CS212223B2 - Method of preparation of 7-( substituted benzolureido) phenyl-acetamido derivatives of the cephalosporine - Google Patents
Method of preparation of 7-( substituted benzolureido) phenyl-acetamido derivatives of the cephalosporine Download PDFInfo
- Publication number
- CS212223B2 CS212223B2 CS802739A CS273980A CS212223B2 CS 212223 B2 CS212223 B2 CS 212223B2 CS 802739 A CS802739 A CS 802739A CS 273980 A CS273980 A CS 273980A CS 212223 B2 CS212223 B2 CS 212223B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alpha
- formula
- substituted
- protecting group
- alkyl
- Prior art date
Links
- -1 phenyl-acetamido Chemical class 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBGXXBVOLADOOR-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-carbonisocyanatidoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(=O)N=C=O)=C1OC(C)=O SBGXXBVOLADOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNFFSHMEYWJGHP-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-4-[carbonochloridoyl(methyl)carbamoyl]phenyl] acetate Chemical compound ClC(=O)N(C)C(=O)C1=CC=C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)=C1 NNFFSHMEYWJGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- LLGJUWCBCMAZRK-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-carbamoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(N)=O)=C1OC(C)=O LLGJUWCBCMAZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALSWZNHFGSOHY-HTCLMOQTSA-N (6R)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)[C@@H](N)C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(C)=O)C(=O)O)C1=O FALSWZNHFGSOHY-HTCLMOQTSA-N 0.000 description 1
- IKYZZIASELUMHV-DLTQXHKRSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)O)C1=O)C1=CC=C(C=C1)O IKYZZIASELUMHV-DLTQXHKRSA-N 0.000 description 1
- ULPSIXJUWVTPGF-DLTQXHKRSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 ULPSIXJUWVTPGF-DLTQXHKRSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIOUOHDKHHZWIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(carbamoylamino)-2-phenylacetic acid Chemical class NC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GIOUOHDKHHZWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- GHWQRAYJKZGQQA-UHFFFAOYSA-N O.CCO.CC(O)=O.CCOC(C)=O Chemical compound O.CCO.CC(O)=O.CCOC(C)=O GHWQRAYJKZGQQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 108091006503 SLC26A1 Proteins 0.000 description 1
- 241000531795 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi A Species 0.000 description 1
- 241000624602 Shigella flexneri 2b Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- MHDYEKBSPRGXKV-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-4-(methylcarbamoyl)phenyl] acetate Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)=C1 MHDYEKBSPRGXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- OKMHHBICYZAXBE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CC(O)=O.CCOC(C)=O OKMHHBICYZAXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká derivátů cefalosporinu, která mají široká antibakteriální spektrum a vykazují antlbakteriální účinek vůči různým gramnegativním a grampozitivním bakteriím.The invention relates to cephalosporin derivatives having a broad antibacterial spectrum and exhibiting an antibacterial effect against various gram-negative and gram-positive bacteria.
Přesnšji se vynález týká 7-(alfa-eubstituovanýeh benzoylureido)fenylacetámidoderivétů kde jeMore specifically, the invention relates to 7- (alpha-substituted benzoylureido) phenylacetamido derivatives where:
(I)(AND)
Rj atom vodíku nebo alkyl s 1 aí 4 atomy uhlíku, Rg atom vodíku nebo hydroxyl,R @ 1 is hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms, R @ 8 is hydrogen or hydroxyl,
R^ alkanoyloxyekupina e 2 až 4 atomy uhlíku n číslo 2 nebo 3, přičemž alespoň dva ze substituentů Rj jsou připojeny na sousední atomy uhlíku, R4 je atom vodíku nebo methoxyl a R^ je acetoxyl nebo -S-Rg (kde Rg je pštičlenný heterocyklický kruh včetně jednoho nebo více atomů dusíku a popřípadě atom síry, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodných solí.R 4 is alkanoyloxy of 2 to 4 carbon atoms n number 2 or 3, wherein at least two of R 1 are attached to adjacent carbon atoms, R 4 is hydrogen or methoxy and R 6 is acetoxyl or -S-R 8 (where R 8 is p-membered) a heterocyclic ring including one or more nitrogen atoms and optionally a sulfur atom which is optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Cefalosporinová deriváty mající benzoylureidoskupinu vázanou v alfa-poloze 7-acylamidového postranního řetězce derivátů jsou znémé například z USA patentů č. 3 925 368 a 4 061 630, britských patentů δ. 1 479 711, 1 498 025, 1 505 885, 1 508 314, 1 518 722 a 1 521 073 a DOS 2 653 621. Avšak žádný z těchto patentů neuvádí sloučeniny, která by měly hydroxyskupinu nebo nižší alkanoyloxyskupinu jako subetituent na odpovídající benzoylekupinš.Cephalosporin derivatives having a benzoylureido group bound at the alpha position of the 7-acylamide side chain derivatives are known, for example, from U.S. Patent Nos. 3,925,368 and 4,061,630, British Patents δ. 1 479 711, 1 498 025, 1 505 885, 1 508 314, 1 518 722 and 1 521 073 and DOS 2,653,621.
I když USA patent S. 3 687 949, britský patent δ. 1 525 626 a japonský patent číslo 5787/77 uvádšjí jako subetituent alkanoyloxyskupinu, neuvádšjí hydroxylovou skupinu. Avšak výše uvedená tři odkazy uvádějí pouze obecný popis alkanoyloxyekupiny gáko jednoho z několika substituentů a nejsou nárokovány dvě nebo tři nižší alkanoyloxyekupiny, z nichž alespoň dvě jsou vázaná na sousední atomy uhlíku. Dále nejsou uvedeny žádná konkrétní sloučeniny, které by měly alkanoyloxyekupiny jako eubetltuenty benzoylekupiny.Although U.S. Pat. No. 3,687,949, British Pat. No. 1,525,626 and Japanese Patent No. 5787/77 disclose alkanoyloxy as a substituent, not mentioning a hydroxyl group. However, the above three references provide only a general description of the alkanoyloxy group as one of several substituents, and two or three lower alkanoyloxy groups, at least two of which are bonded to adjacent carbon atoms, are not claimed. The following are no specific compounds having alkanoyloxy groups as benzoyl substituents.
