CS212225B2 - Způsob přípravy 7-( α-substituovaných benzoylureidol-fenylacetamidoderivátů cefalosporinu - Google Patents
Způsob přípravy 7-( α-substituovaných benzoylureidol-fenylacetamidoderivátů cefalosporinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS212225B2 CS212225B2 CS802741A CS274180A CS212225B2 CS 212225 B2 CS212225 B2 CS 212225B2 CS 802741 A CS802741 A CS 802741A CS 274180 A CS274180 A CS 274180A CS 212225 B2 CS212225 B2 CS 212225B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alpha
- compound
- protected
- alkyl
- cephalosporin
- Prior art date
Links
- -1 benzoylureido Chemical group 0.000 title claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 29
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 18
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- HSHGZXNAXBPPDL-IOJJLOCKSA-N (6r)-3-(acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 2
- RMIJYCIGXVCHAF-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;n,n-diethylethanamine;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CCN(CC)CC.OCCN(CCO)CCO RMIJYCIGXVCHAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNFFSHMEYWJGHP-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-4-[carbonochloridoyl(methyl)carbamoyl]phenyl] acetate Chemical compound ClC(=O)N(C)C(=O)C1=CC=C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)=C1 NNFFSHMEYWJGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLGJUWCBCMAZRK-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-carbamoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(N)=O)=C1OC(C)=O LLGJUWCBCMAZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBGXXBVOLADOOR-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-carbonisocyanatidoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(=O)N=C=O)=C1OC(C)=O SBGXXBVOLADOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCACEGCFURZQB-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-4-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC(C)=O UNCACEGCFURZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIOUOHDKHHZWIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(carbamoylamino)-2-phenylacetic acid Chemical class NC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GIOUOHDKHHZWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 241000755710 Eilica Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- GHWQRAYJKZGQQA-UHFFFAOYSA-N O.CCO.CC(O)=O.CCOC(C)=O Chemical compound O.CCO.CC(O)=O.CCOC(C)=O GHWQRAYJKZGQQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000531795 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi A Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000624602 Shigella flexneri 2b Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- MHDYEKBSPRGXKV-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-4-(methylcarbamoyl)phenyl] acetate Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)=C1 MHDYEKBSPRGXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 108010042854 bacteria histone-like protein HU Proteins 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTMDBTSKNAXHGK-UHFFFAOYSA-N diethylaminomethanol Chemical compound CCN(CC)CO NTMDBTSKNAXHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N para-hydroxyphenylacetic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká derivátů cefalosporinu, které mají Široké antibakteriální spektrum a vykazují antibakteriální účinek vůči různým gramnegativním a grampozitivním bakteriím.
Přesněji se vynález týká 7-(alfa-substituovanýoh benzoylureido)fenylaoetamidoderivétů cefalosporinu obecného vzorce I,
kde
R, je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je atom vodíku nebo hydroxyskupina,
R3 je hydroxyskupina, n je 2 nebo 3, přičemž alespoň dva ze substituentú R^ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku, polohe substituentu R^ je vybrána z poloh 3 až 5, jestliže R1 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a z poloh 2 až 6, jestliže R, je atom vodíku, R^ je atom vodíku nebo methoxyl a R^ je acetoxyl nebo -S-Rg (kde Rg je pětičlenný heterocyklioký kruh včetně jednoho nebo více atomů dusíku a popřípadě atomu síry, který je popřípadě substituován alkyl skuj)! nou s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodných solí.
Cefalosporinové deriváty mající benzoylureidoskupinu vázanou v alfa-poloze 7-acylamidového postranního řetězce derivátů jsou známé například z USA patentů č. 3 925 368 a 4 061 630, britských patentů δ. 1 479 711, 1 498 025, 1 505 885, 1 508 314, 1 518 722 a 1 521 073 a* DOS 2 653 621. Avšak žádný z těchto patentů neuvádí sloučeniny, která by měly hydroxyekupinu nebo nižší alkanoyloxyskupínu jako substltuent na odpovídající henzoylskupinš.
I když USA patent č. 3 687 949, britský patent δ. 1 525 626 a japonský patent číslo 5787/77 uvádějí jako substltuent alkanoyloxyskupínu, neuvádějí hydroxylovou skupinu. Avšak výše uvedené tři odkazy uvádějí pouze obecný popis alkanoyloxyskupiny jako jednoho z několika substltuentů a nejsou nárokovány dvě nebo tři alkanoyloxyskupiny, z nichž alespoň dvě jsou vázané na sousední atomy uhlíku. Dále nejsou uvedeny žádná konkrétní sloučeniny, které by měly alkanoyloxyskupiny jako substituenty benzoylskupiny.
Jak je vysvětleno výše, jsou cefalosporinové deriváty podle vynálezu obecného vzorce 35 sloučeniny nové.
Deriváty podle vynálezu vykazují vysoký antibakteriální účinek, jak proti grampozltivním, tak proti gramnegativnlm bakteriím. Zejména jsou účinná proti bakteriím příslušejícím k Pseudomonas nebo Serratia a sloučeniny podle vynálezu vykazují značně vyšší antibaktetlální účinek, než jaký mé cefazorin, cefaloridin nebo jiná běžně používané cefalosporinové antibiotika.
Sloučeniny podle vynálezu mají vynikající vlastnosti in vivo po aplikaci, jako je absorpce, vylučování, distribuce, metabolismus apod., a vykazují schopnost prevence před infekcí bakteriemi. Vzhledem k těmto vlastnostem jsou sloučeniny podle vynálezu použitelná jako antibakteriální činidla.
Alkylskupina reprezentované symbolem R, ve vzorci I je skupina s 1 až 4 atomy uhlíků, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl a tere.butyl. Výhodnými příklady jsou methyl a ethylskupiny.
Jestliže Rj je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxylová skupina je přítomna na benzoylovám jádře v poloze 2 nebo 6, stává se ureidoskupina nestabilní a tak se omezuje poloha substituentu Ry Proto jestliže R, je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, je poloha substituentu Rj bu3 v poloze 3 a 4, nebo v poloze 3, 4 a 5. Jestliže R, je atom vodíku, je poloha substituentu R^ bu3 2 a 3 poloha, 3 a 4 poloha, 2, 3 a 4 poloha, 3, 4 a 5 poloha, 2, 4 a 5 poloha, 2, 3 a 5 poloha, nebo 2, 3 a 6 poloha. Výhodné jsou 2 a 3 poloha, 3 a 4 poloha nebo 3, 4 a 5 poloha-.
Heterocyklické skupina s pěti členy v kruhu reprezentované symbolem Rg vzorce I zahrnuje například 1,3,4-thiadiazol, triazol a tetrazol, které popřípadě mohou být substituované jednou nebo více alkylskupinami. Alkyl je skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, které může být popřípadě rozvětvené a které zahrnuje například methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl. Výhodným alkylem je methyl.
Protože deriváty cefalosporinu podle vynálezu mají karboxylovou skupinu, jsou schopné tvořit soli s různými alkalickými sloučeninami. Veškeré tyto soli spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Příklady solí sloučenin podle vynálezu jsou anorganické soli, například soli alkalických kovů jako sodné a draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, jako jsou vápenaté soli a soli s organickými bázemi, jako například soli s prokainem nebo dibenzylethylendiaminem. Tyto soli se mohou připravit běžným způsobem, to jest reakcí volné karboxylová skupiny derivátů cefalosporinu s výše popsanou anorganickou nebo organickou bází.
Vzhledem k asymetrickému uhlíku v 7-acetamidoskupině jsou konečné produkty podle vynálezu optickými isomery, to jest DL-, D- a L-isomery. Veškeré tyto isomery spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů cefalosporinu obecného vzorce I a jejich solí, který se vyznačuje tím, Se se odstraní chránící skupiny R^g a R21 a/nebo Y z chráněného derivátu cefalosporinu obecného vzorce IX,
(II) kde R,, R^, Kj a n mají význam uvedený výše, Rg, je atom vodíku, hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina, R^g je hydroxyskupina nebo chráněné hydroxyskupina a poloha substituentů R^g je stejné jako Rj, Y je atom vodíku nebo chránící skupina a alespoň jeden ze substituentů Rg,, R^g a Y je chránící skupina nebo je chráněný a popřípadě se získané sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
Ve sloučenině vzorce II skupina chránící hydroxyl pro Rg, nebo Rjg je chránící skupina, které se snadno odstraňuje za mírných podmínek.
