CS212223B2

CS212223B2 - Způsob přípravy 7-(«-substituovaných benzoylureidoHenylacetamidoderivátů cefalosporinu

Info

Publication number: CS212223B2
Application number: CS802739A
Authority: CS
Inventors: Nobuhiro Oi; Bunya Aoki; Teizo Shinozaki; Kanji Moro; Isao Matsunaga; Takao Noto; Toshiyuki Nebashi; Yusuke Harada; Hisao Endo; Takao Kimura; Hiroshi Okazaki; Haruki Ogawa; Minoru Shindo
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-09-11
Filing date: 1980-04-18
Publication date: 1982-03-26
Also published as: CS212224B2; CS212226B2

Description

Vynález se týká derivátů cefalosporinu, která mají široká antibakteriální spektrum a vykazují antlbakteriální účinek vůči různým gramnegativním a grampozitivním bakteriím.

Přesnšji se vynález týká 7-(alfa-eubstituovanýeh benzoylureido)fenylacetámidoderivétů kde je

(I)

Rj atom vodíku nebo alkyl s 1 aí 4 atomy uhlíku, Rg atom vodíku nebo hydroxyl,

R^ alkanoyloxyekupina e 2 až 4 atomy uhlíku n číslo 2 nebo 3, přičemž alespoň dva ze substituentů Rj jsou připojeny na sousední atomy uhlíku, R₄ je atom vodíku nebo methoxyl a R^ je acetoxyl nebo -S-Rg (kde Rg je pštičlenný heterocyklický kruh včetně jednoho nebo více atomů dusíku a popřípadě atom síry, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodných solí.

Cefalosporinová deriváty mající benzoylureidoskupinu vázanou v alfa-poloze 7-acylamidového postranního řetězce derivátů jsou znémé například z USA patentů č. 3 925 368 a 4 061 630, britských patentů δ. 1 479 711, 1 498 025, 1 505 885, 1 508 314, 1 518 722 a 1 521 073 a DOS 2 653 621. Avšak žádný z těchto patentů neuvádí sloučeniny, která by měly hydroxyskupinu nebo nižší alkanoyloxyskupinu jako subetituent na odpovídající benzoylekupinš.

I když USA patent S. 3 687 949, britský patent δ. 1 525 626 a japonský patent číslo 5787/77 uvádšjí jako subetituent alkanoyloxyskupinu, neuvádšjí hydroxylovou skupinu. Avšak výše uvedená tři odkazy uvádějí pouze obecný popis alkanoyloxyekupiny gáko jednoho z několika substituentů a nejsou nárokovány dvě nebo tři nižší alkanoyloxyekupiny, z nichž alespoň dvě jsou vázaná na sousední atomy uhlíku. Dále nejsou uvedeny žádná konkrétní sloučeniny, které by měly alkanoyloxyekupiny jako eubetltuenty benzoylekupiny.

Jak je vysvětleno výše, jsou cefalosporinové deriváty podle vynálezu obecného vzorce I sloučeniny nové.

Deriváty podle vynálezu vykazují vysoký antibakteriální účinek, jak proti grampozitlvnlm tak gramnegativním bakteriím. Zejména jsou účinné proti bakteriím příslušejícím k Pseudomonas nebo Serratla a sloučeniny podle vynálezu vykazují značně vyšší antibakteriální účinek, než jaký má cefazorin, cephaloridin nebo jiná běžně používaná cefaloeporinová antibiotika.

Sloučeniny podle vynálezu mají vynikající vlastnosti in vivo. po aplikaci, jako je absorpce, vylučování, distribuce, metabolismus apod., a vykazují schopnost prevence před infekcí bakteriemi. Vzhledem k těmto vlastnostem jsou sloučeniny podle vynálezu použitelná jako antibakteriální činidla.

Ze sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I nejen použitelná jako ta-¹kové, ale používají se i jako meziprodukty, protože nižší alkanoylskupína ee odstraní a získá se sloučenina vzorce I, kde se R-j převede na hydroxyl.

Alkylskupina reprezentované symbolem R, ve vzorci 1 je skupina β 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, lsopropyl, n-butyl, i sobutyl a terc.butyl. Výhodnými příklady jsou methyl a ethylskupiny. Nižší alkanoylskup!na z nižší alkenoyloxyskupiny reprezentované symbolem Rj je ,skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která popřípadě mohou být rozvětvené a které zahrnují například acetyl, propionyl, n-butyryl a isobutyrylskupiny. Výhodným příkladem je acetylskuplna.