Jak je vysvětleno výše, jsou cefalosporinové deriváty podle vynálezu obecného vzorce I sloučeniny nové.As explained above, the cephalosporin derivatives of the invention of formula (I) are novel.
Deriváty podle vynálezu vykazují vysoký antibakteriální účinek, jak proti grampozitlvnlm tak gramnegativním bakteriím. Zejména jsou účinné proti bakteriím příslušejícím k Pseudomonas nebo Serratla a sloučeniny podle vynálezu vykazují značně vyšší antibakteriální účinek, než jaký má cefazorin, cephaloridin nebo jiná běžně používaná cefaloeporinová antibiotika.The derivatives according to the invention show a high antibacterial effect against both gram-positive and gram-negative bacteria. In particular, they are effective against bacteria belonging to Pseudomonas or Serratla and the compounds of the invention exhibit a significantly higher antibacterial effect than cefazorin, cephaloridine or other commonly used cephaleporin antibiotics.
Sloučeniny podle vynálezu mají vynikající vlastnosti in vivo. po aplikaci, jako je absorpce, vylučování, distribuce, metabolismus apod., a vykazují schopnost prevence před infekcí bakteriemi. Vzhledem k těmto vlastnostem jsou sloučeniny podle vynálezu použitelná jako antibakteriální činidla.The compounds of the invention have excellent in vivo properties. after administration, such as absorption, excretion, distribution, metabolism, and the like, and have the ability to prevent infection by bacteria. Because of these properties, the compounds of the invention are useful as antibacterial agents.
Ze sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I nejen použitelná jako ta-1 kové, ale používají se i jako meziprodukty, protože nižší alkanoylskupína ee odstraní a získá se sloučenina vzorce I, kde se R-j převede na hydroxyl.Of the compounds of the invention are compounds of formula I not only useful as a TA- one metal, but also used as intermediates, because of the lower alkanoyl ee removed to give the compound of formula I wherein R is converted to hydroxyl.
Alkylskupina reprezentované symbolem R, ve vzorci 1 je skupina β 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, lsopropyl, n-butyl, i sobutyl a terc.butyl. Výhodnými příklady jsou methyl a ethylskupiny. Nižší alkanoylskup!na z nižší alkenoyloxyskupiny reprezentované symbolem Rj je ,skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která popřípadě mohou být rozvětvené a které zahrnují například acetyl, propionyl, n-butyryl a isobutyrylskupiny. Výhodným příkladem je acetylskuplna.The alkyl group represented by R, in formula 1, is a β 1 to 4 carbon atom, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl. Preferred examples are methyl and ethyl. The lower alkanoyl group of the lower alkenoyloxy group represented by R1 is a group having 2 to 4 carbon atoms which may optionally be branched and include, for example, acetyl, propionyl, n-butyryl and isobutyryl groups. A preferred example is acetyl.
Poloha subetituentu Rj je buď 2 a 3 poloha, 3 a 4 poloha, 2, 3 a 4 poloha, 3, 4 a 5 poloha, 2, 4 a 5 poloha, 2, 3 a 5 poloha, nebo 2, 3 a 6 poloha. Výhodné jsou 2 a 3 poloha, a 4 poloha nebo 3, 4 a 5 poloha.The position of the substituent R1 is either the 2 and 3 positions, the 3 and 4 positions, the 2, 3 and 4 positions, the 3, 4 and 5 positions, the 2, 4 and 5 positions, the 2, 3 and 5 positions, or the 2, 3 and 6 positions. . Preferred are the 2 and 3 positions, and the 4 position or the 3, 4 and 5 positions.
Heterocykllcké skupina β pěti členy v kruhu reprezentovaná symbolem Eg vzorce 1 zahrnuje například 1,3,4-thiadiazol, triazol a tetrazol, která popřípadě mohou být substituovaná jednou nebo více alkylskupinami. Alkyl je skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která mohou být popřípadě rozvětvené a které zahrnují například methyl, ethyl, n-propyl a lsopropyl. Výhodw ným alkylem je methyl.The heterocyclic β group of five ring members represented by the symbol Eg of Formula 1 includes, for example, 1,3,4-thiadiazole, triazole and tetrazole, which may optionally be substituted with one or more alkyl groups. Alkyl is a group having 1 to 4 carbon atoms which may be optionally branched and include, for example, methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl. Preferred alkyl is methyl.
Protože deriváty cefaloeporinu podle vynálezu mají karboxylovou skupinu, jsou schopná tvořit soli s různými alkalickými sloučeninami. Veškerá tyto soli spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Příklady solí sloučenin podle vynálezu jsou anorganická soli, například soli alkalických kovů, jako sodná a draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, jako jsou vápenaté soli, a soli s organickými bázemi, jako například soli s prokainem nebo dibenzylethylendiaminem. Tyto soli se mohou připravit běžným způsobem, to jest reakcí volná karboxylová skupiny derivátů cefaloeporinu s výše popsanou anorganickou nebo organickou bází.Since the cephaleporin derivatives of the invention have a carboxyl group, they are capable of forming salts with various alkaline compounds. All such salts are also within the scope of the invention. Examples of salts of the compounds of the invention are inorganic salts such as alkali metal salts such as sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts, and salts with organic bases such as procaine or dibenzylethylenediamine salts. These salts can be prepared in a conventional manner, i.e. by reacting the free carboxyl group of the cephaleporin derivatives with the inorganic or organic base described above.
Vzhledem k asymetrickému uhlíku v 7-acetamidoskupině jsou konečné produkty podle vynálezu optickými lsomery, to jest DL-, D- a L-lsomery. Veškerá tyto isomery spadají rovněž do rozsahu vynálezu.Due to the asymmetric carbon in the 7-acetamido group, the end products of the invention are optical isomers, i.e., DL-, D- and L-isomers. All such isomers are also within the scope of the invention.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin vzorce I nebo jejich solí, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat alfa-aminobenzylcefalosporin obecného vzorce IV,The present invention provides a process for the preparation of compounds of formula I or salts thereof, which comprises reacting an alpha-aminobenzylcephalosporin of formula IV,
kde Rg’ ®4 8 ®5 význam uvedený výše a X je atom vodíku nebo chránící skupina, nebo jeho reaktivní derivát s karbemoylhalogenidem obecného vzorce VI,wherein R 8 ' 4 48 5 is as defined above and X is a hydrogen atom or a protecting group, or a reactive derivative thereof with a carbemoyl halide of formula VI,
kde n e Rj mají význam uvedený výše, R^ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a je atom halogenu, načež se popřípadě substituent X převede na atom vodíku a popřípadě se získané sloučeniny vzorce I převedou ne farmaceuticky vhodné soli.wherein n and R 1 are as defined above, R 1 is C 1 -C 4 alkyl and is halogen, whereupon optionally X is converted to hydrogen and optionally converted compounds of formula I are converted to pharmaceutically acceptable salts.