Příklady této chránící skupiny jsou alkenoylskupina s 2 až 4 atomy uhlíku, jako je acetyl, propionyl, butyryl nebo isobutyryl.
I když se odstranění této alkenoylskupiny s 2 až 4 atomy uhlíku může provádět jakýmkoliv běžným způsobem, je vhodné provádět odstranění použitím báze. Báze, které je použitelná při táto metodě, je anorganická nebo anorganická báze. Příklady anorganických bází jsou amonná nebo alkalické soli slabých kyselin, jako je kyselina uhličité, octové, fosforečné apod., amonná formy kyselých iontoměničových pryskyřic a moniak. Příklady organických bází jsou primární, sekundární nebo terciární aminy s jednou až třemi alkylskupinami nebo hydroxyalkylskupinami, alieyklické aminy, jako je piperidin nebo morfolin.
Odstranění chránící skupiny zahrnuje působení báze na sloučeninu s chráněnou skupinou v rozpouštědle v přítomnosti sloučeniny obsahující alkoholické hydroxylové skupiny. Při tomto provedení je vhodné organické nebo anorganická báze rozpustné v sloučenině s alkoholickými hydroxylovými skupinami a v rozpouštědle, s výhodou se používá báze obsahující alespoň jeden bazický dusíkový atom, jako je amoniak, propylamin, diethylamin, triethylamin, diethyl aminomethanol, ethanolamin, triethanolamin, piperidin nebo morfolin. Kromě těchto bází se mohou použít amonné formy slabých kyselých iontoměničových pryskyřic ve formě suspenze v roz· pouštědle.
Sloučeniny obsahující alkoholické hydroxylové skupiny jsou například alkoholy, jeko je methanol, ethanol, ethylenglykol nebo glycerin, nebo hydroxy nižší alkylamin, jako je diethylaminoethanol, ethanolamin nebo triethanolamin.
Může se používat rozpouštědlo, které rozpouští sůl báze s chráněným cefalosporinovým derivátem a sůl cefalosporinového derivátu podle vynálezu s bází. Překlady těchto rozpouštědel jsou aprotické polární rozpouštědla, jako je dimethylformemid, © nepolární rozpouštědle, jako je diehlormethan a chloroform. Dále ze sloučenin s alkoholickými hydroxylovými skupinami se mohou některé použít jako požadované rozpouštědla, přičemž tato sloučenina musí vyhovovat požadavkům pro rozpouštědlo, jak je uvedeno výše. Příklady takových sloučenin jsou methanol a glycerin.
Výhodnými kombinacemi pro provedení odštěpení chránící skupiny je směs methanol-amoniak, triethylamin-triethanolamin-dimethylformamid, diethylaminoethanol-dimethylforoamid apod. Množství báze může být různé a závisí na počtu chránících skupin v chráněném cefalosporinovém derivátu a celkovém množství bazické látky v reakčním systému. Báze je běžně pří212225 tomna v množství 1,1 až 30 mol, s výhodou se používá 3 až 20 mol na mol chráněného eefalosporinového derivátu.
I když tyto sloučeniny se běžně používají ve velkém přebytku jako rozpouštědla, mohou se používat v množství 2 až 30 mol ne mol chráněného cefalosporlnového derivátu v případě, že se také používá rozpouštědla. V případě použití systému triethylamin-triethanolamin-dlmethylformamid, jednoho z výhodných systémů, se trlethylamln používá běžně v množství 0,1 až 10 mol, s výhodou 2 až 4 mol a triethanolamin ee běžné používá v množství 0,7 ež 10 mol, s výhodou 3 až 5 mol na mol chráněného cefalosporlnového derivátu. V případě použití systému methanol-amoniak se množství amoniaku pohybuje v rozmezí od 1,1 do 30 mol, s výhodou od 2 do 10 mol na mol chráněného cefalosporlnového derivátu a methanol ee používá v množství dostatečném pro rozpuštění. V případě, Se se používá systém diethyleminoethenol-dimethylformamid, je množství diethylamlnoethenolu běžně v rozmezí od 2 do 30 mol, e výhodou od 5 db 20 mol na mol chráněného cefalosporlnového derivátu, a dlmethylformamid ee používá v množství dostatečném pro působení jakožto rozpouštědlo.
I když se reakční teplota pohybuje v závislosti na použití přlsluěná sloučeniny s alkoholickými hydroxylovými skupinami, přísluSné báze a použitím rozpouštědla, používá se běžně teplota v rozmezí od -30 do 40 °C. Zejméně v případě sloučeniny s hydroxylovými skupinami, které působí též jako báze, se teplota běžně pohybuje od 10 do 40 °C, s výhodou se používá teplota od 20 do 35 °C, a v případě, kdy sloučenina s hydroxylovými skupinami působí rovněž jako rozpouštědlo, se pohybuje teplota od -30 do 40 °C, s výhodou se používá teplota od -25 do 35 °C.
Reakční doba je běžně 30 minut až 20 hodin, 8 výhodou 1 ež 10 hodin.
Kromě provedení pro odstranění chránících skupin, jak je vysvětleno výSe, se mohou rovněž použít jiné techniky pro odstranění chránících skupin z chráněných cefelosporinových derivátů. Jedna z těchto technik se provádí tak, že se použije kombinace báze obsahující dusíkový atom, jako je amoniak nebo primární nebo sekundární nlžSÍ alkylamin, s aprotickým roz« pouštédlem, jako je dlmethylformamid, schopný rozpouštět sůl cefalosporlnového derivátu s touto bází.
Podle jiného způsobu se používá a) béze, jako je anorganické báze, například amoniak, uhličitan amonný, fosforečnan amonný, octan amonný, octěn sodný, hydrogenuhličltan alkalického kovu nebo uhličitan alkalického kovu, organické béze, jako je ethylamin, diethylamin, trlethylamln, piperidin nebo morfolin nebo amonná forma slabě kyselého iontoměnlče, a b) rozpouštědlo, jako je voda, nebo vodné směs hydrofilního aprotlckáho rozpouštědla, jako je dioxan.
Jestliže sloučenina vzorce IX má chránící skupinu, jako je I, zahrnují příklady chránících skupin skupiny schopná tvorby esteru s karboxylovou skupinou, jako je trimethylsilylskupina nebo benzhydrylskupine. Trimethylsilylskupina vázaná s karboxylovou skupinou se snadno odstraňuje reakcí s vodou nebo alkoholem, zatímco benzhydrylskupina se snadno odstraňuje pomocí trifluoroctové kyseliny.
Jiné příklady chrénicí skupiny pro X zahrnují organické nebo anorganické béze schopné tvorby soli s karboxylovou skupinou, jako jsou alkalické kovy, kovy alkalických zemin, a terciární aminy, jako je trlethylamin, N-methylplperidin, N-methylmorfolin, pyridin apod. Báze tvořící soli se snadno odstraňují působením kyseliny.
Rozumí se, že v případě, kdy Rg, a E32 3S0U chráněné skupiny, je odStěpání těchto skupin prováděno jedním způsobem, zatímco odštěpení chránící skupiny pro Y je prováděno způsobem odliSným od způsobu používaného pro Rj, a Rjg. Jestliže je nutné odstraňovat nejen chránící1 skupinu Rg^nabo R^g, ale také chrénicí skupinu pro Y, musí se skupina Y odstranit nejprve tak, aby se eefamový kruh sloučeniny vzorce IX udržel stabilní.
