SK282545B6

SK282545B6 - Kryštalické adičné soli cefému s kyselinami, spôsob ich výroby, ich použitie a liečivo s ich obsahom

Info

Publication number: SK282545B6
Application number: SK1397-95A
Authority: SK
Inventors: Rudolf Lattrell; Walter D�Rckheimer; Peter Schmid
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date: 1994-11-10
Filing date: 1995-11-08
Publication date: 2002-10-08
Also published as: KR100449191B1; AU707730B2; PL182806B1; AU3772895A; CA2162530C; OA10242A; ES2172549T3; CA2162530A1; AR002246A1; BR9505132A; FI955382A; NO311891B1; MA23709A1; DE59510048D1; IL115914A; KR960017670A; RU2161619C2; DK0711774T3; TR199501392A2; EP0711774A1

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom n sa rovná 1 alebo 2 a m sa rovná 0,4 až 2,6, pričom X znamená anión z niektorej fenolickej karboxylovej kyseliny, ktorých význam je uvedený v opise. Ďalej je opísaný spôsob ich výroby, liečivo s ich obsahom a ich použitie na výrobu liečiv na liečenie bakteriálnych infekcií.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových kryštalických adičných solí cefému s kyselinami, ktoré sa vyznačujú zvlášť nízkou rozpustnosťou, spôsobu ich výroby, ako aj ich použitia ako liečiv.

Doterajší stav techniky

V nemeckých patentových prihláškach č. DE 3 248 281 (US 4 609 653) - pre n = 1 - a tiež č. DE 3 706 020 (US 4 845 087) - pre n = 2 - sú navrhnuté kryštalické adičné soli s kyselinami všeobecného vzorca (A)

(líc)

alebo anión hydroxyfenyloctovej kyseliny všeobecného vzorca (III)

ktoré sa používajú na liečenie bakteriálnych infekcií. Hladiny ich účinnej látky v plazme nie sú však, najmä čo sa týka používania vo veterinárnom sektore, uspokojivo vysoké po dostatočne dlhý čas.

alebo anión hydroxyškoricovej kyseliny všeobecného vzorca (IV)

S

Podstata vynálezu

Úlohou tohto vynálezu bolo preto nájsť také soli, ktoré by mali v porovnaní so známymi soľami zreteľne dlhší terminálny polčas a tým i dlhšie trvajúce hladiny účinnej látky v plazme a v tkanivách. Túto úlohu prekvapujúco riešia soli všeobecného vzorca (I)

HO (IV), alebo anión hydroxyhippurovej kyseliny všeobecného vzorca (V)

(V), v ktorom n sa rovná 1 alebo 2 a m sa rovná 0,4 až 2,6, pričom

X znamená anión fenolickej karboxylovej kyseliny všeobecných vzorcov (Ha) až (Ild)

OH

Hla)

pričom R a R', nezávisle od seba, predstavujú atóm vodíka, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, v oboch prípadoch s priamym alebo rozvetveným, nasýteným alebo nenasýteným reťazcom a keď X môže v prípade dvojprotónovej kyseliny znamenať tiež X/2.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahrnujú karboxylové kyseliny všeobecných vzorcov (II) až (V), v ktorých R a R' predstavujú atóm vodíka, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu a v ktorých m sa rovná 0,5 až 2.

Obzvlášť výhodné sú napríklad tieto kyseliny: dihydroxybenzoové kyseliny, napríklad 2,4-, 2,5- alebo 3,5-dihydroxybenzoová kyselina, trihydroxybenzoové kyseliny, napríklad gallová kyselina, hydroxydikarboxylové kyseliny, napríklad 4-hydroxyisoftalová kyselina, hydroxynaftalénkarboxylové kyseliny, napríklad 2-hydroxynaftalén-1-karboxylová kyselina alebo 6-hydroxynaftalén-1-karboxylová kyselina, metylén-bis-hydroxybenzoové kyseliny, napríklad 5,5-metylén-bis-4-hydroxybenzoová kyselina, metylén-bis-hydroxynaftoové kyseliny, napríklad embonová kyselina, hydroxyškoricové kyseliny, napríklad ferulová kyselina, hydroxyhippurové kyseliny, napríklad salicylurová kyselina.

