CS212226B2 - Způsob přípravy 7-( α-substituovaných benzoylureido)- fenylacetamidoderivátů cefalosporinu - Google Patents
Způsob přípravy 7-( α-substituovaných benzoylureido)- fenylacetamidoderivátů cefalosporinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS212226B2 CS212226B2 CS802742A CS274280A CS212226B2 CS 212226 B2 CS212226 B2 CS 212226B2 CS 802742 A CS802742 A CS 802742A CS 274280 A CS274280 A CS 274280A CS 212226 B2 CS212226 B2 CS 212226B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alpha
- formula
- alkyl
- methyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 13
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- -1 benzoylureido Chemical class 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical group 0.000 claims 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 6
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 22
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 16
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 16
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VIUQMUGXYQJBQK-IOJJLOCKSA-N (6r)-4-(acetyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(COC(=O)C)S[C@@H]2CC(=O)N21 VIUQMUGXYQJBQK-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 2
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLAMDELLBBZOOX-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound SC1=NN=CS1 JLAMDELLBBZOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIOUOHDKHHZWIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(carbamoylamino)-2-phenylacetic acid Chemical class NC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GIOUOHDKHHZWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- GHWQRAYJKZGQQA-UHFFFAOYSA-N O.CCO.CC(O)=O.CCOC(C)=O Chemical compound O.CCO.CC(O)=O.CCOC(C)=O GHWQRAYJKZGQQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 108091006503 SLC26A1 Proteins 0.000 description 1
- 241000531795 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi A Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000624602 Shigella flexneri 2b Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- MHDYEKBSPRGXKV-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-4-(methylcarbamoyl)phenyl] acetate Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)=C1 MHDYEKBSPRGXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFFSHMEYWJGHP-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-4-[carbonochloridoyl(methyl)carbamoyl]phenyl] acetate Chemical compound ClC(=O)N(C)C(=O)C1=CC=C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)=C1 NNFFSHMEYWJGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- OKMHHBICYZAXBE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CC(O)=O.CCOC(C)=O OKMHHBICYZAXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- MPRDBEZMFZAKKE-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yl 2-phenylacetate Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1OC(=O)CC1=CC=CC=C1 MPRDBEZMFZAKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910001389 inorganic alkali salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká derivátů cefalosporinu, které mají Široké antibakteriální spektrum a
vykazuji antibakteriální účinek vůěi různým gramnegativním a grampozitivním bakteriím.
Přesněji se vynález týká 7-(ůlfa-substituovaných benzoylureido)fenylacetamidoderivátů
cefalosporinu obecného vzorce I kde je
Rj atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, x
Rg atom vodíku nebo hydroxyskupina,
R^ hydroxyskupina,
n číslo 2 nebo 3,
přičemž. alespoň dve ze substituentů Rj jsou připojeny na sousední atomy uhlíku, poloha
substituentu R^ je vybrána z poloh 3 až 5, jestliže R1 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
a z poloh 2 až 6, jestliže R, je atom vodíku, R^ je atom vodíku nebo methoxyl a Rg je pětiělenný
heterocyklický kruh včetně jednoho nebo více atomů dusíku a popřípadě atomu síry,
který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky
vhodných solí.
Description
Vynález se týká derivátů cefalosporinu, které mají Široké antibakteriální spektrum a vykazuji antibakteriální účinek vůěi různým gramnegativním a grampozitivním bakteriím.
Přesněji se vynález týká 7-(ůlfa-substituovaných benzoylureido)fenylacetamidoderivátů cefalosporinu obecného vzorce I,
kde je
Rj atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, x
Rg atom vodíku nebo hydroxyskupina,
R^ hydroxyskupina, n číslo 2 nebo 3, přičemž. alespoň dve ze substituentů Rj jsou připojeny na sousední atomy uhlíku, poloha substituentu R^ je vybrána z poloh 3 až 5, jestliže R1 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a z poloh 2 až 6, jestliže R, je atom vodíku, R^ je atom vodíku nebo methoxyl a Rg je pětiělenný heterocyklický kruh včetně jednoho nebo více atomů dusíku a popřípadě atomu síry, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodných solí.
- Cefalosporinové deriváty mající benzoylureldoskupinu vázanou v alfa-poloze 7-acylaaidového postranního řetězce derivátů jsou známé například z USA patentů č. 3 925 368 a 4 061 630, britských patentů č. 1 479 711, 1 498 025, 1 505 885, 1 508 314, 1 5’β 722 a 1 521 073 a DOS 2 653 621. AvSak žádný z těchto patentů neuvádí sloučeniny, které by mSly hydroxyskupinu nebo nižSl alkanoyloxyskupinu jako substituent na odpovídající benzoylskupině.
I když USA patent č. 3 687 949, britský patent č. 1 525 626 a japonský patent číslo . . 5787/77 uvádějí jako substituent alkanoyloxyskupinu, neuvádějí hydroxylovou skupinu. Avšak výSe uvedené tři odkazy uvádějí pouze obecný popis alkanoyloxyskupiny jako jednoho z několika substituentů a nejsou nárokovány dvě nebo tři nižší alkanoyloxyskupiny, z nichž alespoň dvě jsou vázané na sousední atomy uhlíku. Dále nejsou uvedeny žádné konkrétní sloučeniny, které by měly alkanoyloxyskupiny jako substituenty benzoylskupiny.
Jak je vysvětleno výše, jsou cefalosporinové deriváty podle vynálezu obecného vzorce I sloučeniny nové.