Optická isomery, jako jsou D- nebo L-iaomery sloučenin podle vynálezu, se mohou připravit použitím opticky aktivní výchozí sloučeniny, jaké je elfe-aminofenyloctová kyselina nebo substituované ureidofenyloctová kyselina, která se připravuje běžným způsobem reaolucí, například způsobem popsaným v J. P. Greenstein a M. Winitz v Chemistry of the Amino Acids, sv. 1, str. 715 až 760, John Wiley and Sons, N. Y. (1961).
Sloučeniny podle vynálezu ee mohou formulovat na různě farmaceutické přípravky, připravené pro různá aplikační způsoby, způsobem popsaným pro jiná cefalosporinové sloučeniny. Vynález se taká týká farmaceutických směsí pro léčení lidí a zvířat. Příprava se provádí použitím běžných farmaceutických nosičů, ředidel a přísad.
Pro injekční aplikaci ee mohou používat emulze, roztoky nebo suspenze ve vodném nebo olejovém nosiči. Cípky se připravují použitím běžných přísad pro čípky, jako jsou kokosový olej nebo glyceridy.
Obsah aktivní sloučeniny je různý a pohybuje se v závislosti na způsobu aplikace. Běžně se používá nad 0,1 %, jako je například 5 až 99 %, s výhodou 10 až 60 %.
Aplikované množství se pro dospělého člověka pohybuje v rozmezí 100 až 3 000 mg za den. S výhodou se používá množství v rozmezí 500 až 2 000 mg za den a závisí na tělesné hmotnosti, věku, druhu onemocnění a způsobu aplikace a četnosti aplikace.
Způsob pro přípravu sloučenin podle vynálezu je déle blíže objasněn v příkladech.
Chromatografie na tenké vrstvě se v příkladech provádí na silikagelu 60 Pg54 (hotové desky vyráběné firmou E. Merck, Darmstadt) v následujících směsích:
I. ethylaoetét-ethanol-kyseline octové (25:5:1, objemově)
II. ethylaoetét-ethanol-kyselina ootové-voda (10:4:2:1, objemově).
příklad 1
1. Roztok triethyleminu (6,04 g) v bezvodém diohlormethanu (20 ml) se při teplotě místnosti přikape k roztoku N-methyl-3,4-diacetoxybenzamidu (15,0 g) a trimethylsilylchloridu (6,49 g) v bezvodém diohlormethanu (70 ml). Po třicetiminutovém zahříváni směsi k varu se při teplotě -5 °C až +5 °C přidá roztok (82 ml) fosgenu (42 ml) v bezvodém diohlormethanu a teplota se nechá postupně vystoupit na teplotu místnosti. Přebytek fosgenu a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový N-(3,4-diacetoxybenzoyl)-N-methylkarbamoylohlorid. Produkt se rozpustí ve studeném bezvodém diohlormethanu (50 ml) a po odstranění nerozpustného podílu filtrací je použitelný pro následující reakci.
2. N,O-bis(trimethylstlyl)acetamid (4,3 ml) se přidá k suspenzi 7-CD-(-)-alfa-amino-alfa-(4-hydroxyfenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (4,0 g) v bezvodém diohlormethanu (50 ml) při teplotě místnosti a v míchání se pokračuje až do vzniku směsi.
Ke směsi se pak za míchání přikape roztok 30 ml N-(3,4-diacetoxybenzoyl)-N-methylkarbamoylchloridu (2,8 g) v bezvodém dichlormethanu, připravenému v příkladu 1, odstavci 1. Po 1,5 hodinovém míchéní při 5 až 10 °C se směs odpaří při teplotě místnosti za sníženého tlaku k suchu. K odparku se přidá bezvodý methanol a smě3 se znovu odpaří ve vakuu k suchu.
Ke zbytku se přidá ethylacetát (150 ml) a studený nasycený vodný roztok hydrogenuhliSitanu sodného (150 ml) a směs se za chlazení ledovou vodou intenzívně míchá. Po odstranění nerozpustných látek se vodné fáze izoluje a její pH se upraví na hodnotu 1 2N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou (100 ml) a rozpustí v acetonu (100 ml). Acetonový roztok se zpracuje s aktivním uhlím a destilací za sníženého tlaku se odstraní použitá rozpouštědlo. Zpracováním zbytku a diethyletherem (100 ·1) sw zláká 4,5 g 7-[D-{-)-alfa-3-(3,4-diecetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido-alfa-(4-hydroxyfenyl)aeetamido3-3-(1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cefein-4-karboxylové kyseliny (uváděné jako sloučenina J níže) ve formě světle žlutého prášku.
Chromatografle na tenké vrstvě: Rf 0,40 (soustava II)
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 770, 1 760, 1 680, 1 5,0.
NMR spektrum: (acetod-dg, 60 MHz) delta (ppm) 2,26 (6H, e), 3,20 (3H, e), 3,6 (2H, br),
4,1 (2H, br), 5,01 (1H, d, J=5Hz), 5,5 až 6,9 (2H, a), 6,7 až 7,7 (7H, m), 7,86 (1H, e).
UV spektrum: (EtOH) lambda max (run) 268.
a) Postupem podle přikladu 1(2) ee z 7-[D-(-)-alfa-emino-alfa-(4-hydroxyfenyl)acetamido]-3-0-methyl-,H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-kerboxylové kyseliny připrav! 7-[D-(-)-alfa-^3-(3,4-diaeetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido)-alfa-(4-hydroxyfenyl)abetamidoj-3—(1-methyl-,H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-eefem-4-karboxylové kyselina (uvedené jako sloučeni na S níže).
Chromatografie na také vrstvě Rf 0,52; soustava II iC spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 690, 1 510.
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz), delta (ppm) 2,29 (6H, a), 3,17 (3H, β), 3,8 (2H, br), 3,98 (3H, s), 4,40 (2H, Široký s), 5,09 OH, d, J=5Hz), 5,4 až 6,0 (2H, m),
6,7 až 7,7 (7H, m).
(b) Postupem popsaným výše ee z 7-(D)-(-)-alfa-amino-alfa-(fenylaeetamido)-3-(5-methyl—1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny připrav! 7-[D-(-)-alfa-{ 3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1 -ureidoj -alfa-fenylacetamido] -3-(5-methyl-1,3,4-thiadiezol-2-ylthiomethyl-3-cefem-4-kerboxylové kyselina (uvédSné jako sloučenina P níže) ve formč světle žlutého prášku.
Chromatografle na tenké vrstvě: Rf 0,50, soustava II.
IČ spektrum: v (om-’) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 690, 1 510.
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz), delta (ppm) 2,28 (6H, s), 2,67 (3H, e), 3,15 (3H, e), 3,74 (2H, brs), 4,44 (2H, ABq), 5,12 OH, d, J=5Hz), 5,6 až 6,0 (2H, m),
7,2 až 7,7 (8H, m).
(c) Postupem popsaným výše se z 7-[D-(-)-elfa-amino-alfa-(4-hydroxyfenyl)acetamidq]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny připrav! 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-diaoetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj-alfa-(4-hydroxyfenyl)acetamldoj -3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina Q níže) ve formě bílého prášku.
Chromatografle na tenké vretvě: Rf 0,48, soustava II.
IČ spektrum: v (cm1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 685, 1 510.
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz) delta (ppm) 2,28 (6H, s), 2,68 (3H, a), 3,14 (3H, s),
3,65 (2H, Široký a), 4,41 (2H, ABq), 5,03 OH, d, J=5Hz), 5,5 až 6,0 (2H, m),
6,6 až 7,6 (7H, m).
(d) Postupem popsaným výše ee z 7-[D-(-)-alfa-amino-alfa-fenylaeetamidoJ-3-O-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefea-4-karboxylové kyseliny připraví 7-fD-(-)-alfa-{3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj-alfa-fenylaeetamidq]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthi omethyl)-3-cefem-4-karboxylová sloučenina (uváděné jako sloučenina R níže) ve formě bílého prášku.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,55, soustava II.
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 510.
