TW422847B - Novel crystalline cephem acid addition salts and processes for their preparation - Google Patents

Description

4228 4 ί Α7 Β7 1 五、發明説明（ 敘述： 本發明係有關新穎之結晶哂讥（cephem)酸加成鹽類，其 特性爲溶解性，以及此種鹽類的製備及在醫藥上的用途。 在德國專利應用DE 3 248 281(US 4 609 653)(當n=l時 )與DE 3 706 020(US 4 845 087)(當n=2時）上提及一如式 A的結晶性酸加成鹽類，可使用於治療細菌感染。但其在 血漿内的活性水平無法延續足夠長的時間，尤其是用在獸 醫方面。 OCH.

COO

(A) 本發明的目的即在於發現一種半衰期比已知鹽類長、且 其在血漿或組織中能維持更長時間的活性化合物水平之化 合物。式I的化合物即符合本發明的目標： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(ΧΗ), t ( 裝 訂 ^^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) A4見格（2ί〇Χ297公釐）

422S A7 B7 五、發明説明（） 其中：n= 1或2，m= 0.4-2.6 * 丨補充 衣价丨 η X爲式ΙΙ-a至d所代表之酚基的羧酸陰離子

I ! b I α

t I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装'

、1T 經濟部中央標準局負工消费合竹社印製 t I c 或式ΠI所代表之酚基的醋酸陰離子

R

CHjCOOH

HO 或式VI所代表之酚基的乃-苯丙烯酸陰離子 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規格（210Χ2Μ公疗）

A2284T A7 B7 五、發明説明（）

CH-CH-COOH

IV

或式V所k表之氫氧基的馬尿酸陰離子 R

CONHCHjCOOH

V H0 經湳部中央標隼局Η工消费合作社印裝 R與R’爲互不相啤的，它們可以是氲、羧基、氫氧基、 鹵基、1到5個碳的直鏈（或分支鏈)飽和、不飽和脂肪族 燒（或燒氧）自由基，當X是一個Diprotie acid時，X可以 是 X/2。 如式I的化合物其較理想的情形是：是式Π至V的羧酸 類陰離子，R與R’爲互不相關的，它們可以是氫、羧基、 氫氧基、甲基或甲氧基，m是0.5至2。下列的羧酸類，在 本發明此處都是極理想的例子： 二氫氧基苯甲酸：如2,4-、2,5-或3,5-二氫氧基’苯甲酸； 三氫氧基苯甲酸：如沒食子酸； 氫氧基二叛酸：如[hydroxyisophthalic acid; 氫氧基蒸叛酸：如 2-hydroxy-naphthalene-l-carboxyli.c acid 或6-hydroxy-naphthalene-1-carboxy1ic acid ; Methylenebishydroxy 苯甲酸：如5,5’-methylenebis -4-hydroxybenzoic acid; Methylenebishydroxy蒸曱酸：如Embonic acid; ^ 5 ~ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X2Q7公趋） (請先聞讀背而之注意事項再班'寫本頁) 裝. 訂 五、發明说明（ Α7 Β7 氫氧基β_苯丙稀酸：如阿魏酸|修正 補充 氫氧基馬尿酸：如水揚醢脒酸 拫據本發明的化合物，當時，亦即此化合物骨架的 最簡型態（如式Γ)，

coo'

---"---„----^ 装-- {锖先閱讀背面之注意事項#填舄本萸) 绥濟部中失標i-^R工消費合作社印製 (I，） 來説明本發明；不過’式i’只是簡化的，因其確實的結構 與電何位置尚不確定。在本發明中，化合物I’特别理想〇 在上述的化合物通式ί中，當然也包括了 XH是Dipr〇tic acid的陰離子的情況，此時，嚴格的説，應將其視爲 Χΐ/2Ϊί 〇 本發明亦包括通式ί化合物的製備，包括： 1. 將化合物I的可溶性里類（如它的氣化二氫堡、碑化二 氫鹽、硫酸鹽等）與通式Π、ΠΙ、IV或V的羧酸類鹽反 應而得；或者 2. 如式VI的哂叽甜菜鹼（式VI中的η與前述的意義同）與通 式II、ΙΙί、IV或V的羧酸類反應而得。 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规辂（2I0x2<^i>^) 4228 4 7 Α7 Η7 五、發明説明（