Deriváty podle vynálezu vykazují vysoký antibakteriálnl účinek, jak proti grampozitivním tak gramnegativním bakteriím. Zejména jsou účinné proti bakteriím příslušejícím k Peeudomonas nebo Serratia e sloučeniny podle vynálezu vykazují značně vySěí antibakteriálnl účinek, než jaký má cefazorin, cefaloridln nebo jiná běžně používaná cefalosporinové antibiotika.
Sloučeniny podle vynálezu mají vynikající vlastnosti in vivo aplikaci, jako je absorpce, vylučování, distribuce, metabolismus apod., a vykazují schopnost prevence před infekcí bakteriemi. Vzhledem k těmto vlastnostem jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné jako antibakteriálnl činidla.
Jestliže R, je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxylové skupina je přítomna na benzoylovém jádře v poloze 2 nebo 6, stává se ureidoskupina nestabilní a tak se omezuje poloha eubstituentu R-j. Proto jestliže Rj je alkyl, je poloha substituentu R^ v poloze 3 a 4 nebo 3, 4 a 5. Pro ostatní kombinace R, a R^ je poloha substituentu Rj bul 2 a 3 poloha, 3 a 4 poloha, 2, 3 a 4 poloha, 3, 4 a 5 poloha, 2, 4 a 5 poloha, 2, 3 a 5 poloha, nebo 2, a 6 poloha. Výhodné jsou 2 a 3 poloha, 3 a 4 poloha nebo 3, 4 a 5 poloha.
Heterocyklická skupina s pěti členy v kruhu reprezentované symbolem Rg vzorce I zahrnuje například 1 , 3, 4-thiadiazol, triazol a tetrazol, které popřípadě mohou být substituované jednou nebo více alkylskuplnami β 1 až 4 atomy uhlíku. Alkyl je skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě rozvětvené a které zahrnují například methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl. Výhodným alkylem je methyl.
Protože deriváty cefalosporinu podle vynálezu mají karboxylovou skupinu, jsou schopné tvořit soli s různými alkalickými sloučeninami. VeSkeré tyto soli spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Příklady solí sloučenin podle vynálezu jsou anorganické alkalické soli, například soli akalických kovů, jako soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako jsou vápenaté soli a soli s organickými bázemi, jako například soli s prokainem nebo dibenzylethylendiaminem. Tyto soli se mohou připravit běžným způsobem, to jest reakcí volné karboxylové skupiny derivátů cefalosporinu s výSe popsanou anorganickou nebo organickou bází.
Vzhledem k asymetrickému uhlíku v 7-acetamidoskupině jsou konečné produkty podle vynálezu optickými isomery, to jest DL-, D- a L-isomery. VeSkeré tyto isomery spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů cefalosporinu vzorce 1 a jejich solí, který se vyznačuje tím, že se 3-acetoxymethylcefalosporin obecného vzorce II,
R.
'1
R.
CON-CONH
S
ch2-o-coch3(W kde R,, Rg, Rp R^ a n mají význam uvedený výše a X je atom vodíku, nebo chránící skupina, nechá reagovat s thiolem nebo jeho solí obecného vzorce III,
(III) kde Rg má význam uvedený výše, a jestliže X je chránící skupina, převede se X na atom vodíku a popřípadě se získaná sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
Při této reakci se thiol obecnš používá ve formě sodné nebo draselné soli. Thiol ve volné formě se může použít v přítomnosti anorganické báze, jako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu, hydrogenuhličitan alkalického kovu apod., nebo v přítomnosti organické báze, jako je trialkylamin apod.
Reakce se běžně provádí v rozpouštědle, například se běžně používá aceton, methanol, ethanol, tetrahydrofuran apod., a mohou se také použít jejich vodné roztoky.
Reakce se obecně provádí za zahřívání nebo při teplotě místnosti. To znamená, že re-? akční teplota se běžně pohybuje v rozmezí 20 až 70 °C, s výhodou 45 až 55 °C. Reakční doba se pohybuje od 5 do 60 hodin, s výhodou od ,5 do 30 hodin.
Izolace sloučenin z reakční směsi se provádí jakoukoli běžnou metodou. Tak například se 'provede extrakce organickým rozpouštědlem, jako je dichlormethan, chloroform nebo ethylacetát, a chromatogrefie na silikagelu, iontoměničové pryskyřici, sílovaném dextraňu, vysokoporéáním polymeru styrenu nebo esteru akrylové kyseliny nebo podobných materiálech.
Optické isomery, jako jsou D- nebo L-isomery sloučenin podle vynálezu, se mohou připravit použitím opticky aktivní výchozí sloučeniny, jako je alfa-aminofenyloctová kyselina nebo substituovaná ureidofenyloctová kyselina, která se připravuje běžným způsobem rezolucí, například způsobem popsaným v J. P. Greenstein a M. Winitz v Chemistry of the Amino Acids, sv. 1, str. 715 až 760, John Wiley and Sons, N. Y. (1961).
Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat na různé farmaceutické přípravky, připravené pro různé aplikační způsoby, způsobem popsaným pro jiné cefalosporinové sloučeniny.
Vynález se týká také famraceutických směsí pro léčení lidí a zvířat. Příprava se provádí použitím běžných farmaceutických nosičů, ředidel a přísad.
Pro injekční aplikaci se mohou používat emulze, roztoky nebo suspenze ve vodném nebo olejovém nosiči. Čípky se připravují použitím běžných přísad pro čípky, jako jsou kokosový olej nebo glyceridy.
Obsah aktivní sloučeniny je různý a pohybuje se v závislosti na způsobu aplikace.
Běžně se používá nad 0,1 %, jako je například 5 až 99%, s výhodou 10 až 60 %.