NUK spektrum: (aceton d-g, 60 MHz) delta (ppm) 2,27 (6H, s), 3,13 (3H, s), 3,75 (2H, brs),
3,93 (3H, s), 4,3 (2H, Široký s), 5,11 (1H, d, J=5Hz), 5,6 až 5,9 (2H, m),
7,2 až 7,7 (8H, m).
Příklad 2 (1) Za míchénl a chlazení se oxalylehlorid (5,3 g) přidá k roztoku 2,3-diacetoxybenzamidu (4,0 g) v 1,2-dichlorethanu (40 ml). Směs se postupně zahřívá k teplotě varu a nechá se při táto teplotě reagovat 10 hodin. Rozpouštědlo a přebytek oxalylchloridu se oddeetiluje za sníženého tlaku a získá se 2,3-diacetoxybenzoylisokyanát, který se rozpustí v bezvodém dichlorethanu (40 ml) pro následující reakci.
(2) N,O-bie(trimethylsilyDacetamid (20 ml) se přikapává k suspenzi 7-(D(-)-alfa-amino-alfa-fenylacetamido)-3-( 1 -methyl-1H-tetrétzol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (12,0 g) v bezvodém dichlormethanu (200 ml) při teplotě místnosti a v míchání se pokračuje, až se směs rozpustí. K reakční směsi se přikape roztok 2,3-diaeetoxybenzoylisokyanátu získaného podle příkladu 2, odstavce 1, v bezvodém dichlormethanu při teplotě 5 až 10 °C. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při této teplotě, odpaří se za sníženého tlaku k suchu a po přidéní bezvodého methanolu k odparku se směs znovu odpaří za sníženého tlaku k suchu. Směs ethylacetátu (250 ml) a studeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) se přidá ke zbytku a směs se míchá za chlazení ledovou vodou. Po odstranění nerozpustných podílů se vodná fáze oddělí a její pH se upraví na hodnotu 1 přidáním studené 2N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou (100 ml) a rozpustí v acetonu (150 ml). Roztok se zpracuje s aktivním uhlím a destilací ve vakuu odpaří použití rozpouštědlo. Zbytek se zpracuje s diethyletherem (100 ml) a získá se 7 g 7LD-(-)-alfa-{3-(2,3-diace toxybenzoyl) -1 -urei do} -alfa-f enylacetamidoj -3- (1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthi omethyl) -3-cefem-4-karboxylové kyseliny (uváděná jako sloučenina M níže ve formě světle žlutého prášku.
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 690, 1 530, 1 490.
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz), delta (ppm) 2,28 (6H, s), 3,75 (2H, brs), 3,95 (3H, s),
4,4 C2H, brs), 5,07 (1H, d, J=5Hz), 5,6 až 6,0 (2H, m), 7,2 až 8,0 (8H, m).
(a) Postupem popsaným výše se spolu nechá reagovat 3,4-diacetoxybenzoylchlorid a 7beta-[D-(-)-alfa-(3-methyl-1-ureido)-alfa-fenylacetamidoj-7alfa-methoxy-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-karboxylová kyselina a získá se 7beta-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido}-alfa-fenylacetamidoj-7alfa-methoxy-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina AA níže) ve formě světle žlutého prášku.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,54, soustava II.
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 720 až 1 680, 1 510.
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz), delta (ppm) 2,28 (6H, s), 3,16 (3H, s), 3,48 (3H, s),
3,8 (2H, široký s), 3,94 (3H, s), 4,36 (2H, ABq), 5,03 OH, s), 5,70 (1H, d, J=7Hz), 7,2 až 7,6 (8H, m), 8,6 (1H, s), 9,82 (1H, d, J=7Hs).
Příklad 3
7-[D- (-)-alf a-{3-( 3,4-diaeetoxybenzoyl)-3-methyl-1 -ureido} -alfa- (4-hydroxyf enyDacetaoidoJ-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (sloučenina J) (1,2 g), připravené podle příkladu 1(2), se rozpustí v 10 ml methanolu. K roztoku se přikape za míchání methanolický amoniak (0,075 g/ml) (3 ml) při teplotě -15 až -10 °C, načež se reakční směs míchá 30. minut, při stejné teplotě. Reakční směs se naleje do studené zředěné kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Sraženina ee rozpustí v acetonu (100 ml) a roztok se zpracuje aktivním uhlím a odpaří při teplotě místnosti ve vakuu k suchu. Odparek se zpracuje diethyletherem (50 ml) a získá se 0,8 g 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj-alfa-(4-hydroxyf enyl) aeetamldo] -3-(1,2,3-trlazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (uváděná jako sloučenina I níže) ve formě světle žlutého prážku.
Chromatografie na tenká vrstvě: Rf 0,39, soustava II.
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 770, 1 680, 1 515NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 11Hz) delta (ppm) 3,11 (3K, s), 3,6 (2H, brs), 3,95 (2H, bre), 5,03 (1H, d, J=5Hz), 5,4haž 5,9 (2H, m), 6,6 až 7,5 (7H, m), 7,95 (1H, s).
UV spektrum: (EtOH) lambda max (nm) 272, 280 (inflex).
Barevná reakce s chloridem železí tým: pozitivní (temně zelená).
(a) Postupem popsaným výše se z 7-[D-(-)-elfa-{3-(3,4-diacetosybenzoyl)-3-methyl-1-ure-ldoj-alfa-fenylacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-eefem-4-karboxylová kyseliny (sloučenina R) připraví 7-[D-(-)-alfa-[3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoJ-alfa-fenylacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthlomethyl>-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděné jako sloučenina E níže) ve formě světle žlutá pevné amorfní látky.
Chromatografie na tenká vrstvě: Rf 0,40, soustava II.
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 515NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz) delta (ppm) 3,10 (3H, s), 3,6 (2H, br), 3,93 (3H, e), 4,31 (2H, brs), 5,1 (1H, d, J=5Hz), 5,4 až 5,8 (2H, m), 6,8 až 7,6 (8H, m).
UV spektrum: (EtOH) lambda mex (nm) 265, 285 (inflex).
Barevné reakce s chloridem železí tým: pozitivní (temně zelená).
(b) Postupem popsaným výše se z 7-[D-(-)-alfa-[3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj-alfa-(4-hydroxyfenyl)ecetemido] -3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthlomethyl)-3-cefem-4kerboxylové kyseliny (sloučeniny S) získá 7-[D-(-)-alfe-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1 -ureidoj -alfe-(4-hydroxyfenyl)acetamldo]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová sloučeniny (uváděná jako sloučenina P níže) ve formě světle žluté amorfní pev né látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,39, soustava II.
IČ spektrum: v (cm’) 3 700 až 2 300, 1 770, 1 675, 1 510.
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz), delta (ppm) 3,11 (3H, s), 3,6 (2H, br), 3,95 (3H, e),
4,31 (2H, brs), 5,1 (1H, d, J=5Hz), 5,3 až 5,9 (2H, m), 6,5 až 7,5 (7H, m).
UV spketrum: (EtOH) lambda max (nm) 265, 280, (inflex).
Barevná reakce s chloridem železitým: pozitivní (temně zelená).
(c) Postupem popsaným výše se z 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-dieeetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoJ-alfa-fenyÍeeetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiezol-2-ylthiomethyl)-3-eefem-4-karboxylové kyseliny (sloučenina P) získá 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoJ-alfa-fenylacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadtazol-2-ylthiomethyl)-3-cefsm-4-karboxylové kyselina (uváděné jako sloučenina C níže) ve formě žluté amorfní pevné látky. Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,40, soustava II.
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 515.
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz) delta (ppm) 2,69 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,68 (2H, brs),
4,4 (2H, br), 5,04 (1H, d, J=5Hz), 5,6 až 6,1 (2H, m), 6,9 až 7,7 (8H, m).
UV spektrum: (EtOH) lambda max (nm) 272.
Barevné reakce s chloridem železitým*. pozitivní (temně zelená).