Reaktivní derivát alfs-aminobenzylcefaloeporinu znamená derivát, ve kterém je alfa-aminoskupina v acylekupině aktivována na reaktivní formu. Například zavedení trimethylsilylskupiny na aminoskupinu je dostatečné pro vyvoláni reakce nutné pro tvorbu amidu.An alpha-aminobenzylcephaloeporine reactive derivative means a derivative in which the alpha-amino group in the acyl group is activated to the reactive form. For example, the introduction of a trimethylsilyl group on an amino group is sufficient to elicit the reaction necessary for amide formation.
Jesliže X ve sloučenině vzorce IV je chrénicí skupina, jsou příslušné chrénicí skupina a technika pro odstranění této skupiny používané v tomto postupu stejné, jaké byly objasněny pro 7-aminocefalosporin vzorce II.If X in the compound of formula (IV) is a protecting group, the respective protecting group and the deprotection technique used in this process are the same as those explained for 7-aminocephalosporin of formula (II).
Reakce ee obecně provádí v rozpouštědle. Rozpouštědlo, které se používá při této reakci, je inertní organické rozpouštědlo, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, acetonitril, aceton, tetrahydrofuran, ethylacetát, dioxan apod. Jakékoli rozpouštědlo, které je míeitelné e vodou, se může použít ve formš vodné směsi. Reakce se obecně provádí za chlazení nebo při teplotš místnosti. Teplota se obvykle používá v rozmezí od -30 do +35 °C, s výhodou od -20 do +20 °C. I když reakční doba je různé, závisí na reakční teplotě a příslušných reakčníeh složkách a rozpouštědle, probíhá reakce běžně v rozmezí od několika desítek minut do 24 hodin, s výhodou reakce probíhá v rozmezí od 0,5 do 5 hodin.The reaction is generally carried out in a solvent. The solvent used in this reaction is an inert organic solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dioxane and the like. Any solvent miscible in water can be used in form of an aqueous mixture. The reaction is generally carried out under cooling or at room temperature. The temperature is usually in the range of -30 to +35 ° C, preferably -20 to +20 ° C. Although the reaction time varies, depending on the reaction temperature and the respective reagents and solvent, the reaction is normally in the range of tens of minutes to 24 hours, preferably in the range of 0.5 to 5 hours.
Izolace sloučenin podle vynálezu z reakční směsi se může provádět jakýmkoliv běžným způsobem. Například extrakcí organickým rozpouštědlem, jako je dichlormethan, chloroform nebo ethylacetát, a chromatografií na eilikagelu, iontoměničové pryskyřici, síťovaném dextranu, vysokoporézním polymeru styrenu nebo esteru akrylové kyseliny apod.Isolation of the compounds of the invention from the reaction mixture can be carried out by any conventional method. For example, extraction with an organic solvent such as dichloromethane, chloroform or ethyl acetate, and chromatography on silica gel, ion exchange resin, cross-linked dextran, high porosity styrene polymer or acrylic ester and the like.
Optické isomery, jako jsou D- nebo L-ísomery sloučenin podle vynálezu, se mohou připravit použitím opticky aktivní výchozí sloučeniny, jako je alfa-aminofenyloctové kyselina nebo substituované ureidofenyloctová kyselina, které se připravuje běžným způsobem resolucí, například způsobem popsaným v J. F. Oreenstein a M. Winitz v “Chemistry of the Amino Acids, sv. 1, etr. 715 až 760, John Wiley and Sons, N. Y. (1961).Optical isomers, such as the D- or L-isomers of the compounds of the invention, can be prepared using an optically active starting compound, such as alpha-aminophenylacetic acid or substituted ureidophenylacetic acid, which is prepared by conventional resolution methods, for example as described by JF Oreenstein and M Winitz in "Chemistry of the Amino Acids, Vol. 1, etr. 715-760, John Wiley and Sons, N.Y. (1961).
Sloučeniny podle vynálezu ee nohou formulovat na různé farmaceutické přípravky připravené pro růmné aplikační způsoby, způsobem popsaným pro jiné cefalosporinové sloučeniny. Tynélez se také týká farmaceutických směsí pro léčení lidí a zvířat. Příprava se provádí použitím běžných farmaceutických nosičů, ředidel a přísad.The compounds of the invention can be formulated into various pharmaceutical preparations prepared for a variety of methods of administration, in the manner described for other cephalosporin compounds. Tynélez also relates to pharmaceutical compositions for the treatment of humans and animals. The preparation is carried out using conventional pharmaceutical carriers, diluents and additives.
Pro injekční aplikaci ee mohou používat emulze, roztoky nebo suspenze ve.vodném nebo olejovém nosiči. Cípky se připravují použitím běžných přísad pro čípky, jako jsou kokosový olej nebo glyceridy.For injection, they may use emulsions, solutions or suspensions in an aqueous or oily carrier. Suppositories are prepared using conventional suppository ingredients such as coconut oil or glycerides.
Obsah aktivní sloučeniny je různý a pohybuje se v závislosti na způsobu aplikace. Běžně se používá nad 0,1 95, jako je například 5' až 99 %, s výhodou 10 až 60 95.The content of active compound varies and varies depending on the mode of administration. It is commonly used above 0.1 95, such as 5 'to 99%, preferably 10 to 60 95.