Pomocou nasledujúceho všeobecného vzorca (ľ)

ď) je znázornený zjednodušený príklad zlúčeniny podľa vynálezu, pričom m = 1. Znázornenie má zjednodušujúci charakter preto, že skutočná štruktúra soli a predovšetkým presná lokalizácia náboja nie sú zistené. Zlúčeniny, v ktorých m je asi 1, sú obzvlášť výhodné.

Pojem XH v uvedenom všeobecnom vzorci (I) môže samozrejme zahrnovať tiež anión dvojprotónovej kyseliny, z čoho, prísne vzaté, vyplýva, že by tento pojem musel znamenať X|,₂H.

Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby solí všeobecného vzorca (I), ktoré spočívajú v tom, že sa

1. vo vode rozpustná soľ všeobecného vzorca (I), napríklad dihydrochlorid, dihydrojodid alebo síran, nechá reagovať so soľami karboxylových kyselín všeobecných vzorcov (II), (III), (IV) alebo (V), alebo že sa betaín cefému všeobecného vzorca (VI)

v ktorom n má význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), nechá reagovať s karboxylovými kyselinami všeobecných vzorcov (II), (III), (IV) a (V).

Príprava vo vode rozpustných solí všeobecného vzorca (I) je opísaná v uvedených patentových prihláškach, betaín všeobecného vzorca (VI) je opísaný v európskom patentovom spise č. EP 64740 (US 5 071 979).

Podľa spôsobu 1. sa k vodnému roztoku niektorej z uvedených solí všeobecného vzorca (I) pridáva vo vode rozpustná soľ karboxylových kyselín všeobecných vzorcov (II) , (III), (IV) alebo (V), napríklad soľ sodná, draselná alebo horečnatá, pričom príslušný anión vytvorí vo vode neľahko rozpustnú adičnú soľ s kyselinou. Zmienené soli je možné pridávať ako pevné látky alebo vo vodnom roztoku, alebo v zmesiach vody s organickými rozpúšťadlami, miešateľnými s vodou, ako je napríklad metanol, etanol, izopropylalkohol, acetón, tetrahydrofurán alebo dimetylsulfoxid.

Tvorba solí všeobecného vzorca (I) sa uskutočňuje pri teplotách v rozmedzí od -10 °C až do +60 °C, výhodne v rozmedzí od +5 °C až do +30 °C. Kryštalizácia solí nastáva spontánne počas pridávania solí karboxylových kyselín všeobecných vzorcov (II) až (V), ktoré sa používajú od ekvimolámeho množstva až asi do 2,6-násobného prebytku.

Spôsob podľa vynálezu je možné realizovať tiež tak, že sa predložia soli karboxylových kyselín všeobecných vzorcov (II) až (V) a pridá sa vo vode rozpustná adičná soľ s kyselinou všeobecného vzorca (I).

Soli všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa izolujú filtráciou alebo odstreďovaním a sušia sa obvyklým spôsobom, napríklad lyofilizáciou alebo pomocou činidla odnímajúceho vodu, ako je napríklad hydroxid draselný alebo oxid fosforečný. Prímesi, napríklad prebytočných karboxylových kyselín všeobecných vzorcov (II) až (V), sa môžu prípadne odstrániť vymiešaním s niektorým organickým rozpúšťadom, miešateľným s vodou ako je acetón, etanol a izopropylalkohol.

Je tiež možné, samozrejme pri vhodnej voľbe východiskových komponentov, získavať i menej rozpustné soli, ktoré obsahujú stechiometrický prebytok alebo nedostatok karboxylovej kyseliny, napríklad 0,4 mol až 2,6 mol kyseliny na 1 mol betaínu všeobecného vzorca (VI). Je napríklad možné v soli z príkladu 1 pôsobením organickými rozpúšťadlami, ako je napríklad acetón alebo etanol, znížiť podiel kyseliny.