Poloha subetituentu Rj je buď 2 a 3 poloha, 3 a 4 poloha, 2, 3 a 4 poloha, 3, 4 a 5 poloha, 2, 4 a 5 poloha, 2, 3 a 5 poloha, nebo 2, 3 a 6 poloha. Výhodné jsou 2 a 3 poloha, a 4 poloha nebo 3, 4 a 5 poloha.

Heterocykllcké skupina β pěti členy v kruhu reprezentovaná symbolem Eg vzorce 1 zahrnuje například 1,3,4-thiadiazol, triazol a tetrazol, která popřípadě mohou být substituovaná jednou nebo více alkylskupinami. Alkyl je skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která mohou být popřípadě rozvětvené a které zahrnují například methyl, ethyl, n-propyl a lsopropyl. Výhodw ným alkylem je methyl.

Protože deriváty cefaloeporinu podle vynálezu mají karboxylovou skupinu, jsou schopná tvořit soli s různými alkalickými sloučeninami. Veškerá tyto soli spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Příklady solí sloučenin podle vynálezu jsou anorganická soli, například soli alkalických kovů, jako sodná a draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, jako jsou vápenaté soli, a soli s organickými bázemi, jako například soli s prokainem nebo dibenzylethylendiaminem. Tyto soli se mohou připravit běžným způsobem, to jest reakcí volná karboxylová skupiny derivátů cefaloeporinu s výše popsanou anorganickou nebo organickou bází.

Vzhledem k asymetrickému uhlíku v 7-acetamidoskupině jsou konečné produkty podle vynálezu optickými lsomery, to jest DL-, D- a L-lsomery. Veškerá tyto isomery spadají rovněž do rozsahu vynálezu.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin vzorce I nebo jejich solí, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat alfa-aminobenzylcefalosporin obecného vzorce IV,

kde Rg’ ®4 ⁸ ®5 význam uvedený výše a X je atom vodíku nebo chránící skupina, nebo jeho reaktivní derivát s karbemoylhalogenidem obecného vzorce VI,

kde n e Rj mají význam uvedený výše, R^ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a je atom halogenu, načež se popřípadě substituent X převede na atom vodíku a popřípadě se získané sloučeniny vzorce I převedou ne farmaceuticky vhodné soli.

Reaktivní derivát alfs-aminobenzylcefaloeporinu znamená derivát, ve kterém je alfa-aminoskupina v acylekupině aktivována na reaktivní formu. Například zavedení trimethylsilylskupiny na aminoskupinu je dostatečné pro vyvoláni reakce nutné pro tvorbu amidu.

Jesliže X ve sloučenině vzorce IV je chrénicí skupina, jsou příslušné chrénicí skupina a technika pro odstranění této skupiny používané v tomto postupu stejné, jaké byly objasněny pro 7-aminocefalosporin vzorce II.

Reakce ee obecně provádí v rozpouštědle. Rozpouštědlo, které se používá při této reakci, je inertní organické rozpouštědlo, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, acetonitril, aceton, tetrahydrofuran, ethylacetát, dioxan apod. Jakékoli rozpouštědlo, které je míeitelné e vodou, se může použít ve formš vodné směsi. Reakce se obecně provádí za chlazení nebo při teplotš místnosti. Teplota se obvykle používá v rozmezí od -30 do +35 °C, s výhodou od -20 do +20 °C. I když reakční doba je různé, závisí na reakční teplotě a příslušných reakčníeh složkách a rozpouštědle, probíhá reakce běžně v rozmezí od několika desítek minut do 24 hodin, s výhodou reakce probíhá v rozmezí od 0,5 do 5 hodin.

Izolace sloučenin podle vynálezu z reakční směsi se může provádět jakýmkoliv běžným způsobem. Například extrakcí organickým rozpouštědlem, jako je dichlormethan, chloroform nebo ethylacetát, a chromatografií na eilikagelu, iontoměničové pryskyřici, síťovaném dextranu, vysokoporézním polymeru styrenu nebo esteru akrylové kyseliny apod.