Aplikované množství se pro dospělého člověka pohybuje v rozmezí 100 až 3 000 mg za den. S výhodou se používá množství v rozmezí 500 až 2 000 mg za den a závisí na tělesné hmotnosti, věku, druhu onemocnění a způsobu aplikace a četnosti aplikace.
Způsob pro přípravu sloučenin podle vynálezu je dále blíže objasněn v příkladech.
Chromatografie na tenké vrstvě se v příkladech provádí na silikagelu 60 ?254 (h°tové desky vyráběné firmou E. Merck, Darmstadt) v následujících směsích:
I. ethylacetát-ethanol-kyselina octová (25:5:1, objemově),
II. ethylacetát-ethanol-kyselina octová-voda (10:4:2:1, objemově).
Příklad 1
1. Roztok triethylaminu (6,04 g) v bezvodém diehlormethanu (20 ml) se při teplotě místnosti přikape k roztoku N-methyl-3,4-diacetoxybenzamidu (15,0 g) a triethylsilylohloridu (6,49 g) v bezvodém diehlormethanu (70 ml), Po třicetiminutovém zahřívání směsi k varu se při teplotě -5 až +5 °C přidá roztok (82 ml) fosgenu (42 ml) v bezvodém dichlormethenu e teplota se nechá postupně vystoupit na teplotu místnosti. Přebytek fosgenu a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový N-(3,4-diacetoxybenzoyl)-N-methylkarbamoylchlorid. Produkt se rozpustí ve studeném bezvodém diehlormethanu (50 ml) a po odstranění nerozpustných podílů filtrací je použitelný pro následující reakci.
2. N,O-bis(trimethylsilyDacetamid (44,3 ml) se přidá k suspenzi D-(-)-fenylglycinu (14,0 g) v bezvodém diehlormethanu (150 ml) při teplotě místnosti a reakSní směs se míchá až do úplného rozpuštění. Ke směsi se přikape za míchání roztok N-(3,4-dieoetoxybenzoyD-N-methylkarbamoylohloridu v bezvodém diehlormethanu, získaném ve stupni 1.
Po míchání 1,5 hodin při 5 až 10 °C se směs odpaří k suchu při teplotě místnosti s po přidání methanolu ke zbytku se směs odpaří znovu k suchu za sníženého tlaku při teplotě místnosti.
Ke zbytku se přidá ethylecetát (500 ml) a studená 1H kyselina chlorovodíková a organická fáze se oddělí. Organická fáze se promyje studeným nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (500 ml) a třikrát se extrahuje studeným nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliSitanu sodného v celkovém množství 700 ml.
Vodná fáze se oddělí a promyje ethylacetátem (100 ml). Hodnota pH vodné fáze ae 2N kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2,5 a extrahuje se ethylacetátem (500 ml).
Organická fáze se oddělí a promyje studeným nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří k suchu. Získá se 15,0 g D(-)-alfa-£3-(3,4-diacetoxybenzoyD-3-methyl-l-ureidoJ-elfa-fenyloctové kyseliny ve formě bílého prášku. Chromatografie na tenké vrstvě: v soustavě I: Rf 0,52
IČ spektrum: v cm-1 3 700 až 2 400, 1 775, 1 740, 1 700, 1 510.
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz) δ(ppm) 2,29 (6H, s), 3,12 (3H, s), 5,35 (1H, d, J = 7 Hz),
7,2 až 7,6 (8H, a), 9,65 (1H, d, J = 7 Hz).
Výše uvedená sloučenina se také připraví následujícím způsobem. Ke směsi tetrahydrofuranu (50 ml), trimethylsilylchloridu (7 g) a D(-)-alfa-(3-methyl-1-ureido)fenyloctové kyseliny (6,4 g) připravené reakcí D(-)-fenylglycinu s methylisokyanátem se přikape ze míchání triethylamin (6,4 g) při teplotě pod 10 °C. Po skončení přidávání se směs míchá při 40 až 50 °C jednu hodinu, načež se ochladí na teplotu pod 10 °C. Ke směsi ee přikape roztok 3,4-dieoetoxybenzoylchloridu (7,9 g) v tetrahydrofuranu (20 ml), načež se směs míchá dvě hodiny při 50 °C.
Po ochlazení na teplotu pod 10 °C se malé množství methanolu přidá ke směsi a nerozpustný podíl ss odfiltruje. Filtrát se odpaří k suchu při teplotě místnosti za sníženého tlaku a odparek se čistí chrometografií na koloně silikagelu, (Wakogel C-200, výrobce Wako Junyeku K. K. Japonsko), za použití 3 až 4 % methanolu v chloroformu. Získá se tak 5 g produktu ve formě bílého prášku.
3. K roztoku D-(-)-alfa-[3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido]fenyloetové kyseliny (2,0 g) v methanolu (20 ml) se přikape za chlazeni ledovou vodou 29% vodný roztok amoniaku (4 ml). Směs se míchá 30 minut, a teplota se pomalu nechá vystoupit na teplotu místnostnosti, načež se reakční směs zahustí při teplotč místnosti za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (100 ml) a studený nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (70 ml) a pH vodného roztoku se upraví na 8,5.
Vodné fáze se oddělí a po upravení pH na 2,5 studenou 2N kyselinou chlorovodíkovou se provede extrakce ethylacetátem (200 ml). Organická fáze se oddělí, promyje studeným nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuěí se bezvodým síranem sodným a odpařením k suchu za sníženého tlaku se získá 1,3 g D(-)-alfe-[3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido] fenyloctové kyseliny ve formě bílého prášku.