(d) Postupem popsaným výSe se z 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-diaeetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureldo}-elfa-(4-hydroxyfenyl)aeetamldo]-3-(5-eethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-eefem-4-kerboxylová kyseliny (sloučenina Q) získá 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido}-alfa-(4-hydroxyfenyl)aeetamido] -3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthi oe methyl)-3-eefem-4-karboxylové kyselina (uváděná jako sloučenina D níže) ve formě světle žlutá amorfní pevná látky.
Chrómatógrafie na tenká vrstvá: Rf 0,39, soustava II.
Ič spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 510.
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz) delta (ppm) 2,70 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,7 (2H, brs),
4,4 (2H, br), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,5 až 6,0 (2H, m), 6,7 až 7,5 (7H, m).
UV spektrum: (EtOH) lambda max (nm) 270, 280 (inflex).
Barevná reakce s chloridem železítým: pozitivní (temná zelená).
(e) Postupem posáným výěe se 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-diaeetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido} -alfa-fenylaee tamido]-3-0,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny získá 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybanzoyl)-3-methyl-1-ureido alfa-fenylacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděná jako sloučenina O níže) ve formá světle žlutá amorfní pevná látky.
Chrómatógrafie na tenká vrstvá: Rf 0,40, soustava II. iC spektrum: v (em-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 520.
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz), delta (ppm) 3,17 (3H, s), 3,7 (2H, br), 4,5 (2H, br),
5,04 (1H, d, J=5Hz), 5,6 až 6,0 (2H, m), 6,9 až 7,7 (8H, m), 9,36 (1H, s).
UV spektrum: (EtOH) lambda max (nm) 268.
Barevná reakce s chloridem železítým: pozitivní (temná zelená).
(f) Po8tupém posaným výše se z 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj-alf a-(4-hydroxyfenyl)acetamidoJ-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyseliny získá 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido}-alfa-(4-hydroxyfenyl)acetami do]-3-(1,3,4-thi adlazoI-2-ylthi omethyl)-3-c efem-4-karboxylové kyselina (uvádáné jako sloučenina H níže) ve formá světle žlutá amorfní pevná látky. Chrómatógrafie na tenká vrstvě: Rf 0,38, soustava II.
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 510.
UJBX
NilR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz) delta (ppm) 3,18 (3H, s), 3,7 (2H, brs), 4,5 (2H, br),
5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,5 až 6,0 (2H, m), 6,7 až 7,5 (7H, m), 9,37 (1H, s).
UV spektrum: (EtOH) lambda max (nm) 270, 280 (inflex).
Barevná reakce β chloridem železítým: pozitivní (temně zelená).
(g) Postupem popsaným výěe se z 7-[.D-(-)-alfa-{3-(2,3-diacetoxybenzoyl)-1-ureidoJ-alfa-fenylacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-eefem-4-karboxylové kyseliny (sloučenina M) získá 7-[D-(-)-alfa-{3-(2,3-dihydroxybenzoyl)-l-ureido}-alfa-fenylacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděné jako sloučenina K níže) ve formě světle žlutého prášku.
Chrómatógrafie na tenké vrstvě: Rf 0,38, soustava II.
IČ spektrum: v (cm-1 ) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 530, 1 490.
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz) delta (ppm) 3,7 (2H, br), 3,96 (3H, s), 4,37 (2H, brs), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,6 až 6,0 (2H, m), 6,8 až 7,7 (8H, m).
UV spektrum: (EtOH) lambda max (nm) 256, 280 (inflex), 310 (inflex).
Barevná reakce s chloridem želez!tým: pozitivní (temně zelená).
(h) Postupem popsaným výše se z 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-1-ureido} -alfa -fenylacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny získá 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-1-ureido}--alfa-fenylacetamiao]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethýl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděná jako sloučenina
L níže) ve formě světle žlutého prášku. Chrómatógrafie na tenké vrstvě: Rf 0,36, soustava II
IC spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 200, 1 770, 1 675, 1 525.
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz), delta (ppm) 2,69 (3H, s), 3,72 (2H, bre), 4,4 (2H, br). 5,13 .(1H, d, J=6Hz), 5,5 až 5,9 (2H, m), 6,8 až 7,7 (8H, ).
UV spektrum: (EtOH) lambda max (um) 269, 290 (inflex).
Barevná reakce s chloridem železítým: pozitivní (temně zelená).
Příklad 4
N,0-bis(trlmethylsilyl)aoetamld (44,3 ml) se přidá k suspenzi D-(-)-fenylglyoinu (14,0 g) v bezvodém dichlormethanu (150 ml) při teplotě místnosti a reakční směs ee míchá až do úplného rozpuštění. Ke směsi se přlkape za míchání roztok K-(3,4-diaeetoxybenzoyl)-N-methylkarbamoylchloridu v bezvodém dichlormethanu získaném v příkladu 1, stupni (1).
Po míchání 1,5 hodiny při 5 až 10 °C se směs odpaří k suchu při teplotě místnosti a po přidání methanolu ke zbytku se směs odpaří znovu k suchu za sníženého tlaku při teplotě místnosti .
Ke zbytku se přidé ethylacetét (500 ml) a studené 1N kyselina chlorovodíkové a organické féze se oddělí. Organické féze ee promyje studeným nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (500 ml) a třikrát se extrahuje studeným nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličltenu sodného v celkovém množství 700 ml,
Vodné féze se oddělí a promyje ethylacetétem (100 ml). Hodnota pH vodné féze ee 2M kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2,5 a extrahuje se ethylacetétem (500 ml). Organické, féze se oddělí a promyje studeným nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší hezvod dým síranem sodným a odpaří k suchu. Zlské se 15,0 g D-(-)-alfa-[3-(3,4-diaeetoxybenzoyl)-, -3-methyl-1-ureido]-alfa-fenyloetové kyseliny ve formě bílého prášku.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,52;
XČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 400, 1 775, 1 740, 1 700, 1 510.
NMR spektrum: (DMSO)-dg, 60 MHz) delta (ppm) 2,29 (6H, s), 3,12 (3H, s), 5,35 (1H, d, J=7Hz), 7,2 až 7,6 (8H, m), 9,65 (1H, d, J=7Hz).
Výše uvedené sloučenina se také připraví následujícím způsobem. Ke směsi tetrahydrofura nu (50 ml), trimethylsilylchloridu (7 g) a D-(-)-alfa-(3-methyl-1-ureido)fenyloetové kyseliny (6,4 g) připravené reakcí D-(-)-fenylglyeinu s methyl!sekyanétem se přikape ea míchání triethylamin (6,4 g) při teplotě pod 10 °C. Fo skončení přldévéní se směs míchá při 40 až 50 °C jednu hodinu, načež se ochladí na teplotu pod 10 °C. Ke směsi se přikape roztok 3,4diacetoxyhenzoylchloridu (7,9 g) v tetrahydrofuranu (20 ml), načež se smšs míchá 2 hodiny při 50 °C. Po ochlazení na teplotu pod 10 °C se malé množství methanolu přidé ke sstšel a nerozpustný podíl se odfiltruje. Flltrét se odpaří k suchu při teplotě místnosti ea sníženého tlaku a odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (Wakogel C-200, výrobce Wako Junyaku K. K. Japonsko), za použití 3 až 4 % methanolu v chloroformu. Zíaké se tak 5 g produktu ve formě bílého prášku.
(a) Postup uvedený výše se opakuje s tou výjimkou, že D-(-)-p-hydroxyfenylglycin se použije místo D(-)-fenylglycinu a získá se D(-)-alfa-[3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido]-alfa-(4-hydroxyfenyl)octové kyselina s následujícími charakteristikami. Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,51, soustava I.
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 770, 1 740, 1 700 až 1 680, 1 510.
IDBX
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz) delta (ppm) 2,2 (6H, s), 3,12 (3H, s), 5,23 (1H, d, J=7Hz),
6,6 až 7,6 (7H, m), 9,50 (1H, d, J=7Hz).
Příklad 5
1. Triethylamln (10,2 g) sa přikape k suspenzi 7-amino-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (8,2 g) v bezvodém dichlormetbanu (80 ml) při teplotě místnosti, načež se reakční směs míché 30 minut při téže teplotě. Získané směs se použije pro následující reakce.