Optické isomery, jako jsou D- nebo L-ísomery sloučenin podle vynálezu, se mohou připravit použitím opticky aktivní výchozí sloučeniny, jako je alfa-aminofenyloctové kyselina nebo substituované ureidofenyloctová kyselina, které se připravuje běžným způsobem resolucí, například způsobem popsaným v J. F. Oreenstein a M. Winitz v “Chemistry of the Amino Acids, sv. 1, etr. 715 až 760, John Wiley and Sons, N. Y. (1961).

Sloučeniny podle vynálezu ee nohou formulovat na různé farmaceutické přípravky připravené pro růmné aplikační způsoby, způsobem popsaným pro jiné cefalosporinové sloučeniny. Tynélez se také týká farmaceutických směsí pro léčení lidí a zvířat. Příprava se provádí použitím běžných farmaceutických nosičů, ředidel a přísad.

Pro injekční aplikaci ee mohou používat emulze, roztoky nebo suspenze ve.vodném nebo olejovém nosiči. Cípky se připravují použitím běžných přísad pro čípky, jako jsou kokosový olej nebo glyceridy.

Obsah aktivní sloučeniny je různý a pohybuje se v závislosti na způsobu aplikace. Běžně se používá nad 0,1 95, jako je například 5' až 99 %, s výhodou 10 až 60 95.

Aplikované množství se pro dospělého člověka pohybuje v rozmezí 100 až 3 000 ag za den. S výhodou se používá množství v rozmezí 500 až 2 000 mg za den a závisí na tělesná hmotnosti věku, druhu onemocnění a způsobu aplikace a četnosti aplikace.

Způsob pro přípravu sloučenin podle vynálezu je dále blíže objasněn v příkladech.

Chromatografie na tenké vrstvě se v příkladech provádí na silikagelu 60 Pg54 (botová desky vyráběná firmou E. Merck, Darmstadt) v následujících směsích.

I. ethylacetét-ethanol-kyselina octová (25:5:1, objemově),

IX. ethylacetét-ethanol-kyselina octová-voda (10:4:2:1, objemově).

Příklad 1

1. Roztok triethylaminu (6,04 g) v bezvodám dichlormethanu (20 ml) se při teplotě místnosti přikape k roztoku N-methyl-3,4-diacetoxybenzamidu (15,0 g) a trimethylailylehloridu (6,49 g) v bezvodém dichlormethanu (70 ml). Po třicetiminutovám zahřívání směsi k varu se při teplotě -5 až +5 °C přidá roztok (82 ml) fosgenu (42 ml) v bezvodám dichlormethanu a teplota se nechá postupná vystoupit na teplotu místnosti. Přebytek fosgenu a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový N-(3,4-diacetoxybenzoyl)-N-methylkarbamoylehlorid. Produkt se rozpustí ve studeném bezvodám dichlormethanu (50 ml) a po odstranění nerozpustných podílů filtrací je použitelný pro následující reakci.

2. N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (4,3 ml) se přidá k suspenzi 7-[D-(-)-alfa-amino-alfa-(4-hydroxyfenylJacetamidoj-3-(1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-csfem-4-kerboxylové kyseliny (4,0 g) v bezvodém dichlormethanu (50 ml) při teplotě místnosti a v míchání se pokračuje až do vzniku směsi. Ke směsi se pak za míchání přikape roztok 30 ml N-(3,4-diacetoxy benzoyl)-N-msthylkarbamoylchlorldu (2,8 g) v bezvodém dichlormethanu, připraveného v příkladu 1, odstavci 1. Po 1,5 hodinovém míchání při 5 až 10 °C se směs odpaří při- teplotě místnosti za sníženého tlaku k suchu. K odparku se přidé bezvodý methanol a směs se znovu odpaří ve vakuu k suchu. Ke zbytku se přidé ethylacetét (150 ml) a studený nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a směs se za chlazení ledovou vodou intenzívně míché. Po odstranění nerozpustných látek se vodné fáze izoluje a její pH se upraví na hodnotu

2N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou (100 ml) a rpzpustí v acetonu (100 ml). Acetonový roztok se zpracuje s aktivním uhlím a destilací za sníženého tlaku se odstraní použité rozpouštědlo. Zpracováním zbytku s diethyletherem (100 ml) se získé 4,5 g 7-[p-(-)-alfa-3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-l-ureido-alfa-(4-hydroxyfenyl)-ecetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděná jako sloučenina J níže) ve formě světle žlutého prášku.