4. D(-)-elfa- [3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido]-alfa-fenyloctová kyselina (4,0 g) vysušená nad kysličníkem fosforečným, se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (60 mililitrů), obsahujícím 1-hydroxybenzotriazol (1,56 g). K roztoku se přikape 20 ml roztoku Ν,Ν'-diByklohexylkarbodiimidu (2,87 g) v bezvodém tetrahydrofuranu při 0 °C za chlazení lázní s ledem a v atmosféře dusíku. V míchání se pokračuje a teplota se pomalu nechá vystoupit během 2 hodin na teplotu místnosti a vzniklá sraženina, Ν,Ν'-dicyklohexylmočovina se odfiltruje. Filtrát obsahující 1-benzotriazolylester D(-)-alfa- [3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido] fenyloctové kyseliny je použitelný pro následující reakci.
5. N,O-bis(trimethylsilyl)acetemid (11,5 ml) se přidá v atmosféře dusíku při teplotě místnoti k suspenzi 7-amino-3-acetoxymethyl-3-oefem-4-karboxylové kyseliny (6,32 g) v bezvodém dichlormethanu (100 ml), načež se reakční směs míchá až do úplného rozpuštění. K rozto ku sa přikape roztok připravený v odstavci 4 v tetrahydrofuranu, přičemž teplota během přidávání se udržuje qiezi 5 až 10 °C, načež se reakční směs míchá 8 hodin. Směs se pak ' odpaří k suchu při teplotě místnosti a po přidání bezvodého methanolu ke zbytku se provede nové odpaření za sníženého tlaku.
Ke zbytku se přidá ethylacetát (100 ml) a studený nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) se přidá ke zbytku a směs se dokonale promíchá. Po odstranění nerozpuštěných látek filtrací se pH filtrátu upraví na 1,0 2N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou (100 ml) a rozpustí v acetonu (70 ml). Roztok se zpracuje s aktivním uhlím a odpaří k suchu ve vakuu za teploty místnosti.
Ke zbytku se přidá aceton (5 ml) a směs se Zpracuje diethyletherem (50 ml).
Získá se 3,5 g 7-[D-(-)-alfa-{3- (3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-l-ureidoJ-alfe-fenylacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (uváděné jako sloučenina A níže) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,45, soustava II.
IČ spektrum: v 3 700 až 2 300, 1 775, 1 675, 1 520.
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz) S (ppm) 2,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,47 (2H, brs), 4,7 až 5,2 (3H, m), 5,5 až 5,9 (2H, m), 6,8 až 7,6 (8H, m).
UV spektrum: (EtOH) A max (nm) 265, 290 (inflex).
Barevná reakce s chloridem železitým: pozitivní (temně zelená).
(a) Postup popsaný výše se opakuje s tou výjimkou, že meziprodukt D(-)-alfe-[3-(3,4-diaoetoxybenzoyl)-3-methy1-1-ureido]-alfa-(4-hydroxyfenyl)octová kyselina má následující charakteristiky:
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,51, soustava I.
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 770, 1 740, 1 700 až 1 680, 1 510.
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz) á (ppm) 2,2 (6H, s), 3,12 (3H, s), 5,23 (1H, d, J = 7 Hz), 6,6 až 7,6 (7H, m), 9,50 (1H, d, J = 7 Hz), a získá se 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoJ -alfě-(4-hydroXyfenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina B níže), ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,42 , soustava II.
Ιδ spektrum: v (cm’) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 675, 1 510.
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz), <5 (ppm) 2,01 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,5 (2H, bre), 4,80 až 5,15 (3H, m), 5,5 až 6,1 (2H, m), 6,7 až 7,6 (7H, a),
UV spektrum: (EtOHi) A max (nm) 267, 292 (inflex).
Barevná reakce s chloridem železitým pozitivní (temně zelená).
Příklad 2
7-[D-(-)-alfa-{3- (3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido}-afla-řenylecetamido] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (sloučenina A) (0,57 g) připravená podle příkladu 1, odstavce 5, se suspenduje v pufrovaném roztoku kyseliny fosforečná pH 6,3 (10 ml). V suspenzi se rozpustí hydrogenuhličitan sodný (0,70 g) a pak se přidá 5-methyl-2-merkapto-1,3,4-thiadiazol (0,13 g). Roztok se nechá 24 hodiny, přičemž pH se udržuje mezi 6,0 až 6,5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a hydrogenuhličitaném sodným a teplota se udržuje mezi 45 a 55 °C .
Reakční směs se ochladl, promyje ethylacetátem a vodná fáze se oddělí. Zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se pH vodné fáze upraví ná 1,0 a sraženina se odfiltruje. Sraženina se promyje vodou (50 ml) a rozpustí se v acetonu (20 ml). Roztok se zpracuje aktivním uhlím a destilací za sníženého tlaku při teplotě místnosti se odpaří k suchu.
Odparek se zpracuje dlethyletherem (10 ml) a získá se 7-[D(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl ) -3-me thyl- 1-ureido}-alfa-fenylecetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina C níže) ve formě světle žlutá amorfní pevná látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,40 (soustava II).
Ιδ spektrum: (cm’) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 515.
NMR-spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz) δ (ppm) 2,69 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,68 (2H, bre), 4,4 (2H, br), 5,04 (1H, d, J = 5 Hz), 5,6 až 6,1 (2H, m), 6,9 až 7,7 (8H, m).
UV spektrum: (EtOH) λ max (nm) 272.
Barevná reakce s chloridem železitým: pozitivní (temně zelená).