Pri spôsobe 2. sa vodný roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) uvádza do reakcie s karboxylovými kyselinami všeobecných vzorcov (II) až (V). Tieto kyseliny je možné pridávať v podobe pevnej látky alebo roztoku, napríklad v organických rozpúšťadlách miešateľných s vodou, ako je acetón, etanol alebo izopropylalkohol. Priebeh reakcie a kryštalizácie sú rovnaké, ako je to opísané pri spôsobe 1.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), získané spôsobom podľa vynálezu, prejavujú veľmi dobrú antibakteriálnu účinnosť tak proti grampozitívnym ako i proti gramnegatívnym zárodkom, vrátane tých, ktoré produkujú penicilinázu a cefalosporinázu. Pretože zároveň majú priaznivé toxikologické a farmakologické vlastnosti, predstavujú cenné chemoterapeutiká.

Vynález sa teda taktiež týka liečiv na terapiu mikrobiálnych infekcií u cicavcov, a to tak u človeka, ako aj pri zvieratách, ako aj pri vtákoch a vo vodných kultúrach; tieto liečivá sú charakterizované obsahom fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami podľa vynálezu. Môžu byť tiež používané v kombinácii s inými účinnými látkami, napríklad zo skupiny penicilínov, cefalosporínov alebo aminoglykozidov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť podávané buď subkutánne, alebo intramuskuláme, zvieratám tiež navyše intratracheálne alebo lokálne, ako napríklad do vemena zvierat, ktoré produkujú mlieko.

Pritom majú adičné soli s kyselinami podľa vynálezu v porovnaní so soľami, ktoré sú už známe a vo vode ľahšie rozpustné, pozoruhodné výhody, ktoré spočívajú v ich ťažkej rozpustnosti a farmakokinetike zvierat. Napríklad pri dobytku sa po intramuskulámej (i.m.) aplikácii resorbujú pomalšie, terminálne polčasy (tabuľka 1) a hladiny účinnej látky v plazme sú v porovnaní so známymi soľami zreteľne dlhšie. V tabuľke 1 sú zhrnuté terminálne polčasy (t_1/2) zlúčenín podľa vynálezu po jednorázovej injekcii (i.m.) dávky 5 mg betaínu všeobecného vzorca (VI) (n = 2) na 1 kg telesnej hmotnosti pri dobytku. Na obr. 1 sú znázornené krivky závislosti koncentrácie v plazme od času pri dobytku po jednorázovej aplikácii rôznych solí cefchinómu všeobecného vzorca (I) (n = 2), a to i.m., dávka 5 mg betaínu/kg telesnej hmotnosti; ako štandard slúžia známe soli síran a dihydrojodid z patentového spisu č. DE 3 706 020. Význam jednotlivých kriviek: 1. síran, 2. dihydrojodid, 3. salicylurát, 4. 6-hydroxy-l-naftoát, 5. 2,40-dihydroxybenzoát. Z adičných solí s kyselinami podľa vynálezu sa pre názornosť pripravili 6-hydroxy-l-naftoát (príklad 1) a 2,4-dihydroxybenzoát cefchinómu (príklad 11), ako i salicylurát (príklad 23).

Opísané soli, ktoré sa odchyľujú od pomeru 1 : 1, je tiež možné použiť ako depótne formy, pričom dovoľujú nastavenie farmakokinetiky pri zvierati.

Tabuľka 1

Terminálne polčasy (t_]/2) solí cefchinómu podľa vynálezu pri dobytku po jednorázovej i.m. aplikáciou dávky 5 mg betaínu/kg telesnej hmotnosti

Príklad e.	V·	Príklad e.		Príklad i.
Sulfát	2,15	11	16,20	18	13,00
Dihydrajodid	4,19	12	15,20	19	7,07
1	9,20	13	9,21	20	9,39
2	18,8	15	11/1	21	9,96
6	5,87	16	9,16	22	8,77
9	15,6	17	17,8	23	12,70

Liečivá, ktoré obsahujú jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca (I) ako účinnú látku a ktoré patria tiež k predmetu tohto vynálezu, je možné pripravovať tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) miešajú s jedným alebo viacerými fyziologicky prijateľnými nosičmi, zrieďovadlami alebo pufrovacími látkami a upravujú do aplikačnej formy vhodnej k parenterálnej alebo lokálnej aplikácii.