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,40 (soustava II)

IČ spektrum: v (cm^-1) 3 700 až 2 300, 1 770, 1 760, 1 680, 1 510. max

NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz) delte (ppm) 2,26 (6H, s), 3,20 (3H, s), 3,6 (2H, br),

4,1 (2H, br), 5,01 (1H, d, J=5Hz), 5,5 až 6,0 (2H, m), 6,7 až 7,7 (7H, m), 7,86 (1H, s).

UV spektrum: (EtOH) lmbda max (nm) 268.

(a) Postupem podle příkladu 1(2) se ze 7-[D-(-)-alfa-amino-alfa-(4-hydroxyfenyl)-acetamidoJ-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny připraví 7~[D-(-)-alfa-{3-(3,4-diaoetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj-alfa-(4-hydroxyfenyl)acetamidoj-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefera-4-karboxylové kyselina (uvedené jako sloučenina S níže.

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,52; soustava II KBx* A*

Ιδ spektrum: v (cm’¹) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 690, 1 510.

NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz), delta (ppm) 2,29 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,8 (2H, br),

3,98 (3H, s), 4,40 (2H, Široký s), 5,09 (1H, d, J=5Hz), 5,4 až 6,0 (2H, m),

6,7 až 7,7 (7H, m).

(b) Postupem popsaným výSe se ze 7-(D)-(-)-alfa-amino-alfa-(fenylaeetamiúo)-3-aeetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny připraví 7-[D-(-)-alfa-^3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-urei doj -alfa-fenylaeetamidoJ-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděné déle jako sloučenina N) ve formě bílého práěku.

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,62, soustava II

IC spektrum: v (cm’¹ ) 3 700 až 2 300, 1 780, 1 745, 1 695, 1 510. .

NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz) delta (ppm) 2,00 (3H, s), 2,28 (6H, s), 3,15 (3H, s),

3,5 (2H, široký s), 4,6 až 5,3 (3H, m), 5,5 až 6,0 (2H, m), 7,2 až 7,7 (8H, m), (e) Postupem popsaným výSe se ze 7-[D(-)-alfa-amino-alfa-(4-hydroxyfenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karhoxylová kyseliny připraví 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-diaeetoxybenzoyl)-3-methyl-1 -rureidoj-alfa-(hydroxyfenyl) aeetamidoJ-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxyIová ky selina (uvedená dále jako sloučeAina 0) ve formě bílého práěku.

Chromatografie na tenká vrstvě: Rf 0,54, soustava II

IČ spektrum: v (cm^-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 740, 1 670, 1 510.

HMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz), delta (ppm) 2,00 (3H, s), 2,28 (6H, s), 3,16 (3H, s),

3.5 (2H, brs), 4,6 až 5,3 (3H, m), 5,5 až 6,1 (2H, m), 6,7 až 7,7 (7H, m).

Cd) postupem popsaným výše se za 7-(D)-(~) -alfa-amino-alfa-(fenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny připraví 7-(D(-)-alfa-{3-(3,4-diacetoxybenzoyl-3-methyl-1-ureido}-alfa-fenylacetamidó] -3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděné jako sloučenina P níže) ve formě světle žlutého práěku.

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,50, soustava II

IČ spektrum: v (cm^-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 690, 1 510.

NMR spektrum: (aceton-dg), 60 MHz) delta (ppm) 2,28 (6H, š), 2,67 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,74 (2H, brs), 4,44 (2H, ABq), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 6,6 až 6,0 (2H, m),

7,2 až 7,7 (8H, m).

(e) Postupem posaným výSe se ze 7-[D-(-)-alfa-amino-alfa-(4-hydroxyfenyl)acetamido3-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny připraví 7-[D-(-)-alfa-{3-( 3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj -alfa-(4-hydroxyfenyl)aoetamido]-3-(5-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-ylthicmethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděné jako sloučenina Q níže) ve formě bílého práěku.

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,48, soustava II.

IČ spektrum: v _(cm-1) _{3 700 až 2} 300, 1 775, 1 685, 1 510.

NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz), delta (ppm) 2,28 (6H, s), 2,68 (3H, s), 3,14 (3H, s), . 3,65 (2H, Široký s), 4,41 (2H, ABq), 5,03 (1H, d, J=5Hz), 5,5 až 6,0 (2H, m),

6.6 až 7,6 (7H, m).

(f) Postupem popsaným výSe se ze 7-[D-(-)-alfa-amino-alfa-fenylacetamidoJ-3-(1-methyl-1H-tetrBzol~5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny připraví 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj-alfa-fenylacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděné jako sloučenina R níže) ve formě bílého prášku.

Chrometogrefie na tenké vrstvě: ^Rf 0,55, soustava II.

IČ spektrum: v ^KBr (cm¹) 3 700 aš 2 300, 1 775, 1 690, 1 510. max

NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz) delta (ppm) 2,27 (6H, s), 3,13 (3H, a), 3,75 (2H, bra),

3,93 (3H, a), 4,3 (2H, Široký a), 5,11 (1H, d, J«5Hz), 5*6 až 5,9 (2H, m),

7,2 až 7,7 (8H, m).

(g) Postupem popsaným výše se z 7bet*-(D-(-)-alfa-amino-alfa-řenylaoetamidoJ-7alfa-methoxy-3-aeetoxymethyl-3-eefem-4-karboxylové kyseliny připraví 7beta-ÍD-(-)-alfa-{3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-raethyl-1-ureidoj-alfa-fenylacetamidoJ -7alfa-methoxy-3-ecetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděná jako sloučenina Z níže) ve formž světle žlutého prášku,

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,60, soustava II.

IČ spektrum: v (cm^-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 740 až 1 680, 1 505.

NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz), delta (ppm) 2,01 (3H, s), 2,28 (6H, s), 3,17 (3H, a),

3,2 (2H, brs), 3,50 (3H, e), 4,91 (2H, ABq), 5,09 (1H, e), 5,72 (1H, d, J=7Hz), 7,2 až 7,7 (8H, m), 8,60 (1H, s), 9,85 <1H, d, J=7Hz).

(h) Postupem popsaným výše ae z 7beta-[D-(-)-alfa-amino-alfa-fenylacetamido]-7alfa-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny připraví 7beta-[D-(-)-alfe-{3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido}-elfa-fenylacetamido]-7alfa-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrezol-5-ylthlomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděné jako sloučenina AA níže) ve formě světle žlutého préSku. ’

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,54, soustava II.

Ιδ spektrum: v (cm^-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 720 až 1 680, 1 510.

NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz), delta (ppm) 2,28 (6H, a), 3,16 (3H, s), 3,48 (3H, a),

3,8 (2H, široký a), 3,94 (3H, s), 4,36 (2H, ABq), 5,03 (1H, a), 5,70 (1H, d, J=7Hz), 7,2 až 7,6 (2H, m), 8,6 (1H, a), 9,82 (1H, d, J=7Hz).

Příklad 2

1. Za mícháni a chlazení se oxalylchlorid (5,3 g) přidé k roztoku 2,3-diacetoxybenzamidu (4,0 g) v 1 ,2-dichlorethanu (40 ml). Směs se postupně zahřívá k teplotě varu a nechá se při táto teplotě reagovat 10 hodin. Rozpouštědlo a přebytek oxalylchloridu ae oddeetilují za sníženého tlaku a získá se 2,3-diacetoxybenzoylisokyanét, který se rozpustí v bezvodám dichlorethanu (40 ml) pro následující reakci.

2. N,O-bis(trimethylsilyDacetamid (20 ml) se přlkapévé k suspenzi 7-[D(-)-alfa-amino-alfa-fenylacetamldoJ-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyseliny (12,0 g) v bezvodém diehlormethanu (200 ml) při teplotě místnosti a v mícháni se pokračuje, až se směs rozpustí. K reakční směsi se přikape roztok 2,3-diacetoxybenzoylisokyanétu, získaného podle přikladu 2, odstavce 1, v bezvodém diehlormethanu při teplotě 5 až °C. Reakční směs se pak míchá dvě hodiny při této teplotě, odpaří sé za sníženého tlaku k suchu a po přidání bezvodého methanolu k odparku se směs znovu odpaří za sníženého tlaku k suchu. Směs ethylacetátu (250 ml) a studeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) se přidá ke zbytku a směs se míchá za chlazení ledovou vodou. Po odstraněni nerozpustných podílů se vodná fáze oddělí a její pH se upraví na hodnotu 1 přidáním studená 2N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučené sraženina se odfiltruje, promyje vodou (100 ml) a rozpustí v acetonu (150 ml). Roztok se zpracuje s aktivním uhlím a destilací ve vakuu se odpaří použité rozpouštědlo. Zbytek se zpracuje s diethyletherem (100 ml) a získá se 7 g 7-[D-(-)-alfe-{3-(2,3-diacetoxybenzoyl)-1-ureido}-alfa-fenylacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (uváděné jako sloučenina M níže) ve formě světle žlutého prášku.