Aplikované množství se pro dospělého člověka pohybuje v rozmezí 100 až 3 000 ag za den. S výhodou se používá množství v rozmezí 500 až 2 000 mg za den a závisí na tělesná hmotnosti věku, druhu onemocnění a způsobu aplikace a četnosti aplikace.The amount applied for an adult is between 100 and 3000 ag per day. Preferably, an amount in the range of 500 to 2000 mg per day is used and depends on the body weight of the age, the type of disease and the mode of administration and the frequency of administration.
Způsob pro přípravu sloučenin podle vynálezu je dále blíže objasněn v příkladech.The process for preparing the compounds of the invention is further illustrated in the Examples.
Chromatografie na tenké vrstvě se v příkladech provádí na silikagelu 60 Pg54 (botová desky vyráběná firmou E. Merck, Darmstadt) v následujících směsích.Thin layer chromatography is carried out in the examples on silica gel 60 Pg54 (shoe plate manufactured by E. Merck, Darmstadt) in the following mixtures.
I. ethylacetét-ethanol-kyselina octová (25:5:1, objemově),I. ethyl acetate-ethanol-acetic acid (25: 5: 1, v / v),
IX. ethylacetét-ethanol-kyselina octová-voda (10:4:2:1, objemově).IX ethyl acetate-ethanol-acetic acid-water (10: 4: 2: 1, v / v).
Příklad 1Example 1
1. Roztok triethylaminu (6,04 g) v bezvodám dichlormethanu (20 ml) se při teplotě místnosti přikape k roztoku N-methyl-3,4-diacetoxybenzamidu (15,0 g) a trimethylailylehloridu (6,49 g) v bezvodém dichlormethanu (70 ml). Po třicetiminutovám zahřívání směsi k varu se při teplotě -5 až +5 °C přidá roztok (82 ml) fosgenu (42 ml) v bezvodám dichlormethanu a teplota se nechá postupná vystoupit na teplotu místnosti. Přebytek fosgenu a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový N-(3,4-diacetoxybenzoyl)-N-methylkarbamoylehlorid. Produkt se rozpustí ve studeném bezvodám dichlormethanu (50 ml) a po odstranění nerozpustných podílů filtrací je použitelný pro následující reakci.1. A solution of triethylamine (6.04 g) in anhydrous dichloromethane (20 ml) was added dropwise at room temperature to a solution of N-methyl-3,4-diacetoxybenzamide (15.0 g) and trimethylailyl chloride (6.49 g) in anhydrous dichloromethane (70 mL). After heating the mixture to reflux for 30 minutes, a solution (82 ml) of phosgene (42 ml) in anhydrous dichloromethane was added at -5 to +5 ° C and the temperature was allowed to gradually rise to room temperature. Excess phosgene and solvent were evaporated under reduced pressure to give crude N- (3,4-diacetoxybenzoyl) -N-methylcarbamoyl chloride. The product was dissolved in cold anhydrous dichloromethane (50 mL) and after insoluble matter was removed by filtration, it was useful for the next reaction.
2. N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (4,3 ml) se přidá k suspenzi 7-[D-(-)-alfa-amino-alfa-(4-hydroxyfenylJacetamidoj-3-(1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-csfem-4-kerboxylové kyseliny (4,0 g) v bezvodém dichlormethanu (50 ml) při teplotě místnosti a v míchání se pokračuje až do vzniku směsi. Ke směsi se pak za míchání přikape roztok 30 ml N-(3,4-diacetoxy benzoyl)-N-msthylkarbamoylchlorldu (2,8 g) v bezvodém dichlormethanu, připraveného v příkladu 1, odstavci 1. Po 1,5 hodinovém míchání při 5 až 10 °C se směs odpaří při- teplotě místnosti za sníženého tlaku k suchu. K odparku se přidé bezvodý methanol a směs se znovu odpaří ve vakuu k suchu. Ke zbytku se přidé ethylacetét (150 ml) a studený nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a směs se za chlazení ledovou vodou intenzívně míché. Po odstranění nerozpustných látek se vodné fáze izoluje a její pH se upraví na hodnotu2. Add N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (4.3 mL) to a suspension of 7- [D - (-) - alpha-amino-alpha- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3- (1,2,3- triazol-5-yl-thiomethyl) -3-cis-4-carboxylic acid (4.0 g) in anhydrous dichloromethane (50 mL) at room temperature and stirring was continued until a mixture was added. solution of 30 ml of N- (3,4-diacetoxy benzoyl) -N-methylcarbamoyl chloride (2.8 g) in anhydrous dichloromethane prepared in Example 1, paragraph 1. After stirring at 5-10 ° C for 1.5 hours, the mixture was evaporated Anhydrous methanol was added to the residue, and the mixture was re-evaporated in vacuo to dryness, ethyl acetate (150 ml) and cold saturated aqueous sodium bicarbonate solution (150 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature. After the insoluble matter has been removed, the aqueous phase is isolated and its pH adjusted.
2N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou (100 ml) a rpzpustí v acetonu (100 ml). Acetonový roztok se zpracuje s aktivním uhlím a destilací za sníženého tlaku se odstraní použité rozpouštědlo. Zpracováním zbytku s diethyletherem (100 ml) se získé 4,5 g 7-[p-(-)-alfa-3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-l-ureido-alfa-(4-hydroxyfenyl)-ecetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděná jako sloučenina J níže) ve formě světle žlutého prášku.2N hydrochloric acid. The precipitate was filtered off, washed with water (100 ml) and dissolved in acetone (100 ml). The acetone solution is treated with activated carbon and the solvent is distilled off under reduced pressure. Treatment of the residue with diethyl ether (100 mL) gave 4.5 g of 7- [p - (-) - alpha-3- (3,4-diacetoxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido-alpha- (4-hydroxyphenyl) -ecetamido] -3- (1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid (referred to as compound J below) as a pale yellow powder.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,40 (soustava II)Thin Layer Chromatography: Rf 0.40 (System II)
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 770, 1 760, 1 680, 1 510. maxIR: v (cm -1 ) 3,700 to 2,300, 1,770, 1,760, 1,680, 1,510. Max
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz) delte (ppm) 2,26 (6H, s), 3,20 (3H, s), 3,6 (2H, br),NMR Spectrum: (acetone-d6, 60 MHz) .delta. (Ppm) 2.26 (6H, s), 3.20 (3H, s), 3.6 (2H, br),
4,1 (2H, br), 5,01 (1H, d, J=5Hz), 5,5 až 6,0 (2H, m), 6,7 až 7,7 (7H, m), 7,86 (1H, s).4.1 (2H, br), 5.01 (1H, d, J = 5Hz), 5.5-6.0 (2H, m), 6.7-7.7 (7H, m), 86 (1 H, s).