Ako zrieďovadlá je možné uviesť napríklad polyglykoly, dimetylsulfoxid, N-metylpyrolidón, N,N-dimetylacetamid, etanol a vodu. Pufrovacie látky sú napríklad organické zlúčeniny, ako je napríklad Ν',Ν'-dibenzyletylendiamín, dietanolamín, etylamín, tris(hydroxymetyl)aminometán, prípadne anorganické zlúčeniny, ako je napríklad fosfátový pufer, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan sodný. Pre parenterálnu aplikáciu prichádzajú do úvahy výhodne vodné suspenzie alebo roztoky s pufrovacími látkami alebo bez nich.

Vhodné dávky zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa pri podávaní ľuďom pohybujú v rozmedzí asi od 0,4 až do 20 g/deň, výhodne od 0,5 až do 4 g/deň pri dospelom jedincovi s telesnou hmotnosťou asi 60 kg.

Je možné podávať jednorazové alebo všeobecne viacnásobné dávky, pričom jednorazová dávka môže obsahovať účinnú látku v množstve asi od 50 až do 1000 mg, výhodne asi od 1200 až do 500 mg.

Pri aplikácii zvieratám prichádzajú principiálne do úvahy všetky cicavce, ako aj vtáci a ryby, s prihliadnutím k ich významu ako domácich a úžitkových zvierat. Dávkovanie sa pri jednotlivých zvieracích druhoch mení a môže byť napríklad v rozmedzí asi od 1,8 až do 150 mg, výhodne v rozmedzí asi od 5 až do 50 mg/kg telesnej hmotnosti zvieraťa.

Nasledujúce príklady uskutočnenia na prípravu adičných zlúčenín betaínu cefému všeobecného vzorca (VI) (n = 1 : cefpiróm; n = 2 : cefchinóm) podľa vynálezu, ako i obsah nárokov, slúžia k ďalšiemu objasneniu vynálezu bez toho, aby ho akokoľvek obmedzovali.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

6-Hydroxy-l-naftoát cefchinómu

Spôsob 1

-hydroxy-1-naftoovej kyseliny v 300 ml 2N hydroxidu sodného a 500 ml vody. Pri prikvapkávaní sa tvorí suspenzia, teplota klesne na 15 °C. Potom sa ešte 45 min. mieša v ľadovom kúpeli, zrazenina sa odsaje, suspenduje v 700 ml ľadovej vody, opäť odsaje a premyje 300 ml ľadovej vody. Vlhká zrazenina sa lyofilizuje 3 dni.

Výťažok: 225 g zlúčeniny uvedenej v názve s kyselinou 6-hydroxy-1 -naftoovou.

Aby sa odstránila prebytočná kyselina, suspenduje sa surový produkt trikrát vždy v 1,2 litri acetónu, 10 min. sa mieša, odsaje a premýva vždy po 200 ml acetónu. Po vysušení na vzduchu sa získa 173,5 g (0,24 mol) titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebného, jemne kryštalického produktu.

Rozklad: 190 až 210 °C.

’H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,65 - 2,0 (4H, m); 2,85 - 3,18 (4H, m); 8 Cyclohexén-H; 3,10 a 3,40 (2H, AB, J = 18 Hz, SCH₂, 3,80 (3H, s, OCH₃); 5,03 (IH, d, J = 5 Hz, 6-H); 5,33 a 5,42 (2H, AB, J = 15 Hz 3'-CH₂); 5,63 (IH, dd, J = 5,8 Hz, 7-H); 6,72 (IH, s, Tiazol-H); 7,21 (4H, m, NH₂ a 2 arom.H); 7,43 (IH, dd, J = 7 Hz, 1 arom.H); 7,90 (3H, m 1 Py-H a 2 arom.H); 8,26 (IH, d J = 7 Hz, Py-H); 8,70 (IH, d, J = 8 Hz, 1 arom.H); 9,21 (IH, d, J = 7 Hz, Py-H); 9,55 (IH, d, J = 8 Hz, CONH).