IČ spektrum: v (cm^-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 690, 1 530, 1 490.

NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz) delta (ppm) 2,28 (6H, s), 3,75 (2H, brs), 3,95 (3H, e),

4,4 (2H, brs), 5,07 (1H, d, J=5Hz), 5,6 až 6,0 (2H, m), 7,2 až 8,0 (8H, m).

Minimální inhibiční koncentrace (MIC v/jg/ml) pro některé druhy bakterií je stanovena pro sloučeniny podle vynálezu připravené podle příkladů 1 a 2 a výsledky jsou shrnuty v ná sledující tabulce. V tabulce jsou bakterie očíslovány podle následujících údajů:

1. Baclllus subtllls PCI-219

2. Staphylococous aureus 209 P

3. Staphylococous aureus JU-5

4. Sarcina lutea B

5. Escherichia coli NIHJ

6. Shigella flexneri 2b

7. Salmonella paratyphi A

8. Klebsiella pneumoniae 15C

9. Próteus mirabilis 1287

10. Próteus morgani JU-244 „

11. Pseudomonas aeruginosa J-272

12. Pseudomonas aeruginosa J-169

13. Pseudomonas aeruginosa J-169-CM222

14. Pseudomonas aeruginosa GNB-75

15. Pseudomonas aeruginosa GNB-75-M57740

16. Pseudomonas aeruginosa KAN-2

17. Pseudomonas aeruginosa Ps-6

18. Serratia marcescens Ser-25b

19. Serratia marcescens FU-104

20. Enterobacter cloaeae FU-250

Tabulka

Testované

sloučenina bakterie	J	M	N	0	P	Q	R
1	0,78	3,12	0,4	0,2	0,78	0,2	0,78
2	0,4	0,78	0,78	1 ,56	0,78	0,78	1,56
3	3,12	6,25	3,12	6,25	1 ,56	3,12	3,12
4	0,2	0,4	0,4	0,4	0,78	0,2	0,78
5	S0,1	0,78	0,1	á0,05	0,2	S0,5	0,2
6	S0,1	1,56	0,1	Ž0.05	0,2	S0.05	0,2
7	-0,1	1,56	0,2	S0,05	0,2	^0,05	0,4
8	áo,1	6,25	0,2	0,1	0,4	0,1	0,4
9	so,1	6,25	1 ,56	1,56	3,12	0,78	3,12
10	0,4	12,5	0,78	1,56	1,56	0,39	1,56
11	3,12	0,2	0,4	0,2	1,56	0,2	1,56
12	25	0,2	3,12	0,4	3,12	0,4	3,12
13	50	0,1	6,25	3,12	6,25	1,56	6,25
14	1,56	12,5	0,2	Š0.05	0,4	0,1	0,78
15	0,1	12,5	0,1	S0.05	0,2	S0,05	0,4
16	1,56	0,2	0,4	0,4	1,56	0,2	1,56
17	6,25	0,78	1,56	0,78	3,13	0,78	3,13
18	0,4	6,25	0,78	1,56	1,56	0,39	1,56
19	0,78	100	1,56	1,56	1,56	0,78	3,13
20	0,4	6,25	0,39	0,39	0,78	0,39	0,39