(a) Postupem popsaným výěe se z 7-[D(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-I-urei do} -alfa-(4-hydroxyfenyl)acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny získá 7-[D(-)-alfa-{3-( 3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido} -alfa-(4-hydroxyfenyl)acetamido] -3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina D níže) ve formě světle žlutá amorfní pevná látky.
Chromatografie na tenká vrstvě: Rf 0,39, soustava II.
Ιδ spektrum: v (cm’) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 510.
NMR spektrum (DMSO-dg, 60 MHz) δ (ppm) 2,70 (3H, a), 3,18 (3H, a), 3,7 (2H, bre), 4,4 (2H, br), 5,05 (1H, d, J » 5 Hz), 5,5 až 6,0 (2H, m), 6,7 až 7,5 (7H, m).
UV spektrum: (EtOH) A max (nm) 270, 280 (inflex).
Barevná reakce s chloridem železitým*. pozitivní (temně zelená).
(to) Postupem popsaným výše se z 7-[D(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido}-alfa-fenylacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny získá 7-[D(-)-alfa-[3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido}-alfa-fenylecetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina E níže) ve formě světle žlutá amorfní látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,40, soustava II.
Ιδ spektrum: v (cm’) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 515.
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz) 6 (ppm) 3,10 (3H, s), 3,6 (2H, br), 3,93 <3H, s), 4,31 (2H, brs), 5,1 (1H, d, J = 5 Hz), 5,4 až 5,8 (2H, m), 6,8 až 7,6 (8H, m).
OT spektrum: (EtOH) λ max (nm) 265, 285 (inflex).
Barevná reakce s chloridem železítým: pozitivní, (temně zelená) t
(c) Postupem popsaným výěe se z 7-[D(-)- alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido}-alfa-(4-hydroxyfenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny získá 7- |.D( -)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj-alfa-(4-hydroxyfenyl)acetami do]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina F níže) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
Chromatografie ná tenké vrstvě: Rf 0,39, soustava II.
IČ spektrum: v (cm’) 3 700 až 2 300, 1 770, 1 675, 1 510.'
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz), s (ppm) 3,11 (3H, s), 3,6 (2H, br), 3,95 (3H, s), 4,31 (2H, brs), 5,1 <1H, d, J » 5 Hz), 5,3 až 5,9 (2H, m), 6,5 až 7,5 (7H, m).
OT spektrum* (EtOH) λ max (nm) 265, 280 (inflex), 290 (itďlex).
Barevná reakce s chloridem želez!tým: pozitivní (temně zelená).
(d) Postupem popsaným výěe se z 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido-j-alfa-fenylaeetamidoJ-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny získá 7-[D(-)-elfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido} -alfa-fenylacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina G níže) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,40, soustava II.
IČ spektrum: (cm’) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 520.
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz) δ (ppm) 3,17 (3H, s), 3,7 (2H, br), 4,5 (2H, br), 5,04 (1H, d, J = 5 Hz), 5,6 až 6,0 (2H, m), 6,9 až 7,7 (8H, m), 9,36 (1H, s).
OT spektrum: (EtOH) λ max (nm) 268.
Barevná reakce s chloridem železitým: pozitivní (temně zelená).
(e) Postupem popsaným výěe se z 7-[D(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido}-elfa-(4J!hydroxyfenyl)acetamido]-3vacetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny získá 7-[D(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido}-alfa-(4-hydroxyfenyl)acetamldo]-3-(1,3,4-thiediezol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina H níže) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,38, soustava II.
IČ spektrum: (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 510.
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz), s (ppm) 3,18 (3H, s), 3,7 (2H, brs), 4,5 (2H, tSr), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz), 5,5 až 6,0 (2H, m), 6,7 až 7,5 (7H, m), 9,37 (1H, s).“
OT spektrum: IStOH) A max (nm) 270, 280 (inflex).
Barevná reakce s chloridem železitým: pozitivní (temně zelená).
(f) Postupem popsaným výěe se z 7-[D-(D-(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido}-alfa-(4-hydroxyfenylacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny získá 7-[D(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido} -alfa-(4-hydroxyfenyl)acetamidoJ-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina I níže) ve formě světle žlutého prážku.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,39, soustava II.
ifi spektrum: (cm“’) 3 700 až 2 300, 1 770, 1 680, 1 515.
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60MHz), δ (ppm) 3,11 (3H, s), 3,6 (2H, brs), 3,95 (2H, brs),
5,03 (1H, d, J = 5 Hz), 5,4 až 5,9 (2H, m), 6,6 až 7,5 (7H, m), 7,95 (1H, s).
OT spektrum: (EtOH) λ max (nm) 272, 280 (inflex).
Barevná reakce s chloridem železitým: pozitivní (temně zelená).
(g) Postupem popsaným výše se z 7-[D-(-)-elfa-{3-(2,3-dihydroxybenzoyl)-1-ureidoJ-alfa
-fenylaeetmido]-3-acetoxymethyl-3-eefem-4-karboxylové kyseliny a 1-methyl-5-merkapto-1H-tettazolu získá 7-[D-(-)-alfa-{3-(2,3-dihydroxybenzoyl)-1-ureido}-alfa-fenylacetamidoJ -3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina K níže) ve formě světle žlutého práěku.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,38, soustava II.
IČ spektrum: v (cm“’) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 530, 1 490.
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz) δ (ppm) 3,7 (2H, br), 3,96 (3H s), 4,37 (2H, brs),
5,05 (1H, d, J = 5 Hz), 5,6 až 6,0 (2H, m), 6,8 až 7,7 (8H, m).