Analogicky ako v príklade 1 sa pripravia soli cefchinómu všeobecného vzorca (I), n = 2, uvedené v tabuľke 2 (príklady 2 až 23), a to zo síranu cefchinómu a karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (X).

Analogicky ako v príklade 1 sa pripravia soli cefchinómu všeobecného vzorca (I), n = 1, uvedené v tabuľke 3 (príklady 24 až 28), a to zo síranu cefpyrómu a karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (X).

Tabuľka 2

-
Λ			Ά	*41		Λ	,ä
	’.ÍI		v	3,«e	1,0»		S	s		^M,DM“
	U»	•4»		3,M	»,11	V·	S	%	»,oo (im,j.n	ÍSHSÍS
	Ul		Μ»	1,K>	»3»		ú:	w

J.I

j.*

741

a-

KU.

r,n

»,U

3,»0

«4*

3,7« 3,«

K

ÄSÄi

3 UUH..OU í“

ŕ-

7.11

M*

Mí

M#

Μ»

H

SeíÍ;

IKÄJ

WSÍÍÄ ÄS

•r-·

1.3«

·,··

»,71

^a“

».M

3,«

S

S ä;:; »,1111« «.J< 7)

»,»

*.**

V»

1,11

*,?*

MO

s ΙδκΐΞ

«B

ir

3,11

1,M

I.»

S

aaw-

188,0 g (0,3 mol) síranu cefchinómu sa rozpustí pri teplote miestnosti v 7,4 litroch vody. Pri chladení ľadom sa počas 30 minút prikvapká roztok 101,6 g (0,54 mol) 64

'll-HWU BMSCMJ J » Hl

li*

1«

OhTÍi

j J!

J .M

MS.

IKH^

·£····

1»

-

M.

$

m;

’PKKl*!, J·»' MHMI..L J.n

M<! HK.M

MO on o. J.· .1.· pinui.>

».»

M·

A“

$

<»

giSÍÍ!

HKH 1 »M m<.«

<10 OH 1,4.» <lt(IH,«4.MI

...

Í.»O

K**

<*s

ΙΛΜΗΙΙΜ

MIH 1.4·»

ŕ···

M·

V»

M’

<~

<«

·.«

iniiKM j-H <1«(IK.*4· <Μ0Κ«4>»

Ι,κ-ΧΟΗΗΜ <»<1 HM. (N

MS OH. 0.4··

Pr 6.

'HMM 4BMSMJ 4 V lb

•o. Íl

ΙϊΐΓ·'

í::

M

1111.4i

IKI.4M

CjtoMoao

»<·

M’

V¹

M‘

<«

<·

sp·

M·

W ll»,«J.» ’noÍtl j*J

M· 1110.4-11 WIKN.M

¹¹

W

·.«

<

·.»»

S

M)

IpOOH «4.11 MJ UK 1. 4.»

1,M4>HH.M

M UH.«O^ <MBI.M4.Mt

,ŕ\..

7,»

V’

<

<<”

<«

ii”

7Λ·οκ«ι.η

<»>,» HM. M

BS HH «o

oa

1*0

h»

IMOHlíj*» <»·(ΙΚ.4,4-1|

Ι^ΟΙΛΗΧ.·! <»<ι«ι.Ι-0

(ΜΜ-ίί,ΜΙιή.*

cá“

«“

M’

s,so

<·ι

S’·

M*

<00 S.M

l,U14>HH.N >!·<»

iium,*·*

Pr.

>

H-l*· t J V Hl

irnT*

ιιηλ

B

701,

Ä

Fr*.

CäWiix

«m.