2. D-(-)-alfa-[3-(3,4-diaeetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidq]fenyloctová kyselina (8,6 g) připravené podle příkladu 4, odstavce 2, a pivaloylchlorid (3,0 g) se rozpustí v bezvodém dichlormetbanu (40 ml) a k roztoku se přikape triethylamln (2,4 g) při teplotě pod -15 °C.
Po jednohodinovém míchání při stejná teplotě se k tomuto roztoku přikape dichlormethanový roztok připravený v odstavci 1 výěe při teplotě pod -10 °C, naěež se reakSní směs míché až 1,5 hodiny při stejná teplotě. Roztok se odpaří k suchu za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá ethylacetét (200 ml) a studený nasycený vodný roztok hydrogenuhliěitanu sodného (200 ml). Po odstranění nerozpustných podílů filtrací se pH vodné fáze upraví studenou 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a provede se extrakce ethylacetétem (200 ml). Izolované organická fáze se promyje studeným nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a destilací za sníženého tlaku se odstraní použité rozpouštědlo. Odparek se chromatografuje na koloně naplněné pryskyřicí Diaion HP-20 .(obchodní název pryskyřice používaná pro chromatografii na obrácených fázích vyráběné firmou Mitsubishi Kasei Kogyo Kabushiki Kalsha, Japonsko). Frakce eluované směsí methanol-voda (3:1, objemově) se jímají a destilací se za sníženého tlaku odstraní použité rozpouštědlo. Získá se 7,0 g 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-dlacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj-alfa-fenylacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyseliny (uváděné jako slouSenina N) ve formě bílého prášku. Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,62, soustava II.
iC spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 780, 1 745, 1 695, 1 510.
NMR spektrum: (aceton-d6, 60 MHz), delta (ppm) 2,00 (3H, s), 2,28 (6H, s), 3,15 (3H, s),
3,5 (2H, široký s), 4,6 až 5,3 (3H, m), 5,5 až 6,0 (2H, m), 7,2 až 7,7 (8H, m).
(a) Postupem podle příkladu 5 se 7-amino-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-k»rboxylové kyselina nechá po sllylacl reakcí s N,O-bis(trimethylsilyDacmtamidem, reagovat s D-(-)-alfa-[3-(3,'4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido]-alfa-íá-hydroxyfenyl)octovou kyselinou, připravenou podle příkladu 4(a), a získá se 7-[h-(-)-elfa-{3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido}-alfa-(bydroxyfenyl)acetamido]-3-acmtoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uvedené dále jako sloučenina 0) ve formě bílého prášku. Čištěni se provádí chromatografii na koloně eilikagelu místo na Dieion HP-20 slučí směsí methanol-chloroform (1:20, objemově). Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,54, soustava II.
IC spektrum: v . (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 740 až 1 670, 1 510.
IDBZ
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz) delta (ppm) 2,00 (3H, s), 2,28 (6H, s), 3,16 (3H, s),
3,5 (2H, brs), 4,6 až 5,3 (3H, m), 5,5 až 6,1 (2H, m), 6,7 až 7,7 (7H, m).
Příklad 6
2-Diethylaminoethanol (1 ml) se přikape k roztoku sloučeniny AA (350 g), připravené podle příkladu 2(a), v dimethylformamidu (1 ml) za chlazení ledovou vodou. Po pětihodinovém mícháni při teplotě místnosti se směs nalije do směsi ethylacetétu (50 ml), acetonu (10 ml) a 2N kyseliny chlorovodíkové (50 ml), přičemž se tato směs míchá a chladl ledovou vodou. Organická fáze se oddělí, promyje studeným nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a destilací se za sníženého tlaku odstraní použité rozpouštědlo. Odparek se zpracuje diethyletherem a získá se 230 mg 7beta-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido}-alfa-fenylecetamido]-7alfa-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyseliny (uváděná jako sloučenina T níže) ve formě světle žlutého prášku.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,51, soustava II.
Ιδ spektrum: v (em_1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 515.
max
MUK spektrum: (acaton-dg, 60 MHz) delta (ppm) 3,18 (3H, a), 3,49 <3H, a), 3,5 <2H, ta··),
3,94 (3H, a), 4,37 (2H, ABq), 5,03 (1H, a), 5,70 <1H, d, J-7Ha), 6,9 až
7,7 (8H, a), 8,6 (1H, a), 9,90 (1H, d, J=7Hz).
UV spektrum: (EtOH) lambda max (um) 272, 290 (lnflex).
Barevná reakce β chloridem železítým: pozitivní (temně zelená).
(a) Postupem podle tohoto příkladu ee ze sloučeniny N, připravená podle příkladu 5, odstavce (2) připraví 7-[p(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-m«thyl-1-ureldo}-alfa-fenylacetamldoJ-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděná jako sloučenina A níže) ve formě světle žlutě' amorfní pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,45, soustava II.
Ifi spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 3 00, 1 775, 1 675, 1 520.
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz) delta (ppm) 2,02 (3H, a), 3,12 (3H, a), 3,47 (2H, brs),
4,7 až 5,2 (3H, m), 5,5 až 5,9 (2H, m), 6,8 až 7,6 (8H, m).
UV spektrum: (EtOH) lambda max (nm)-265, 290 (lnflex).
Barevné reakce s chloridem želez!tým: pozitivní (temně zelená).
(b) Postupem popsaným výše se ze sloučeniny 0, připravená podle příkladu 5(a), získá 7-[D(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-,3-methyl-1-ureido}-alfa~(4-hydroxyfenyl)aeetamldoj -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděná jako sloučenina B níže), ve formě světle žluté amorfní 'pevné létky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,42, soustava II.
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 675, 1 510.
IDBjE
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz) delta (ppm) 2,01 (3H,s), 3,19 (3H, s), 3,5 (2H, brs),
4,80 až 5,15 (3H, m), 5,5 až 6,1 (2H, m), 6,7 až 7,6 (7H, m).
UV spektrum: (EtOH) lambda max (nm) 267, 292 (lnflex).
Barevné reakce s chloridem železítým: pozitivní (temně zelené).
(c) Postupem popsaným výše se z 7beta-[D-(-)-alfe-{3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido} -alfa-fenylacetamidoj-7alfa-methoxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-eefem-4-karboxylové kyseliny získá 7beta-[D-(-)-alfe-{3-(3,4-dlhydroxybenzoyl)-3-methyl-1 -urei do}-alfa-fenylacetami doj -7alfa-methoxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděné jako sloučenina U níže) ve formě světle žlutého prášku.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,52, soustava II.
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 515.
Barevné reakce s chloridem železítým: pozitivní (temně zelené), (d) Postupem popsaným výše se z 7beta-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-urei do}-alfa-fenylaoetami doj-7alfa-methoxy-3-(1,3,4-thi adiazol-2-ylthi omethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny získé 7beta-[D-(-)-elfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-mwthyl-1-ureido -alfa-fenylaoetamido]-7alfa-methoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylo vé kyselina (uváděná jako sloučenina V) ve formě světle žlutého prášku.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,52, soustava II.
iC spektrum: v ^r (cB-1) 3 700 až 2 300> , 775) , 680, , 520.
UloX
Barevné reakce s chloridem železitým: pozitivní (temně zelené).
(e) Postupem popsaným výše z 7beta-[D-(-)-elfe-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methýl-1-ureldo}-alfa-(4-hydroxyfenyl)acetamidoj-7alfa-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthioraethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny získá 7beta-[D-(-)-alfa-£3-(3,4-dlhydroxybenzoyl)13
2,2225
-3-methyl-1-urei doj-alfa-(4-hydroxyfenylacetamido] -7alfa-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina W níže) ve formě světle Slutého prášku.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,49) soustava II.
IČ spektrum: v (cm'1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 675, 1 510.
Barevná reakce s chloridem želez!tým: pozitivní (temně zelená).