UV spektrum: (EtOH) A max (nm) 256, 280 (inflex).
Barevná reakce s chloridem železitým: pozitivní (temně zelená).
(h) Postupem popsaným výSe se z 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-1-ureldo}-alfa
-fenylacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 5-methyl-2-merkapto-1,3,4 -thiadiazolu získá 7-[D(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-1-ureidoj-alfe-fenylacetamido -3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina L níže) ve formě světle žlutého prážku.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,36, soustava II.
IČ spektrum: v (cm-1 ) 3 700 až 2 200, 1 770, 1 675, 1 525.
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz) S (ppm) 2,69 (3H, s), 3,72 (2H, brs), 4,4 (2H, br),
5,13 (1H, d, J = 6 Hz), 5,5 až 5,9 (2H, m), 6,8 až 7,7 (8H, m).
UV spektrum: (EtOH) A max (nm) 268, 290 (inflex).
Barevná reakce s chloridem železitým: pozitivní (temně zelená).
(i) Postupem popsaným výěe se z 7béta-[D(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoJ -alfa-fenylacetamido] -7alfa-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxýlové kyseliny a 1-methyl-5-merkapto-1H-tetrazolu získá 7beta-[D(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj-alfa-fenylacetamido] -7-alfa-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina T níže) ve formě světle žlutého práěku.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,51, soustava II.
IČ spektrum: (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 515.
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz) δ (ppm) 3,18 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,5 (2H, brs),
3,94 (3H, s), 4,37 (2H, ABq), 5,03 (1H, s), 5,70 (1H, d, J = 7 Hz), 6,9 až 7,7 (8H, m), 8,6 (1H, s), 9,90 (1H, d, J = 7 Hz).
UV spektrum: (EtOH) A max (nm) 272, 290 (inflex).
Barevné reakce s chloridem železitým: pozitivní (temně zelená).
(j) Postupem popsaným výše se z 7beta-[D-(»0-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj -alfa-fenylacetamido]-7alfa-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 5-methyl-2-merkapto-1,3,4-thiadiazolu získá 7beta-[D(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1 -ureidoj -alfa-fenylacetamido]-7alfa-methpxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděné jako sloučenina U níže) ve formě světle žlutého prášku.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,52, soustava II.
IČ spektrum: v (cm-1 ) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 515.
Barevná reakce s chloridem železitým: pozitivní (temně zelená).
(k) Postupem popsaným výše se z 7beta-[D(-)-alfa-{3-(3,4-hydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido]-alfa-fenylacetamido]-7alfa-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 2-merkapto-1,3,4-thiadiazolu získá 7beta-[D(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1 -ureidoj -alfa-fenylacetamido]-7alfa-methoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina V) ve formě světle žlutého práěku.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,52, soustava II.
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2300, 1 775, 1 680, 1 520.
Barevné reakce s chloridem železitým: pozitivní (temně zelené).
(,) Postupem popsaným výše se z 7beta-rD-(-)-alfa-Í3-(3,4-dihydlroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj-alfa-(4-hydroxyfenylacetamidoj-7alfa-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 1-methyl-5-merkapto-1H-tetrazolu získá 7beta-[D(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzojtl)-3-methyl-,-ureido}-alfa-(4-hydraxyfenyl)-acetamidoJ-7alfβ-methoxy-3-(1-methyl-1H-tatrazol-5-ylthiomethyl)-3-oefem-4-karboxylové kyselina (uváděná jako sloučenina W níže) ve formě světle žlutého prášku.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,49, soustava II.
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 675, 1 510.
Barevná reakce s chloridem železitým: pozitivní (temně zelená).
(m) Postupem popsaným výše se z 7beta-[D(-)-alfe-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido}-alfa-(4-hydroxyfenylacetamidoj-7alfa-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 5 methyl-2-merkapto-1,3,4-thiadiazolu získá 7beta-[D(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj-alfa-(4-hydroxyfenyl)acetamidoj -7-alfa-methoxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina X níže) ve formě žlutého prášku.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,50, soustava IT.
IČ spektrum;: v (cm-1 ) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 510.
Barevná reakce s chloridem železitým: pozitivní (temně zelená).
(n) Postupem posaným výše se z 7beta-[D(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido}-alfa-(4-hydroxyfenylacetamidoj-7alfa-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 2-merkapto-l,3,4-thiadiazolu získá 7beta-[D(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3*methyl-1-ureido}-alfa-(4-hydroxyfenyl)acetamidoJ-7-alfe-methoxy-3-(1,3,4-thiadia zol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina Y níže) ve formě žlutého prášku.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,50, soustava II.
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 510.
Barevná reakce s chloridem železitým: pozitivní (temně zelená).
Minimální inhibiční koncentrace (MIC v/ig/ml) pro některé druhy bakterií je stannvena pro sloučeniny podle vynálezu připravené podle příkladů 1 a 2 a výsledky jsou shrnuty v následující tabulce. V tabulce jsou bakterie očíslovány podle následujících údajů.