M'

V»

Ml

M> Μ»

VIH 10.4-71 Ml 10(.0.4-7(

UHM 4-fcl'rtCÍo ,Ι.ΒΙ,ΊΜΜ·» <13 1U.H

1»»

<M

S.U

X’o MO

Ml M<

SBíS

i.oi -/-· <lí im 0.4*71

-p—

MO

<M

M·

XM

<«

M·

<00 <>

MS

iiiľHoľ.'n ·, 71 PH 0.4-71

l,»M(4HM

9A><*«M0.ss« llHM.4-IM<pO H 0.4-«(l/M(lH.« 4-1017.17 IIHOt 4-M

»

....

<»»

<70

4.11

<ω

M·

s

MS

’.UlWHl.ll 0.71 IIK *4.71 «,71 OH 0.4-71

CM-MHK· 100-1,1 OHM

140<M«OV M*.'.M HH.40.4-l! lUtMCUOH

¹¹

Q·..........

Ml

Μ» ·,'*

·,»

s,»

M*

7,10 MO

M’

<11 OH 0,4-71 <11 OH 0.4-71

VTCMKHmI <«.<IWH-O

<«0(lH4.CH>l <linK« 1,40 |ll(,« 4· Ml IMIOlíJ··

Tabuľka 3

Pr

>MMI4IMM4,|4_THl

ÍhTo

ιηΓη*

SS

í;

B

í'í

s

(VH0,

<··<-

M-

M·

Ml

MO

M»

·(«

s

v·

<»1,7(7»«

UÍIH14-1I <11 tu,« 4-MI Yhokij-h

*

r,»

M·

...

S»»

lf»

<”

<70

<» ·.·«

<m!!hÍí.

imÍm·** <»<10 I2K «

’W-S·

’*

*·

Μ»

l«o

Μ»

IM Ml

<11 <*»

δκϊίί

<>-MBH« Μ-l» OH « Mt-MOHW

WKMí

P

„,jsó

7.»

4”

MO

<17

1«

MS

MHMÍlZn

M-UiMm 1^β-<11 OH <4

MOOHMMH¹*’· 4.IL>,«0<X« MO HK4.4-H

*

—

i,»

M'

MO

».·«

>,u

S

<» <10

i^»itHU4-n • iííuco'n

1,1-1-HBHml

XMiMO 0JfcM»ISH«*> 10 «,Μ|Μ,<4-·> 7,M HHW.4-MI 7,11101 «4-111

Príklad 29

2.4- Dihydroxybenzoát cefchinómu

Spôsob 2

K roztoku 3,14 g (5 mmol) síranu cefchinómu v 125 ml vody sa pri teplote miestnosti pridá 5 ml 2N hydroxidu sodného.

Vzniknutý roztok betaínu sa ochladí na teplotu 15 °C. Počas 5 min. sa potom prikvapká roztok 1,39 g (9 mmol)

2.4- dihydroxybenzoovej kyseliny v 10 ml acetónu. Získaná suspenzia sa mieša počas 5 h v ľadovom kúpeli, zrazenina sa odsaje, premyje 5 ml ľadovej vody a vysuší vo vákuu nad oxidom fosforečným. Surový produkt (1,98 g) sa mieša počas 2 h v 40 ml acetónu, zrazenina sa odsaje, premyje 10 ml acetónu a vysuší vo vákuu nad oxidom fosforečným. Výťažok: 1,873 g (2,74 mmol) bezfarebného kryštalického produktu.

Rozklad: 175 až 185 °C.

Táto zlúčenina je všetkými svojimi vlastnosťami identická so zlúčeninou z príkladu 11.

Príklad 30

2,3-Dihydroxy-5-metylbenzoát cefchinómu

Analogicky ako v príklade 29 sa z 3,14 g (5 mmol) síranu cefchinómu a 1,51 g (9 mmol) 2,3-dihydroxy-5-metylbenzoovej kyseliny získa 1,81 g (2,6 mmol) titulnej zlúčeniny v podobe svetlohnedého kryštalického produktu.