(f) Postupem popsaným výše se z 7beta-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj-alfa-(4-hydroxyfenyl)acetamido]-7alfa-methoxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyseliny získá 7beta-[D-(-)-alfa-^3-(3,4-dihydroxybenzo yl)-3-methyl-1-urei doj-alfa-(4-hydroxyfenyl)-aeetamidoj -7alfa-methoxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděné jako sloučenina X níže) ve formě světle žlutého prášku.
Chromatografie na tenká vrstvě: Rf 0,50, soustava II.
IC spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 510.
Barevná reakce s chloridem železítým: pozitivní (temně zelená).
(g) Postupem popsaným výše se z 7beta-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1 -ureido} -alf a- (4-hydroxyf enyl) aeetamidoj -7 alf a-methoxy- 3- (1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cefem-4-karboxylové kyseliny získá 7beta-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj-alfa-(4-hydroxyfenyl)aeetamidoj -7alfa-methoxy-3-(1,3,4-thiadiazOl-2-ylthi omethyl) -3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděné jako sloučenina X níže) ve formě světle žlutého prášku.
Chromatografie ne tenká vrstvě: Sf 0,50, soustava II.
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 5,0.
Barevné reakce s chloridem železítým: pozitivní (temně zelená).
Minimální inhibiční koncentrace (MIC v /ig/ml) pro některé druhy bakterií je stanovena pro sloučeniny podle vynálezu připravené podle příkladů 1 až 6 a výsledky jsou shrnuty v následující tabulce. V tabulce jsou bakterie očíslovány podle následujících údajů:
1. Bacillus subtilis PCI-219
2. Staphylococcus aureus 209 P
3. Staphylococcus aureus JU-5
4. Sarcina lutea B
5. Escherichia coli NIHJ
6. Shigella flexneri 2b
7. Salmonella paratyphi A
8. Klebsiella pneumoniae 15C
9. Próteus mlrabilis ,287 ,0. Próteus morganl JU-244
11. Pseudomonas aeruginosa J-272
12. Pseudomonas aeruginosa J-169
13. Pseudomonas aeruginosa J-169-CM222 ,4. Pseudomonas aeruginosa GNB-75
15. Pseudomonas aeruginosp GNB-75-M57740
16. Pseudomonas aeruginosa KAN-2
17. Pseudomonas aeruginosa Ps-6
18. Serratia marcescens Ser-25b ,9. Serratia marcescens FU-104
20. Enterobacter cloacae FU-250
Tabulka
| Testovaná sloučenina bakterie | A | B | C | D | E ' | F | G |
| 1 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 0,78 | 0,4 |
| 2 | 0,78 | 0,78 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 0,78 | 0,2 |
| 3 | 3,12 | 6,25 | 3,12 | 3,12 | 3,13 | 3,13 | 1,56 |
| 4 | 0,78 | 0,78 | 0,4 | 0,4 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| 5 | á 0,1 | Š0,1 | šo,1 | 50,1 | 0,1 | 50,1 | áo,1 |
| 6 | -0,1 | ž 0,1 | ŠO,1 | 50,1 | SsO,1 | 50,1 | 50,1 |
| 7 | áo.i | — 0,1 | ao.i | So.i | -0,1 | 50,1 | 50,1 |
| 8 | 0,2 | 0,2 | so,i | 0,4 | 0,1 | 0,1 | 50,1 |
| 9 | 0,78 | 0,78 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 0,78 | 0,4 |
| 10 | 1,56 | 1,56 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| 11 | 0,4 | 0,2 | 0,4 | 6,85 | 0,78 | 0,78 | 0,78 |
| 12 | 3,12 | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 1,56 |
| 13 | 3,12 | 3,12 | 3,12 | 6,25 | 3,12 | 3,12 | 6,25 |
| 14 | á 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,78 | 0,39 | 0,78 | 0,4 |
| 15 | ž 0,1 | áo,1 | á 0,1 | 0,4 | Ξο,ι | 50,1 | 50,1 |
| 16 | 0,4 | 0,2 | 0,4 | 0;78 | 0,78 | 0,78 | 0,78 |
| 17 | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,78 |
| 18 | 0,78 | 1,56 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 0,78 | 0,4 |
| 19 | 1,56 | 6,25 | 0,78 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,78 |
| 20 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,78 |
Tabulka
| Testovaná sloučenina bakterie | H | I | K | L | T | W | cefaloridin | cefazorln |
| 1 | 0,76 | 0,76 | 3,12 | 1,56 | 3,12 | 3,12 | 0,025 | 0,20 |
| 2 | 0,4 | 0,78 | 1 ,56 | 0,78 | 1 ,56 | 3,12 | 0,013 | 0,10 |
| 3 | 3,22 | 3,12 | 6,25 | 3,12 | 1,56 | 1,56 | 0,2 | 0,78 |
| 4 | 0,4 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,025 | 0,40 |
| 5 | 0,39 | 50,1 | 0,78 | 0,78 | £0,05 | S0,05 | 6,25 | 1,56 |
| 6 | 50,1 | 50,1 | 1,56 | 1 ,56 | Ž0,05 | = 0,05 | 1,56 | 1,56 |
| 7 | 50,1 | ao.i | 1,56 | 0,78 | Sř0,05 | S0.05 | 3,13 | 1,56 |
| 8 | 0,2 | 50,1 | 6,25 | 6,25 | 0,1 | 0,1 | 3,13 | 1,56 |
| 9 | 0,78 | 50,1 | 6,25 | 25 | 1,56 | 3,12 | 6,25 | 3,12 |
| 10 | 0,4 | 0,2 | 12,5 | 25 | 0,39 | 0,39 | >400 | 100 |
| 11 | 1 ,56 | 3,12 | 0,2 | 1 ,56 | 0,4 | 0,4 | >400 | >400 |
| 12 | 0,78 | 24 | 0,2 | 6,25 | 0,78 | 0,78 | >400 | >400 |
| 13 | 6,25 | 50 | 0,1 | 6,25 | 0,78 | 0,78 | >400 | >400 |
| 14 | 0,4 | 0,78 | 6,25 | 1,56 | 0,1 | 0,2 | 800 | >800 |
| 15 | 0,2 | 50,1 | 12,5 | 0,1 | S0.05 | = 0,05 | 1,56 | 3,12 |
| 16 | 0,78 | 1 ,56 | 0,2 | 1,56 | 0,4 | 0,4 | >400 | >400 |
| 17 | 0,78 | 6,25 | 0,78 | 6,25 | 0,78 | 1,56 | >400 | >400 |
| 18 | 0,78 | 0,4 | 6,25 | 50 | 0,20 | 0,4 | 50 | 400 |
| 19 | 1 ,56 | 0,78 | 100 | 200 | 0,39 | 0,39 | >400 | >400 |
| 20 | 3,13 | 0,4 | 6,25 | 50 | 0,20 | 0,4 | >400 | 400 |
Claims (13)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy 7-(alfa-substituovaných benzoylureidojfenylecetamidoderivétú cefalosporinu obecného vzorce I, kde R, je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,Rg je atom vodíku nebo hydroxyskupina, R3 je hydroxyskupina, n je 2 nebo 3, přičemž alespoň dva ze substituentů Ej ds°u připojeny na sousední atomy uhlíku, poloha substituentů Rj je vybrána z poloh 3 až 5, jestliže R, je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a z poloh 2 až 6, jestliže R, je atom vodíku, R^ je atom vodíku nebo methoxyskupina a R^ je acetoxyskupina nebo -S-Rg, kde Rg je pětičLenný heterocyklický kruh včetně jednoho nebo více atomů dusíku a popřípadě atom síry, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se odstraní chrániči skupiny R^g a Rg, a/nebo Y z chráněného derivátu cefelosporinu obecného vzorce II, kde R,, R^, R^ a a nejí význam uvedený výše, ®g, je atom vodíku, hydroxyskupina nebo chráněné hydroxyskupina, R^g je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina a poloha substituentů jako Rj, Y je atom vodíku nebo chránící skupina a alespoň jeden ze substituentů Rg,, Rjg a Y je chránící skupina nebo je chráněný a popřípadě se získané sloučenina vzorce I převede na farmaceutieky vhodnou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že chráněným cefalosporinovým derivátem je sloučenina, kde Rg, nebp/a Rjg jsou na sobě nezávisle nižší alkanoyloxyskupina.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že chráněný derivát cefalosporinu se nechá reagovat s organickou nebo anorganickou bází.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se jako anorganické báze použije báze vybrané ze skupiny zahrnující amonné nebo alkalické soli kyseliny uhličité, octové, fosforečné, amonné formy slabě kyselých iontoměničových pryskyřic a amoniak, a jako organické báze se použije báze vybraná ze skupiny zahrnující primární, sekundární nebo terciární alkyl·· aminy, primární, sekundární nebo terciární hydroxy-nižší alkylaminy a alieyklické aminy, jako je piperidin a morfolin.