1. Bacilus subtilis PCI-219
2. Staphylococous aureus 209 P
3. Staphylococcus aureus JU-5
4. Sarcina lutea B
5. Escherichia coli NIHJ 6..Shigella flexneri 2b
7. Salmonella paratyphi A
8. Klebsiella pneumonise 15C
9. Próteus mirabilis 1287
10. Próteus morgani JU-244
11. Pseudomonas aeruginosa J-272
12. Pseudomonas aeruginosa J-169
13. Pseudomonas aeruginosa J-169 CM222
14. Pseudomonas aeruginosa GNB-75
15. Pseudomonas aeruginosa GNB-75-M57740
16. Pseudomonas aeruginosa ΚΑΝ-2
17. Pseudomonas aeruginosa Ps-6
18. Serratia marcescens Ser-25b
19. Serratia marcescens FU-104
20. Enterobacter cloacae FU-250.
| Testovaná sloučenina bakterie | C | D | E | F | O | H | 1 |
| 1 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 0,78 | 0,78 |
| 2 | 0,4 | 0,78 | 0 4 | 0,78 | 0,2 | 0,4 | 0,78 |
| 3 | 3,12 | 3,12 | 3,13 | 3,13 | 1,56 | 3,12 | 3,12 |
| 4 | 0,4 | 0,4 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,4 | 0,4 |
| 5 | <0,1 | £ 0,1 | 0,1 | £.0,1 | £0,1 | 0,39 | £0,1 |
| 6 | < 0,1 | £0,1 | £0,1 | 40,1 | £0,1 | 40,1 | £0,1 |
| 7 | Ě 0,1 | <0,1 | <0,1 | £0,1 | so, 1 | < o, 1 | £0,1 |
| 8 | < 0,1 | 0,4 | 0,1 | 0,1 | £°»i | 0,2 | £0,1 |
| 9 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 0,78 | £0,1 |
| 10 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,2 |
| 11 | 0,4 | 6,25 | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 1,56 | 3,12 |
| 12 | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 0,78 | 24 |
| 13 | 3,12 | 6,25 | 3,12 | 3,12 | 6,25 | 6,25 | 50 |
| 14 | 0,2 | 0,78 | 0,39 | 0,78 | 0,4 | 0,4 | 0,78’ |
| 15 | < OJ | 0,4 | £0,1 | £0,1 | £0,1 | 0,2 | £0,1 |
| 16 | 0,4 | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 1,56 |
| 17 | 0,78 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,78 | 0,78 | 6,25 |
| 18 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 0,78 | 0,4 |
| 19 | 0,78 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,78 |
| 20 | 0,4 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,78 | 3,13 | 0,4 |
Testovaná sloučenina
| bakterie | K | L | T | W | Z | AA | oefa- loridin | cefa- zorin |
| 1 | 3,12 | 1,56 | 3,12 | 3,12 | 6,25 | 3,12 | =0,025 | 0,20 |
| 2 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 3,12 | 6,25 | 1,56 | =0,013 | 0,10 |
| 3 | 6,25 | 3,12 | 1,56 | 1,56 | 6,25 | 3,12 | 0,2 | 0,78 |
| 4 | 0,78 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 1,56 | 0,4 | 0,025 | 0,40 |
| 5 · | 0,78 | 0,78 | < 0,05 | £ 0,05 | 0,1 | 0,1 | 6,25 | 1,56 |
| 6 | 1,56 | 1,56 | £0,05 | £0,05 | 0,2 | £0,05 | 1,56 | 1,56 |
| 7 | 1,56 | 0,78 | £0,05 | £ 0,05 | 0,2 | 0,1 | 3,13 | 1,56 |
| 8 | 6,25 | 6,25 | 0,1 | 0,1 | 0,4 | 0,2 | 3,13 | 1,56 |
| 9 | 6,25 | 25 | 1,56 | 3,12 | 3,12 | 1,56 | 6,25 | 3,12 |
| 10 | 12,5 | 25 | 0,39 | 0,39 | 1,56 | 0,78 | >400 | 100 |
| 11 | 0,2 | 1,56 | 0,4 | 0,4 | 1,56 | 0,4 | >400 | >400 |
| 12 | 0,2 | 6,25 | 0,78 | 0,78 | 3,12 | 0,78 | >400 | >400 |
| ,3 | OJ | 6,25 | 0,78 | 0,78 | 6,25 | 1,56 | >400 | >400 |
| 14 | 6,25 | 1,56 | 0,1 | 0,2 | 0,4 | 0,1 | 800 | >800 |
| 15 | 12,5 | 0,1 | =0,05 | =0,05 | 0,78 | 0,1 | 1,56 | 3,12 |
| 16 | 0,2 | 1,56 | 0,4 | 0,4 | 1,56 | 0,4 | >400 | >400 |
| 17 | 0,78 | 6,25 | 0,78 | 1,56 | 6,25 | 1 ,56 | >400 | >400 |
242226 pokračování tabulky
| Testovaná součenina bakterie | K | L | T | W | Z | AA | cefa- loridin | cefa- zorin |
| 18 | 6,25 | 50 | 0,20 | 0,4 | 1,56 | 0,39 | 50 | 400 |
| 19 | 200 | 200 | 0,39 | 0,39 | 3,13 | 0,78 | >400 | >400 |
| 20 | 6,25 | 50 | 0,20 | 0,4 | 0,78 | 0,20 | >400 | 400 |
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy 7-(alfa-substituovaných benzoylureido)fenylacetamidoderivátů oefalosporinu obecného vzorce I, (I) kde jeR1 atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 atom vodíku nebo hydroxyskupina,Rj hydroxyskupina, n číslo 2 nebo 3, přičemž alespoň dva ze substituentů R^ jsou vázané na sousední atomy uhlíku a poloha substituentu R^ je vybrána z poloh 3 až 5, jestliže R, je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a s poloh 2 až 6 jestliže R^ je atom vodíku,R^ je atom vodíku nebo methoxylskupina aŘg je pětičlenný heterocyklický kruh mahrnující jeden nebo více atomů dusíku a popřípadě atom síry, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se 3-acetoxymethylcefalosporin obecného vzorce II, kde R1, R2, R-j, R^ a n mají význam uvedený výáe a Y je atom vodíku nebo chránící skupina, nechá reagovat s thiolem nebo jeho solí obecného vzorce III,HS-Rg (III) kde Rg má význam uvedený výáe, a jestliže Y je chránící skupina, převede se Y na atom vodíku a popřípadě se získané sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě 20 až 70 °C po dobu 5 až 6 hodin v rozpouštědle, vybraném ze skupiny zahrnující aceton, methanol, ethanol a tetrahydrofuran.