'H-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,63 - 1,98 (4H, m), 2,12 (3H, s, CH₃); 2,86 - 3,18 (4H, m); 3,10 a 3,40 (2H, AB, J = 18 Hz, SCH₂); 3,81 (3H, s, OCH₃); 5,10 (IH, d, J = 5 Hz, 6-H); 5,34 a 5,55 (2H, AB, J = 15 Hz, 3 -CH₂); 5,75 (IH, dd, J = 5,8 Hz, 7-H); 6,69 (IH, d, J = 2 Hz, arom.H); 6,72 (IH, s, Tiazol-H); 7,00 (IH, d, J = 2 Hz, arom.H); 7,20 (2H, bs, NH₂); 7,90 (IH, dd, J = 7 Hz, Py-H); 8,30 (IH, d, J = 7 Hz, Py-H); 9,00 (IH, d, J =7 Hz, Py-H); 9,58 (IH, d, J = 8 Hz, CONH)

Priemyselná využiteľnosť

Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu, t. j. kryštalické adičné soli cefému s kyselinami, môžu slúžiť ako antimikrobiálne účinné liečivá v humánnom i veterinárnom lekárstve, najmä pri terapii bakteriálnych infekcií, pričom ich hlavnou výhodou je nízka rozpustnosť, ktorej dôsledkom je pomerne vysoká koncentrácia účinnej látky po značne dlhý čas v plazme liečeného subjektu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kryštalické adičné soli cefému s kyselinami všeobecného vzorca (I) v ktorom n sa rovná 1 alebo 2 a m sa rovná 0,4 až 2,6, pričom

X znamená anión fenolickej karboxylovej kyseliny všeobecných vzorcov (Ila) až (Ild) vuje anión zlúčeniny vybranej z nasledujúcej skupiny kyselín:

dihydroxybenzoovej kyseliny, napríklad 2,4-, 2,5- alebo 3,5-dihydroxybezoová kyselina, trihydroxybenzoové kyseliny, napríklad gallová kyselina, hydroxydikarboxylové kyseliny, napríklad 4-hydroxyizoftalová kyselina, hydroxynaftalénkarboxylové kyseliny, napríklad 2-hydroxynaftalén-1-karboxylová kyselina alebo 6-hydroxynaftalén-1 -karboxylová kyselina, metylén-bis-hydroxybenzoové kyseliny, napríklad 5,5'-metylén-bis-4-hydroxybenzoová kyselina, metylén-bis-hydroxynaftoové kyseliny, napríklad embonová kyselina, hydroxyškoricové kyseliny, napríklad ferulová kyselina, hydroxyhippurové kyseliny, napríklad salicylurová kyselina.

4. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že sa vo vode rozpustná soľ všeobecného vzorca (I), napríklad dihydrochlorid, dihydrojodid alebo síran, nechá reagovať so soľami karboxylových kyselín všeobecných vzorcov (lla) až (Ild), (III), (IV) alebo (V), alebo sa betaín cefému všeobecného vzorca (VI) alebo anión hydroxyfenyloctovej kyseliny všeobecného vzorca (III) alebo anión hydroxyškoricovej kyseliny všeobecného vzorca (IV) (IV), v ktorom n má význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), nechá reagovať s karboxylovými kyselinami všeobecných vzorcov (Ha) až (Ild), (III), (IV) alebo (V).

5. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3 na použitie ako liečivá.

6. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiv na liečenie bakteriálnych infekcií.

7. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3.

alebo anión hydroxyhippurovej kyseliny všeobecného vzorca (V)

S

CONHCHjCOOH

1 výkres pričom R a R', nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, v oboch prípadoch s priamym alebo rozvetveným, nasýteným alebo nenasýteným reťazcom a X v prípade dvojprotónovej kyseliny znamená tiež X/2.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že X znamená anión niektorej z kyselín všeobecných vzorcov (Ha) až (Ild) a (III) až (V), v ktorých R a R', nezávisle od seba, predstavujú atóm vodíka, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu a m sa rovná 0,5 až 2.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že X predsta-