A ;修玉 C00

VI 蛵濟部中央標準局K工消f合作社印製 至於式I化合物的水溶性鹽類之製備在上述的專利應用中 都有提及，而甜菜鹼VI的製備則見歐洲專利EP 64740(US 5 071 979) 〇 在上述的步驟1.中，乃將11、ΙΠ、IV或V羧酸類的水 溶性逢（如钟逸、鉀里或钱里）加入式I里類的水溶液中， 產生了難溶性的酸加成鹽。至於羧酸類鹽加入時的型態， 可以是固體、水溶液型態、或水和水互溶的溶劑（例甲醇 、乙醇、異丙醇、丙销、THF或MSO)之溶液型態。 如式I的難溶性酸加成鹽其形成的溫度在-1(TC至+60¾ 間，最好是5¾至+3(TC間。結晶是在式U至V的羧酸鹽一 加入時就自發性的產生，羧酸鹽加入的比例爲等莫耳至過 量2.6倍左右。 也可以一開始先加入式II至V的羧酸鹽類，再加入式I 的酸加成里水溶液。 拫據本發明，式I的酸加成鹽類形成後，可用過濾或離 心等方法分離出來，然後乾燥之，如冷凍乾燥或借助乾燥 劑（例氫氧化鉀或五氧化二磷）等。至於反應剩下的混合物 ，即過量的羧酸II至V，可選擇性地予以除去之，例如和 與水互溶的溶劑（例丙S3、乙醇或異丙醇）攪拌之即可去 除0 (-¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X 2们公筇） .修 J-ί 補充本中丨。