UV spektrum: (EtOH) lmbda max (nm) 268.UV spectrum: (EtOH) .lambda.max (nm) 268.
(a) Postupem podle příkladu 1(2) se ze 7-[D-(-)-alfa-amino-alfa-(4-hydroxyfenyl)-acetamidoJ-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny připraví 7~[D-(-)-alfa-{3-(3,4-diaoetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj-alfa-(4-hydroxyfenyl)acetamidoj-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefera-4-karboxylové kyselina (uvedené jako sloučenina S níže.(a) Following the procedure of Example 1 (2), 7- [D - (-) - alpha-amino-alpha- (4-hydroxyphenyl) -acetamido] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-Cephem-4-carboxylic acids prepare 7- [D - (-) - alpha - {3- (3,4-diaoethoxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido] alpha - (4-hydroxyphenyl) acetamido-3 - (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cefera-4-carboxylic acid (listed as compound S below.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,52; soustava II KBx* A*TLC: Rf 0.52; system II KBx * A *
Ιδ spektrum: v (cm’1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 690, 1 510.Δδ spectrum: v (cm -1 ) 3,700 to 2,300, 1,775, 1,690, 1,510.
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz), delta (ppm) 2,29 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,8 (2H, br),NMR Spectrum: (acetone-d6, 60 MHz), .delta. (Ppm) 2.29 (6H, s), 3.17 (3H, s), 3.8 (2H, br),
3,98 (3H, s), 4,40 (2H, Široký s), 5,09 (1H, d, J=5Hz), 5,4 až 6,0 (2H, m),3.98 (3H, s), 4.40 (2H, broad s), 5.09 (1H, d, J = 5 Hz), 5.4-6.0 (2H, m),
6,7 až 7,7 (7H, m).6.7 to 7.7 (7H, m).
(b) Postupem popsaným výSe se ze 7-(D)-(-)-alfa-amino-alfa-(fenylaeetamiúo)-3-aeetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny připraví 7-[D-(-)-alfa-^3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-urei doj -alfa-fenylaeetamidoJ-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděné déle jako sloučenina N) ve formě bílého práěku.(b) 7- (D) - (-) -. alpha.-Amino-.alpha .- (phenylaeetamino) -3-aethoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid is prepared according to the procedure described above. alpha-3- (3,4-diacetoxybenzoyl) -3-methyl-1-urea-alpha-phenylaeetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (hereinafter referred to as compound N) as a white powder.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,62, soustava IIThin Layer Chromatography: Rf 0.62, System II
IC spektrum: v (cm’1 ) 3 700 až 2 300, 1 780, 1 745, 1 695, 1 510. .IC spectrum: v (cm -1 ) 3700-2300, 1780, 1745, 1695, 1510.
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz) delta (ppm) 2,00 (3H, s), 2,28 (6H, s), 3,15 (3H, s),NMR Spectrum: (acetone-d6, 60 MHz) .delta. (Ppm) 2.00 (3H, s), 2.28 (6H, s), 3.15 (3H, s),
3,5 (2H, široký s), 4,6 až 5,3 (3H, m), 5,5 až 6,0 (2H, m), 7,2 až 7,7 (8H, m), (e) Postupem popsaným výSe se ze 7-[D(-)-alfa-amino-alfa-(4-hydroxyfenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karhoxylová kyseliny připraví 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-diaeetoxybenzoyl)-3-methyl-1 -rureidoj-alfa-(hydroxyfenyl) aeetamidoJ-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxyIová ky selina (uvedená dále jako sloučeAina 0) ve formě bílého práěku.3.5 (2H, broad s), 4.6 to 5.3 (3H, m), 5.5 to 6.0 (2H, m), 7.2 to 7.7 (8H, m), ( e) Following the procedure described above, 7- [D - (-) - is prepared from 7- [D (-) - alpha-amino-alpha- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid. -alpha- {3- (3,4-diaethoxybenzoyl) -3-methyl-1-rureidoy-alpha- (hydroxyphenyl) aeetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (hereinafter referred to as Compound 0) in form of white powder.
Chromatografie na tenká vrstvě: Rf 0,54, soustava IIThin Layer Chromatography: Rf 0.54, System II
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 740, 1 670, 1 510.IR: v (cm -1 ) 3700-2300, 1775, 1740, 1670, 1510.
HMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz), delta (ppm) 2,00 (3H, s), 2,28 (6H, s), 3,16 (3H, s),HMR spectrum: (acetone-d6, 60 MHz), .delta. (Ppm) 2.00 (3H, s), 2.28 (6H, s), 3.16 (3H, s),
3.5 (2H, brs), 4,6 až 5,3 (3H, m), 5,5 až 6,1 (2H, m), 6,7 až 7,7 (7H, m).3.5 (2H, brs), 4.6-5.3 (3H, m), 5.5-6.1 (2H, m), 6.7-7.7 (7H, m).
Cd) postupem popsaným výše se za 7-(D)-(~) -alfa-amino-alfa-(fenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny připraví 7-(D(-)-alfa-{3-(3,4-diacetoxybenzoyl-3-methyl-1-ureido}-alfa-fenylacetamidó] -3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděné jako sloučenina P níže) ve formě světle žlutého práěku.Cd) Following the procedure described above, after 7- (D) - (-) -. Alpha.-amino-.alpha .- (phenylacetamido) -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem -4-carboxylic acids prepare 7- (D (-) - alpha - {3- (3,4-diacetoxybenzoyl-3-methyl-1-ureido} -alpha-phenylacetamido) -3- (5-methyl-1,3 4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid (referred to as compound P below) as a pale yellow powder.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,50, soustava IIThin Layer Chromatography: Rf 0.50, System II
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 690, 1 510.IR: v (cm -1 ) 3700-2300, 1775, 1690, 1510.