Testované sloučenina S bakterie

AA cefaloridin cefazorin

1	0,4	6,25	3,12	0,025	0,20
2	1,56	6,25	1,56	0,013	0,10
3	6,25	6,25	3,12	0,2	0,78
4	0,2	1 ,56	0,4	0,025	0,40
5	S0,05	0,1	0,1	6,25	1,56
6	S0,05	0,2	S0,05	1,56	1,56
7	0,1	0,2	0,1	3,13	1,56
8	0,1	0,4	0,2	3,13	1,56
9	1 ,56	3,12	1,56	6,25	3,12
10	0,78	1,56	0,78	>400	100
11	0,4	1,56	0,4	>400	>400
12	0,78	3,12	0,78	>400	>400
13	1 ,56	6,26	1,56	>400	> 400
14	0,2	0,4	0,1	800	>800
15	0,1	0,78	0,1	1 ,56	3,12
16	0,4	1 ,56	0,4	>400	>400
17	0,78	6,25	1,56	>400	>400
18	0,78	1,56	0,39	50	400
19	0,78	3,13	0,78	>400	>400
20	0,20	0,78	0,20	>400	400

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy 7-(alfa-substituovaných benzoylureido)fenylaoetamidoderivétů cefalo sporinu obecného vzorce I, kde je

R, atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R₂ atom vodíku nebo hydroxyskupina,

R^ alkanoyloskupina s 2 až 4 atomy uhlíku, n číslo 2 nebo 3, přičemž alespoň dva ze substituentů R-j jsou vézény na sousední atomy uhlíku,

R4 atom vodíku nebo methoxyskupina a

Rj acetoxyskupina nebo substituent -S-Rg, kde

Rg je pětičlenný heterooyklioký kruh s pěti členy v kruhu včetně jednoho nebo více atomů dusíku a popřípadě síry, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se alfa-aminobenzylcefalosporin obecného vzorce IV (IV) kde Rg, ϊ?4 a R^ mají význam uvedený výše a Y je atom vodíku nebo chránící skupina, nebo jeho reaktivní derivát nechá reagovat s benzoylkarbamoylhalogenidem obecného vzorce TI,

CONCOX (VI) (R kde a n mají význam uvedený výše,

R, ₁ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a X je atom hšlogenu, a jestliže Y je chrénicí skupina, převede se chránící skupina na atom vodíku a popřípadě se získané sloučeniny vzorce I převedou na farmaceuticky vhodné soli.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí v inertním organickém rozpouětědle při teplotě při teplotě od -30 do 35 °C po dobu 0,5 až 24 hodin.
3. Způsob podle bodů 1 a 2 pro přípravu 7-(alfa-substituovaných benzoylureido)fenylacet amidoderivátů eefalosporinu obecného vzorce I, uvedeného v bodě 1, kde R,, Rg, R3, R^ a n mají význam uvedený v bodě 1 a R^ je acetoxyskupina nebo skupina -S-Rg, kde Rg je thiadlazol substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tetrazol substituovaný alkylem s 1 až
4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných soli, vyznačený tím, že se alfa-aminobenzylcefalosporin obecného vzorce IV, uvedeného v bodě 1, kde R2, R4 a Y mají význam uvedený v bo dě 1 a Rj mé výše uvedený význam, nebo jeho reaktivní derivát nechá reagovat s benzoylkarbamoylhalogenidem obecného vzorce VI, uvedeného v bodě 1, kde Rj, R,,, X a n mají význam uvedený v bodš 1, a jestliže Y je chrénicí skupina, převede se chránící skupina na atom vodíku a popřípadě se získané sloučeniny vzorce I převedenou na farmaceuticky vhodné soli.

4. Způsob podle bodů 1 a 2 pro přípravu 7-(alfa-substituovaných benzoylureido)fenylacet amidoderivátů eefalosporinu obecného vzorce I, uvedeného v bodě 1, kde Rg, Rj a n mají význam uvedený v bodě 1, R, je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, R^ je atom vodíku a R^ je skupina -S-Rg, kde Rg je triazol, a jejich farmaceuticky vhodných soli, vyznačený tím, že se alfa-aminobenzylcefalosporln obecného vzorce IV, uvedeného v bodě 1, kde Rg a Y mají význam uvedený v bodě 1, R^ a R^ mají výše uvedený význam, nebo jeho reaktivní derivát nechó reagovat s benzoylkarbamoylhalogenidem obecného vzorce VI, uvedeného v bodě 1, kde Rj, R,,, X a n mají význam uvedený v bodě 1, a jestliže Y je chránicí skupina, převede se chránící skupina na atom vodíku, a popřípadě se získané sloučeniny vzorce I převedou na farmaceuticky vhodné soli.