- 5. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se reakce s bází provádí v přítomnosti sloučeniny s alkoholickou hydroxylovou skupinou nebo skupinami v rozpouštědle.
- 6. Způsob podle bodu 5, vyznačený tím, že se jako báze použije sloučenina s jedním nebo více atomy dusíku a tato sloučenina je alkoholem nebo hydroxyalkylaminem a jako rozpouštědlo se použije neprotonieké polární nebo neprotonické nepolární rozpouštědlo.
- 7. Způsob podle bodu 6, vyznačený tlm, že se použije jako báze triethylamin, jako uvedené sloučenina s hydroxylovou skupinou triethenolamin a jako rozpouštědlo dimethylformamid.
- 8. Způsob podle bodu 6, vyznačený tlm, že se použije jako báze a jako sloučenina s hydroxylovou skupinou amoniak a jako rozpouštědlo methanol.
- 9. Způsob podle bodu 6, vyznačený tlm, že se jako báze a jako sloučenina s hydroxylovou skupinou použije diethylaminoethanol a jako rozpouštědlo dimethylformamid.
- 10. Způsob podle bodů 1 až 9 pro přípravu 7-(alfa-substituovaných benzoylureido)fenylacetamidoderivétů cefalosporinu obecného vzorce 1, uvedeného v bodě 1, kde Rg, a n mají význam uvedený v bodě 1, R, je alkyl β 1 až 4 atomy uhlíku, R^ je methoxyskupina, Rg je skupina -S-Rg, kde Rg je thiadiazol, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo tetrazol substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se odstraní chránící skupiny R^g a ^21 a/net)0 1 z chráněného derivátu cefalosporinu obecného vzorce II, uvedeného v bodě 1, kde Rg,, ^32’^ 8 n význam uvedený v bodě 1 a R,, R^ a Rg mají výše uvedený význam a popřípadě se získaná sloučenina vzorce X převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
- 11. Způsob podle bodů 1 až 9 pro přípravu 7-(alfa-substituovaných benzoylureldo)fenylacetamidoderivátů cefalosporinu obecného vzorce I, uvedeného v bodš 1, kde R,, Rg, R-j an mají význam uvedený v bodě 1, R^ je atom vodíku a Rg je acetoxyskupina nebo skupina -S-Rg, kde Rg je thiadiazol, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo trlazol, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se odstraní chránící skupiny R32 a Rg, a/nebo Y z chráněného derivátu cefalosporinu obecného vzorce li, uvedeného v bbdě 1, kde R,, Rg,, R^g, Y a n mají význam uvedený v bodě 1 a R^ a Rg mají výše uvedený význam, a popřípadě se získaná sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
- 12. Způsob podle bodů 1 až 9 pro příptavu 7-(alfa-substituovaných benzoylureido)fenylaeetamidoderivétů cefalosporinu obecného vzorce I, uvedeného v bodš 1, kde Rg, R3 a n mají význam uvedený v bodě 1, R, je atom vodíku, R^ je atom vodíku a Rg je skupina -S-Rg, kde Rg je tetrazol substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceutický vhodných soli, vyznačený tím, že se odstraní chránící skupiny R-jg a R2, a/nebo Y z chráněného derivátu cefalosporinu obecného vzorce II, uvedeného v bodě 1, kde Rg,, R^g, Y a n mají význam uvedený v bodě 1 a R, , R^ a Rg mají výše uvedený význam, a popřípadě se získaná sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
- 13. Způsob podle 1 až 9 pro přípravu 7-(alfa-substituovaných benzoylureido)fenylaoetamidoderivétů cefalosporinu obecného vzorce X, uvedeného v bodě 1, kde R, , Rg, Rj β n mají význam uvedený v bodě 1, R^ je atom vodíku a Rg je skupina -S-Rg, kde Rg je tetrazol substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se odstraní chránící skupiny R^g a Rg, a/nebo Y z chráněného derivátu cefalozporinu obecného vzorce II, uvedeného v bodě 1, kde R,, Rg,, R^g, Y a n mají význam uvedený v bodě1 a R^, Rg mají výše uvedený význam, a popřípadě se získané sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7486878A JPS552637A (en) | 1978-06-22 | 1978-06-22 | Cephalosporin derivative and its salt |
| JP11062778A JPS5538304A (en) | 1978-09-11 | 1978-09-11 | Cephalosporin derivative and its preparation |
| JP5084179A JPS55143995A (en) | 1979-04-26 | 1979-04-26 | Cephalosporin derivative and its preparation |
| CS794208A CS212222B2 (en) | 1978-06-22 | 1979-06-19 | Method of preparation of the 7-(substituted benzoylureido)-phenyl acetamido derivatives of the cephalosporine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212225B2 true CS212225B2 (cs) | 1982-03-26 |
Family
ID=27430111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS802741A CS212225B2 (cs) | 1978-06-22 | 1980-04-18 | Způsob přípravy 7-( α-substituovaných benzoylureidol-fenylacetamidoderivátů cefalosporinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS212225B2 (cs) |
-
1980
- 1980-04-18 CS CS802741A patent/CS212225B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| GB1601328A (en) | 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-oxo-acetamide)-cephalosporins and analogues thereof | |
| CH621125A5 (cs) | ||
| US3956292A (en) | 7-(α-FUROYLUREIDOARYL AND CYCLOHEXADIENYLACETAMIDO) CEPHALOSPORIN ANTIBIOTICS | |
| US4245107A (en) | Cephalosporin derivatives and process for preparing the same | |
| HU176287B (en) | Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| CS212225B2 (cs) | Způsob přípravy 7-( α-substituovaných benzoylureidol-fenylacetamidoderivátů cefalosporinu | |
| FR2517309A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporines substitues en position 3 par un groupe heterocycle thiomethyl; procede de preparation desdits composes et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP0023045B1 (en) | Imidazolecarboxylic acid derivatives of penicillins and cephalosporins | |
| US4178444A (en) | Hydrazono derivatives of cephalosporins | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4126682A (en) | 7-acyl-3-(carboxyalkyl and carbamoylalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins and antibacterial compositions and methods employing them | |
| US4057631A (en) | 7-(α-Substituted phenylacetamido)-3-(1-carboxymethylthioethyltetrazolyl-5-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4328224A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4092480A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4229573A (en) | 7α-Methoxycephalosporin derivatives | |
| US4064242A (en) | 7-Acylamino-3-[1-(2,3-dihydroxypropyl)tetrazole-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4144241A (en) | 5-Sulfomethyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiol | |
| US4117124A (en) | 7-Acylamino-3-[[3-(carboxymethyl)thio-1H-1,2,4-triazol-5-yl]thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US3943128A (en) | 7-Trifluoromethylsulfinylacetamido cephalosporins | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4261991A (en) | Method of treating infections caused by Streptococcus faecalis | |
| US4013764A (en) | Pharmaceutical compositions comprising substituted phenylglycylcephalosporins and methods of treating bacterial infections | |
| HU184788B (en) | Process for the preparation of 7alfa-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| US4058609A (en) | 7-Dithioacetamido cephalosporins |