NMR spektrum: (aceton-dg), 60 MHz) delta (ppm) 2,28 (6H, š), 2,67 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,74 (2H, brs), 4,44 (2H, ABq), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 6,6 až 6,0 (2H, m),NMR Spectrum: (acetone-d6), 60 MHz) .delta. (Ppm) 2.28 (6H, b), 2.67 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.74 (2H, brs) 4.44 (2H, ABq), 5.12 (1H, d, J = 5Hz), 6.6-6.0 (2H, m),
7,2 až 7,7 (8H, m).7.2-7.7 (8H, m).
(e) Postupem posaným výSe se ze 7-[D-(-)-alfa-amino-alfa-(4-hydroxyfenyl)acetamido3-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny připraví 7-[D-(-)-alfa-{3-( 3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj -alfa-(4-hydroxyfenyl)aoetamido]-3-(5-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-ylthicmethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděné jako sloučenina Q níže) ve formě bílého práěku.(e) Following the procedure described above, 7- [D - (-) - alpha-amino-alpha- (4-hydroxyphenyl) acetamido-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) - 3-Cephem-4-carboxylic acid prepared by 7- [D - (-) - alpha - {3- (3,4-diacetoxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido] -alpha- (4-hydroxyphenyl) aoetamido] -3 - (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthicmethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid (referred to as compound Q below) as a white powder.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,48, soustava II.TLC: Rf 0.48, System II.
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 685, 1 510.IR spectrum: (cm -1) of 3 700 to 2 300 1775, 1685 1 510th
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz), delta (ppm) 2,28 (6H, s), 2,68 (3H, s), 3,14 (3H, s), . 3,65 (2H, Široký s), 4,41 (2H, ABq), 5,03 (1H, d, J=5Hz), 5,5 až 6,0 (2H, m),NMR Spectrum: (acetone-d6, 60 MHz), .delta. (Ppm) 2.28 (6H, s), 2.68 (3H, s), 3.14 (3H, s),. 3.65 (2H, broad s), 4.41 (2H, ABq), 5.03 (1H, d, J = 5 Hz), 5.5-6.0 (2H, m),
6.6 až 7,6 (7H, m).6.6-7.6 (7H, m).
(f) Postupem popsaným výSe se ze 7-[D-(-)-alfa-amino-alfa-fenylacetamidoJ-3-(1-methyl-1H-tetrBzol~5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny připraví 7-[D-(-)-alfa-{3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj-alfa-fenylacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděné jako sloučenina R níže) ve formě bílého prášku.(f) Following the procedure described above, 7- [D - (-) - alpha-amino-alpha-phenylacetamido] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid is prepared. 7- [D - (-) - alpha - {3- (3,4-diacetoxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido] alpha-phenylacetamido] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid (referred to as compound R below) as a white powder.
Chrometogrefie na tenké vrstvě: ^Rf 0,55, soustava II.TLC: Rf 0.55, System II.
IČ spektrum: v KBr (cm1) 3 700 aš 2 300, 1 775, 1 690, 1 510. maxIR spectrum in KBr (cm -1) 3700 until 2300, 1775, 1690, 510. 1 max
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz) delta (ppm) 2,27 (6H, s), 3,13 (3H, a), 3,75 (2H, bra),NMR Spectrum: (acetone-d6, 60 MHz) .delta. (Ppm) 2.27 (6H, s), 3.13 (3H, a), 3.75 (2H, bra),
3,93 (3H, a), 4,3 (2H, Široký a), 5,11 (1H, d, J«5Hz), 5*6 až 5,9 (2H, m),3.93 (3H, a), 4.3 (2H, Broad a), 5.11 (1H, d, J = 5Hz), 5 * 6 to 5.9 (2H, m),
7,2 až 7,7 (8H, m).7.2-7.7 (8H, m).
(g) Postupem popsaným výše se z 7bet*-(D-(-)-alfa-amino-alfa-řenylaoetamidoJ-7alfa-methoxy-3-aeetoxymethyl-3-eefem-4-karboxylové kyseliny připraví 7beta-ÍD-(-)-alfa-{3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-raethyl-1-ureidoj-alfa-fenylacetamidoJ -7alfa-methoxy-3-ecetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděná jako sloučenina Z níže) ve formž světle žlutého prášku,(g) From the 7bet * - (D - (-) - alpha-amino-alpha-phenylaoetamido-7alpha-methoxy-3-aethoxymethyl-3-eephem-4-carboxylic acid, 7beta-1D - (-) is prepared as described above. -alpha-3- (3,4-diacetoxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido-alpha-phenylacetamido-7alpha-methoxy-3-ecetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (referred to as compound Z below) in a pale yellow powder
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,60, soustava II.Thin Layer Chromatography: Rf 0.60, System II.
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 740 až 1 680, 1 505.IR: v (cm -1 ) 3700-2300, 1775, 1740-167, 1550.
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz), delta (ppm) 2,01 (3H, s), 2,28 (6H, s), 3,17 (3H, a),NMR Spectrum: (acetone-d6, 60 MHz), .delta. (Ppm) 2.01 (3H, s), 2.28 (6H, s), 3.17 (3H, a),
3,2 (2H, brs), 3,50 (3H, e), 4,91 (2H, ABq), 5,09 (1H, e), 5,72 (1H, d, J=7Hz), 7,2 až 7,7 (8H, m), 8,60 (1H, s), 9,85 <1H, d, J=7Hz).3.2 (2H, brs), 3.50 (3H, e), 4.91 (2H, ABq), 5.09 (1H, e), 5.72 (1H, d, J = 7 Hz), 7 2 to 7.7 (8H, m), 8.60 (1H, s), 9.85 (1H, d, J = 7Hz).
(h) Postupem popsaným výše ae z 7beta-[D-(-)-alfa-amino-alfa-fenylacetamido]-7alfa-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny připraví 7beta-[D-(-)-alfe-{3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido}-elfa-fenylacetamido]-7alfa-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrezol-5-ylthlomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděné jako sloučenina AA níže) ve formě světle žlutého préSku. ’(h) Following the procedure described above from a 7beta- [D - (-) - alpha-amino-alpha-phenylacetamido] -7alpha-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem- 4-carboxylic acids prepare 7beta- [D - (-) - alpha- {3- (3,4-diacetoxybenzoyl) -3-methyl-1-ureido} -pha-phenylacetamido] -7alpha-methoxy-3- (1- methyl-1H-tetrezol-5-ylthlomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid (referred to as Compound AA below) in the form of a pale yellow powder. ’
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,54, soustava II.Thin Layer Chromatography: Rf 0.54, System II.