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2, pro přípravu 7-(alfa-substituovaných benzoylureido)fenylacetamidoderivátů cefalosporinu obecného vzorce 1, uvedeného v bodě 1, kde R,, Rg, R^ a n mají význam uvedený v bodě 1 a R^ je atom vodíku a Rg je triazol, thiadiazol, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, a tetrazol substituovaný alkylem a I až 4 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodných sáli, vyznačený tím, že se 3-acetoxymethylcefalosporin obecného vzorce II, uvedeného v bodě 1, kde R,, Rg, Rj, Y a n mají význam uvedený v bodě 1 a R^ má výěe uvedený význam, nechá reagovat s thiolem nebo jeho solí obecného vzorce III, uvedeného v bodě t, kde Rg stá výěe uvedený význam, a jestliže Y je chrénicl skupina, převede se Y na atom vodíku a popřípadě se získané sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
- 4. Způsob podle bodů 1 a 2 pro přípravu 7-(alfa-substituovaných benzoylureido) fenylacetamidoderivátů cefalosporinu obecného vzorce I, uvedeného v bodě 1, kde R,, Rg, R^ a n mají význam uvedený v bodě 1 a Rj je atom vodíku a R6 je triazol, thiadiazol, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo tetrazol substituovaný alkylem a 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se 3-acetoxymethylcefalosporin obecného vzorce II, uvedeného v bodě 1ji kde R1, Rg, R^, Y a n mají význam uvedený v bodě 1 a R^ má výěe uvedený význam, nechá reagovat s thiolem nebo jeho solí obecné ho vzorce III, uvedeného v bodě 1, kde Rg má výěe uvedený význam, a jestliže Y je chránící skupina, převede se Y na atom vodíku a popřípadě se získaná sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11062778A JPS5538304A (en) | 1978-09-11 | 1978-09-11 | Cephalosporin derivative and its preparation |
| JP5084179A JPS55143995A (en) | 1979-04-26 | 1979-04-26 | Cephalosporin derivative and its preparation |
| CS794208A CS212222B2 (en) | 1978-06-22 | 1979-06-19 | Method of preparation of the 7-(substituted benzoylureido)-phenyl acetamido derivatives of the cephalosporine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212226B2 true CS212226B2 (cs) | 1982-03-26 |
Family
ID=27179453
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS802740A CS212224B2 (cs) | 1978-09-11 | 1980-04-18 | Způsob přípravy 7-( a -substituovaných benzoylureido)- -fenylacetamidoderivátů cefalosporinu |
| CS802742A CS212226B2 (cs) | 1978-09-11 | 1980-04-18 | Způsob přípravy 7-( α-substituovaných benzoylureido)- fenylacetamidoderivátů cefalosporinu |
| CS802739A CS212223B2 (cs) | 1978-09-11 | 1980-04-18 | Způsob přípravy 7-(«-substituovaných benzoylureidoHenylacetamidoderivátů cefalosporinu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS802740A CS212224B2 (cs) | 1978-09-11 | 1980-04-18 | Způsob přípravy 7-( a -substituovaných benzoylureido)- -fenylacetamidoderivátů cefalosporinu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS802739A CS212223B2 (cs) | 1978-09-11 | 1980-04-18 | Způsob přípravy 7-(«-substituovaných benzoylureidoHenylacetamidoderivátů cefalosporinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS212224B2 (cs) |
-
1980
- 1980-04-18 CS CS802740A patent/CS212224B2/cs unknown
- 1980-04-18 CS CS802742A patent/CS212226B2/cs unknown
- 1980-04-18 CS CS802739A patent/CS212223B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS212223B2 (cs) | 1982-03-26 |
| CS212224B2 (cs) | 1982-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1480763A3 (ru) | Способ получени производных 1-сульфо-2-оксоазетидинона или их солей, или сложных эфиров | |
| US4483855A (en) | Cephalosporin derivative and antibiotic compositions | |
| CA1315274C (fr) | Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique | |
| CH621125A5 (cs) | ||
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| US3956292A (en) | 7-(α-FUROYLUREIDOARYL AND CYCLOHEXADIENYLACETAMIDO) CEPHALOSPORIN ANTIBIOTICS | |
| HU176287B (en) | Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative | |
| US4061748A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| US4245107A (en) | Cephalosporin derivatives and process for preparing the same | |
| US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4178444A (en) | Hydrazono derivatives of cephalosporins | |
| CS212226B2 (cs) | Způsob přípravy 7-( α-substituovaných benzoylureido)- fenylacetamidoderivátů cefalosporinu | |
| US4328224A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| BE833063A (fr) | N - acylamino - alpha - arylacetamido - cephalosporines | |
| US4058609A (en) | 7-Dithioacetamido cephalosporins | |
| KR830000341B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 | |
| US4092480A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4124761A (en) | 7-[(substituted-thiomethyl)phenyl] acetamidocephalosporin derivatives | |
| US4261991A (en) | Method of treating infections caused by Streptococcus faecalis | |
| KR830000344B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 | |
| KR830000342B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4172942A (en) | 7-[(Substituted-thiomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
| SU1119608A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина |