 1 745, 1 695, 1 510.

NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz), delta (ppm) 2,00 (3H, s), 2,28 (6H, s), 3,15 (3H, s),

3,5 (2H, široký s), 4,6 až 5,3 <3H, m), 5,5 až 6,0 (2H, m), 7,2 až 7,7 (8H, o (c) Postupem popsaným výše se nechá reagovat 7-[D-(-)-alfa-(3-methyl-1-ureido)-alfa-fenylaoetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina a 3,4-diacetoxybenzoylchlorid a získá se 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido}-alfa-fenylacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-eefem-4-karboxylové kyselina (uváděná jako sloučenina R níže) ve formě bílého prášku.

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,55, soustava II.

IČ spektrum: v ™r _{3 700 až 2} 300, 1 775, 1 690, 1 510.

ifloX

NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz) delta (ppm) 2,27 (6H, s), 3,13 (3H, s), 3,75 (2H, brs), 3,93 (3H, s), 4,37 (2H, široký s), 5,11 (1H, d, J=5Hz), 5,6 až 5,9 (2H, m), 7,2 až 7,7 (8H, m).

(d) Postupem uvedeným výše se nechá reagovat 3,4-diacetoxybenzoylchlorid a 7beta-[D-(-)

-alfa-(3-methyl-1-ureido)-alfa-fenylacetamido]-7alfa-methoxy-3-acetoxymethyl-3-eefem-4-kerbq xylové kyselina a získá se 7beta-[D-(-)-alfa-^3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido}-alfa-fenylacetamidoJ-7alfa-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděné jako sloučenina Z níže) ve formě světle žlutého prášku.

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,60, soustava II.

IČ spektrum: v (cm^-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 740 až 1 680, 1 505.

ιπηχ

NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz), delta (ppm) 2,01 (3H, s), 2,28 (6H, s), 3,17 (3H, s),

3,2 (2H, brs), 3,50 (3H, s), 4,91 (2H, ABq), 5,09 (1H, s), 5,72 (1H, d, J=7Hz), 7,2 až 7,7 (8H, m), 8,60 (1H, s), 9,85 (1H, d, J=7Hz).

(e) Postupem popsaným výše se nechá reagovat 3,4-diacetoxybenzoylchlorid a 7beta-|jD-(-)

-alfa-(3-methyl-1 -ureido)-alfa-fenylacetamido]-7 alfa-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina a získá se 7beta-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido}-alfa-fenylacetamido]-7alfa-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina AA níže) ve formě světle žlutého prášku.

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,54, soustava II.

IČ spektrum: v (cm^-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 720 až 1 680, 1 510.

NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz), delta (ppm) 2,28 (6H, s),'3,16 (3H, s), 3,48 (3H, s),

3,8 (2H, široký s), 3,94 (3H, s), 4,36 (2H, ABq), 4,03 (1H, s), 5,70 (TH, d, J=7Hz), 7,2 až 7,6 (8H, m), 8,6 (1H, s), 9,82 (1H, d, J=7Hz).

Minimální inhibiční koncentrace (MIC v^ug/ml) pro některé druhy bakterií je stanovena pro sloučeniny podle vynálezu připravené podle příkladů 1 a výsledky jsou shrnuty v následující tabulce. V tabulce jsou bakterie očíslovány podle následujících údajů:

1. Bacillus subtilis PCI-219

2. Staphylococcus aureus 209 P

3. Staphylococcus aureus JU-5

4. Sarcina lutea B

5. Escherichia coli NIHJ

6. Shigella flexneri 2b

7. Salmonella paratyphi A

8. Klebsiella pneumoniae 15C

9. Próteus mirabilis 1287

10. Próteus morgani JU-224

11. Pseudomonas aeruginosa J-272

12. Pseudomonas aeruginosa J-169

13. Pseudomonas aeruginosa J-169-CM222

14. Pseudomonas aeruginosa GNB-75

15. Pseudomonas aeruginosa GNB-75-M57740

16. Pseudomonas aeruginosa KAN-2

17. Pseudomonas aeruginosa Ps-6

18. Serratia márcescens Ser-25b

19. Serratia márcescens FU-104

20. Enterobacter cloacae FU-250

Tabulka

Testované sloučenina bakterie	M	N	P	R	Z	AA	cefaloridin	cefazorin
1	3,12	0,4	0,78	0,78	6,25	3,12	Š 0,025	0,20
2	0,78	0,78	0,78	1,56	6,25	1,56	S0.013	0,10
3	6,25	3,12	1,56	3,12	6,25	3,12	0,2	0,78
4	0,4	0,4	0,78	0,78	1,56	0,4	0,025	0,40
5	0,78	0,1	0,2	0,2	0,1	0,1	6,25	1,56
6	1 ,56	0,1	0,2	0,2	0,2	= 0,05	1,56	1,56
7	1 ,56	0,2	0,2	0,4	0,2	0,1	3,13	1,56
8	6,25	0,2	0,4	0,4	0,4	0,2	3,13	1,56
9	6,25	1,56	3,12	3,12	3,12	1,56	6,25	3,12
10	12,5	0,78	1,56	1,56	1,56	0,78	>400	100
11	0,2	0,4	1,56	1,56	1,56	0,4	>400	>400
12	0,2	3,12	3,12	3,12	3,12	0,78	>400	>400
13	0,1	6,25	6,25	6,25	6,25	1,56	>400	>400
14	12,5	0,2	0,4	0,78	0,4	0,1	800	>800
15	12,5	0,1	0,2	0,4	0,78	0,1	1 ,56	3,12
16	0,2	0,4	1,56	1,56	1,56	0,4	. >400	>400
17	0,78	1,56	3,13	3,13	6,25	1,56	>400	>400
18	6,25	0,78	1,56	1,56	1,56	0,39	50	400
19	100	1,56	1,56	3,13	3,13	0,78	>400	>400
20	6,25	0,39	0,78	0,39	0,78	0,20	>400	400

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims

1. Způsob přípravy 7-(alfa-substituovaných benzoylureido)fenylacetamidoderivétů cefalosporinu obecného vzorce I, ( XcON-CONH-CH-CONH-I<^R3>n ^R1 O^^Ny“

COOH (I) kde R₁ je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, Rj je alkanoyloxyskupina s 2 až 4 atomy uhlíku, n je 2 nebo 3, přičemž alespoň dva ze substituentů Rj jsou vézané na sousední atomy uhlíku, R^ je atom vodíku nebo methoxyskupina a Rg je acetoxyskupina nebo skupina -S-Rg, kde Rg je pětičlenný heterocyklický kruh zahrnující jeden nebo více atomů dusíku a popřípadě atom síry, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se alfa-ureidobenzylcefalosporin obecného vzorce VII,

HNCONH-CH-CONH

I

n.

COOY (VII) kde Rp R^ a Rg mají význam uvedený výše a Y je atom vodíku nebo ehrénicí skupina, nebo jeho reaktivní derivát nechá reagovat s benzoylhalogenidem obecného vzorce VII kde Rj a n mají význam uvedený výše a X je atom halogenu, a jestliže Y je chránící skupina, převede se tato chrónicé skupina na atom vodíku a popřípadě se získané sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od -10 do 25 °C po dobu 1 až 48 hodin.

3. Způsob podle bodů 1 a 2 pro přípravu 7-(alfa-substituovanýoh benzoylureido)fenylaoetamidoderivétů cefalosporinu obecného vzorce I, uvedeného v bodě 1, kde Rj, R^ a n mají význam uvedený v bodě 1, R₁ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a Rg je acetoxyskupina nebo skupina -S-Rg, kde Rg je tetrazol substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se alfa-ureidobenzylcefalosporin obecného vzorce VII, uvedeného v bodě 1, kde R^ a Y mají význam uvedený v bodě 1 a Rj a Rg-mají výše uvedený význam, nebo jeho reaktivní derivát nechá reagovat s benzoylhalogenidem obecného vzorce VIII, uvedeného v bodě 1, kde R^, X a n mají význam uvedený v bodě 1, a jestliže Y je chránící skupina, převede se chránící skupina na atom vodíku a popřípadě se získaná sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.

4. Způsob podle bodů 1 a 2 pro přípravu 7-(alfa-substituovaných benzoylureido)fenylacetamidoderivétů cefalosporinu obecného vzorce I, uvedeného v bodě 1, kde a n mají význam uvedený v bodě 1, R, je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, R^ je atom vodíku a Rg je skupina -S-Rg, kde Rg je thiadiazol substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaweuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se alfa-ureidobenzylcefalosporin obecného vzorce VII, uvedeného v bodě 1, kde Y mé význam uvedený v bodě 1, a R,, R^ a Rg mají výše uvedený význam, nebo jeho reaktivní derivét nechá reagovat s benzoylhalogenidem obecného vzorce VIII, uvedeného v bodě 1, kde R^, X a n mají význam uvedený v bodě 1, a jestliže Y je ehrénicí skupina, převede se ehrénicí skupina na atom vodíku a popřípadě se získaná sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.