Ιδ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 720 až 1 680, 1 510.Spektrδ spectrum: v (cm -1 ) 3,700 to 2,300, 1,775, 1,720 to 1,680, 1,510.
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz), delta (ppm) 2,28 (6H, a), 3,16 (3H, s), 3,48 (3H, a),NMR Spectrum: (acetone-d6, 60 MHz), .delta. (Ppm) 2.28 (6H, a), 3.16 (3H, s), 3.48 (3H, a),
3,8 (2H, široký a), 3,94 (3H, s), 4,36 (2H, ABq), 5,03 (1H, a), 5,70 (1H, d, J=7Hz), 7,2 až 7,6 (2H, m), 8,6 (1H, a), 9,82 (1H, d, J=7Hz).3.8 (2H, broad a), 3.94 (3H, s), 4.36 (2H, ABq), 5.03 (1H, a), 5.70 (1H, d, J = 7 Hz), 7.2-7.6 (2H, m), 8.6 (1H, a), 9.82 (1H, d, J = 7Hz).
Příklad 2Example 2
1. Za mícháni a chlazení se oxalylchlorid (5,3 g) přidé k roztoku 2,3-diacetoxybenzamidu (4,0 g) v 1 ,2-dichlorethanu (40 ml). Směs se postupně zahřívá k teplotě varu a nechá se při táto teplotě reagovat 10 hodin. Rozpouštědlo a přebytek oxalylchloridu ae oddeetilují za sníženého tlaku a získá se 2,3-diacetoxybenzoylisokyanét, který se rozpustí v bezvodám dichlorethanu (40 ml) pro následující reakci.1. With stirring and cooling, oxalyl chloride (5.3 g) was added to a solution of 2,3-diacetoxybenzamide (4.0 g) in 1,2-dichloroethane (40 ml). The mixture is gradually heated to boiling and allowed to react at this temperature for 10 hours. The solvent and excess oxalyl chloride were removed by distillation under reduced pressure to give 2,3-diacetoxybenzoyl isocyanate, which was dissolved in anhydrous dichloroethane (40 mL) for the next reaction.
2. N,O-bis(trimethylsilyDacetamid (20 ml) se přlkapévé k suspenzi 7-[D(-)-alfa-amino-alfa-fenylacetamldoJ-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyseliny (12,0 g) v bezvodém diehlormethanu (200 ml) při teplotě místnosti a v mícháni se pokračuje, až se směs rozpustí. K reakční směsi se přikape roztok 2,3-diacetoxybenzoylisokyanétu, získaného podle přikladu 2, odstavce 1, v bezvodém diehlormethanu při teplotě 5 až °C. Reakční směs se pak míchá dvě hodiny při této teplotě, odpaří sé za sníženého tlaku k suchu a po přidání bezvodého methanolu k odparku se směs znovu odpaří za sníženého tlaku k suchu. Směs ethylacetátu (250 ml) a studeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) se přidá ke zbytku a směs se míchá za chlazení ledovou vodou. Po odstraněni nerozpustných podílů se vodná fáze oddělí a její pH se upraví na hodnotu 1 přidáním studená 2N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučené sraženina se odfiltruje, promyje vodou (100 ml) a rozpustí v acetonu (150 ml). Roztok se zpracuje s aktivním uhlím a destilací ve vakuu se odpaří použité rozpouštědlo. Zbytek se zpracuje s diethyletherem (100 ml) a získá se 7 g 7-[D-(-)-alfe-{3-(2,3-diacetoxybenzoyl)-1-ureido}-alfa-fenylacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (uváděné jako sloučenina M níže) ve formě světle žlutého prášku.2. Add N, O-bis (trimethylsilyl acetamide (20 mL) to a suspension of 7- [D (-) - alpha-amino-alpha-phenylacetamido) -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3 -cephem-4-carboxylic acid (12.0 g) in anhydrous dichloromethane (200 mL) at room temperature and stirring was continued until the mixture dissolved, and the solution of 2,3-diacetoxybenzoyl isocyanate obtained in Example 2 was added dropwise. The mixture was stirred for two hours at this temperature, evaporated to dryness under reduced pressure, and after addition of anhydrous methanol to the residue, the mixture was again evaporated to dryness under reduced pressure. Ethyl acetate (250 mL) and cold saturated sodium bicarbonate solution (300 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred under cooling with ice water, after removal of the insoluble matter, the aqueous phase was separated and adjusted to pH 1 with cold 2N hydrochloric acid. Vyl The precipitate formed is filtered off, washed with water (100 ml) and dissolved in acetone (150 ml). The solution was treated with activated carbon and the solvent was evaporated by vacuum distillation. The residue was treated with diethyl ether (100 mL) to give 7 g of 7- [D - (-) - alpha- {3- (2,3-diacetoxybenzoyl) -1-ureido} -alpha-phenylacetamido] -3- (1). methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid (referred to as compound M below) as a pale yellow powder.
IČ spektrum: v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 690, 1 530, 1 490.IR: v (cm -1 ) 3700-2300, 1775, 1690, 1530, 1490.
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MHz) delta (ppm) 2,28 (6H, s), 3,75 (2H, brs), 3,95 (3H, e),NMR Spectrum: (acetone-d6, 60 MHz) .delta. (Ppm) 2.28 (6H, s), 3.75 (2H, brs), 3.95 (3H, e),
4,4 (2H, brs), 5,07 (1H, d, J=5Hz), 5,6 až 6,0 (2H, m), 7,2 až 8,0 (8H, m).4.4 (2H, brs), 5.07 (1H, d, J = 5 Hz), 5.6-6.0 (2H, m), 7.2-8.0 (8H, m).
Minimální inhibiční koncentrace (MIC v/jg/ml) pro některé druhy bakterií je stanovena pro sloučeniny podle vynálezu připravené podle příkladů 1 a 2 a výsledky jsou shrnuty v ná sledující tabulce. V tabulce jsou bakterie očíslovány podle následujících údajů:The minimum inhibitory concentration (MIC in µg / ml) for some bacterial species is determined for the compounds of the invention prepared according to Examples 1 and 2, and the results are summarized in the following table. In the table, the bacteria are numbered according to the following information:
1. Baclllus subtllls PCI-219Bacllus subtllls PCI-219
2. Staphylococous aureus 209 P2. Staphylococous aureus 209 P
3. Staphylococous aureus JU-5Staphylococous aureus JU-5
4. Sarcina lutea B4. Sarcina lutea B
5. Escherichia coli NIHJ5. Escherichia coli NIHJ
6. Shigella flexneri 2b6. Shigella flexneri 2b
7. Salmonella paratyphi A7. Salmonella paratyphi A
8. Klebsiella pneumoniae 15CKlebsiella pneumoniae 15C
9. Próteus mirabilis 12879. Proteus mirabilis 1287
10. Próteus morgani JU-244 „10. Proteus morgani JU-244 '
11. Pseudomonas aeruginosa J-27211. Pseudomonas aeruginosa J-272
12. Pseudomonas aeruginosa J-16912. Pseudomonas aeruginosa J-169
13. Pseudomonas aeruginosa J-169-CM222Pseudomonas aeruginosa J-169-CM222
14. Pseudomonas aeruginosa GNB-7514. Pseudomonas aeruginosa GNB-75
15. Pseudomonas aeruginosa GNB-75-M57740Pseudomonas aeruginosa GNB-75-M57740
16. Pseudomonas aeruginosa KAN-216. Pseudomonas aeruginosa KAN-2
17. Pseudomonas aeruginosa Ps-6Pseudomonas aeruginosa Ps-6
18. Serratia marcescens Ser-25b18. Serratia marcescens Ser-25b
19. Serratia marcescens FU-10419. Serratia marcescens FU-104
20. Enterobacter cloaeae FU-25020. Enterobacter cloaeae FU-250
TabulkaTable
TestovanéTested
Testované sloučenina S bakterieTest compound S bacteria
AA cefaloridin cefazorinAA cephaloridine cefazorin
PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION
Claims (4)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11062778A JPS5538304A (en) | 1978-09-11 | 1978-09-11 | Cephalosporin derivative and its preparation |
| JP5084179A JPS55143995A (en) | 1979-04-26 | 1979-04-26 | Cephalosporin derivative and its preparation |
| CS794208A CS212222B2 (en) | 1978-06-22 | 1979-06-19 | Method of preparation of the 7-(substituted benzoylureido)-phenyl acetamido derivatives of the cephalosporine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212223B2 true CS212223B2 (en) | 1982-03-26 |
Family
ID=27179453
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS802742A CS212226B2 (en) | 1978-09-11 | 1980-04-18 | Method of preparation of 7-(substituted benzoylureido)- phenyl-acetoamido derivatives of the cephalosporine |
| CS802739A CS212223B2 (en) | 1978-09-11 | 1980-04-18 | Method of preparation of 7-( substituted benzolureido) phenyl-acetamido derivatives of the cephalosporine |
| CS802740A CS212224B2 (en) | 1978-09-11 | 1980-04-18 | Method of preparation of 7-(substituted benzoylureido) phenylacetamido derivatives of the cephalosporine |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS802742A CS212226B2 (en) | 1978-09-11 | 1980-04-18 | Method of preparation of 7-(substituted benzoylureido)- phenyl-acetoamido derivatives of the cephalosporine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS802740A CS212224B2 (en) | 1978-09-11 | 1980-04-18 | Method of preparation of 7-(substituted benzoylureido) phenylacetamido derivatives of the cephalosporine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS212226B2 (en) |
-
1980
- 1980-04-18 CS CS802742A patent/CS212226B2/en unknown
- 1980-04-18 CS CS802739A patent/CS212223B2/en unknown
- 1980-04-18 CS CS802740A patent/CS212224B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS212224B2 (en) | 1982-03-26 |
| CS212226B2 (en) | 1982-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6229436B2 (en) | ||
| CH638221A5 (en) | OXIMES DERIVED FROM 3-SUBSTITUTED 7-AMINO ACID THIAZOLYL ACETAMIDO CEPHALOSPORANIQUE, THEIR PREPARATION PROCESS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. | |
| CS236798B2 (en) | Processing of cefalosporine | |
| CH635846A5 (en) | BROAD SPECTRUM CEPHALOSPORIN ANTIBIOTICS. | |
| US5409918A (en) | Crystalline cephem acid addition salts and process for their preparation | |
| US4245107A (en) | Cephalosporin derivatives and process for preparing the same | |
| HU176287B (en) | Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative | |
| US4341776A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CS212223B2 (en) | Method of preparation of 7-( substituted benzolureido) phenyl-acetamido derivatives of the cephalosporine | |
| EP0099297B1 (en) | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and antibiotic medicaments containing them | |
| CH633016A5 (en) | Oximes derived from 3-(thiadiazolylthiomethyl)-7-(aminothiazolylacetamido)cephalosporanic acid, process of preparation and pharmaceutical compositions | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4229348A (en) | Penicillanic acid derivatives | |
| US4451399A (en) | Imidazolecarboxylic acid derivatives | |
| US4178444A (en) | Hydrazono derivatives of cephalosporins | |
| KR830000341B1 (en) | Preparation of Cephalosporin Derivatives | |
| KR830000342B1 (en) | Preparation of Cephalosporin Derivatives | |
| KR830000344B1 (en) | Preparation of Cephalosporin Derivatives | |
| US4124761A (en) | 7-[(substituted-thiomethyl)phenyl] acetamidocephalosporin derivatives | |
| US4261991A (en) | Method of treating infections caused by Streptococcus faecalis | |
| US4092480A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4172942A (en) | 7-[(Substituted-thiomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
| KR970008318B1 (en) | Novel 1, 6-diaminopyrimidin-4-thione derivatives and process for preparing them | |
| KR970008317B1 (en) | Novel 6-aminopyrimidin-4-thione derivatives and process for preparing them | |
| CS212225B2 (en) | Method of preparation of the 7-(substituted benzoylureido)-phenyl-acetamido derivatives of the cephalosporine |