經濟部中央標窣局Μ工消f合作社印製 4228 4 7 A? B7 五、發明説明（） ~一 、S然’選擇適當的起始物’即可得瓦7^ ^组成中含有不^或過量的缓酸，例如每—莫耳的甜菜驗 (式川中含0.4至2.6莫耳的在例】t我們可以看到 ’里類中酸的含量可財機關（如丙喊乙醇）的處 予以減低。 在上迷的步驟2巾，如式VI的化合物水溶液被如式II至 V的羧酸類處理之。至於羧酸類被加入時的型態，可以是 固體或溶液型態（例使用與水互溶的溶劑如乙醇、異丙醇 、丙輞）。反應的達行與結晶的處理則參考步驟】。 :根據本發明，所得到的如通式丨的化合物具有優良的抗 菌效果，不論是針對格蘭氏陰性、陽性之微生物’或是青 黴素鉍、cephalosporinase所產生的微生物，皆具抵抗效 果。它們具有更優良的藥理與毒物學性質’是故，它們在 化學療法上的用途更廣。 本發明亦有關治療細菌感染的蔡劑類，不論是針對人類 、動物'烏類、或水族類等；其中，即含有生理上可容忍 數量的本發明迷及之酸加成里。還有，它們還可和其它類 藥物搭S&使用，例如青黴素、cephalosporin或胺基配酷 體等。如通式I的化合物，可製成針劑（皮下注射或肌肉 注射），若用在動物身上，還可以是噴劑（氣管内用藥）或 局部用藥等。 與前述及之水溶性鹽類（如式Α)相較，本發明的此種酸 加成鹽類其特性與優點即在於其低溶性與動物體内的蔡物 動力學特性。以家畜（牛）作對象，經過肌肉注射（簡寫爲 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2f〇x297公处） ί諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部中央標準局員工消f合作社印製 422847 A7 ___B7 五、發明説明（7) i.m.)後，其吸收較慢（最終半衰期見表丨）故在血漿中的有 效活性明顯的延長了許多。表1的結果是將本發明如式们 的甜菜鹼類0=2時），經過單一 i.m·後（劑量：根據動物每 公斤體重予以5毫克用藥）的最終半衰期（tl/2)。圖1是 各種如式I的cefquinome鹽（當n=2時）血漿中濃度vs時間 圖（肌肉注射每公斤體重用藥5mg)，以DE 3 706 020中 所提的硫酸鹽與碘化二氫鹽作爲比照標準物，與本發明所 提的cefquinome-6-hydroxy-l-naphthoate(例 1)、 cefquinome-2,4-dihydroxybenzoate(例11)與sal icylur- ate(例23)比較之。若上述的鹽類其比例偏離了 1:1，亦可 作爲補給的型態’以調整動物體内的藥物動力學性質。 表1 :本發明所述及的cefquinome鹽類的最終半衰期（單 一肌肉注射，對象是牛，每公斤體重用藥5mg) 編號 tl/2 編號 tl/2 編號 tl/2 (小時） (小時） (小時） 硫酸鹽 2.15 例11 16.20 例18 13.00 碘化二氫鹽 4.19 例12 15.20 例19 7.07 例1 9.20 例13 9.21 例20 9.39 例2 18.8 例15 11.1 例21 9.96 例6 5.87 例16 9.16 例22 8.77 例9 15.6 例17 17.8 例23 12.70 本發明亦包括了以一種或多種的通式I化合物爲活性有 效成分之禁劑，亦即將通式I的化合物混合入一種或多種 -9 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x 297公釐> 經濟部中夬樣準局員工消費合作社印装 4223 4 7 A7 一 -- - ___B7 五、發明説Μ ( ' ~~·-- 生理上可容許的賦形劑、稀釋劑或 製成適當的局部“或腸胃“、、後再將其 至於稀釋劑如多醇類、删、N_methyIpyrrQnd〇ne、 n，n-二曱基乙醯胺、乙醇和水等、緩衝劑則有如各種有 機的物質，如：N，，N，-dibenzy卜ethylenediainine、 -乙酵胺、乙胺、Tris(hydroxymethyl)ainin〇methaiie、 或如各種無機物質，如：磷酸緩衝劑、碳酸鈉與重碳酸鈉 等。但若是要製成腸冒外用藥，則最好製成有（或沒有）缓 衝劑的水溶液或懸浮液。 通式丨的化合物，若用在人體上，針對一個體重約6〇公 斤的成人，適當的劑量爲每日〇 4至20克，〇·5至4公克爲 更理想。給藥的型式是一次用足或多次用藥皆可，通常每 一次用藥的有效化合物劑量是50至1000毫克，120至500毫 克爲更理想。 至於針對動物的用禁，基本上，哺乳動物、魚類與烏類 皆可適用，更重要的是，化合物I可用在一些家畜類及經 濟動物的用藥上。至於用蔡的劑量，則依據每一種動物而 定，基本上，動物的體重每公斤約用禁1.8至150毫克，不 過最好是5至50毫克之間。 以下，是本發明的具體實例，乃根據本發明的通式VI哂 现甜菜驗類（當n=l時，爲cefpirome類；當ηβ時，爲 cefquinome類），它們可根據本發明的方式製備而得，這 些内容僅爲説明之用，並不表示本發明只限制在這些範園 内0 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖〇Χ297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· ,ιτ 4228 4 7 經濟部中央標率局貝工消费合作社印¾ A7 B7 五、發明説明（9) 例1 : 目標物爲 cefquinomeHydroxy-l-naphthoate 步驟1. 室溫下將188.0又克（0..3莫耳）的cef qU〖n〇me硫酸 鹽溶於7.4公升的水中。於30分鐘内，搭配冰浴將1〇16 公克（0.54莫耳）的6-hydr〇xy-i-naphthoic acid溶液（溶 於300毫升的2N氫氧化鈉溶液與5〇〇毫升水）逐滴加入。在 加入的過程中，溫度降至約15，c，並產生懸浮現象。同樣 在冰浴下，連績攪拌45分鐘，然後將沈澱物予以減壓過濾 之、懸浮在7〇〇毫升的冰水中、再減壓過濾之、再以3〇〇毫 升冰水沖洗之。最後’將溼沈澱予以冷凍乾燥3天。 產物：225公克的目標物+剩餘的6-hydroxy-l-naphthoic acid。 爲除去多餘的酸，將上述得到的混合產物予以懸浮在1,2 公升的丙酮中，攪拌10分鐘，予以減壓過濾，再用200毫 升的丙酮沖洗之。以上步骤重覆3次。經過空氣乾燥，约 可得173.5克（0.24莫耳）的無色、微細結晶物，即目標物 。其分解溫度：190至210TC。 質子NMR資料（溶劑：DMS0): H-NMR (270 MHz, DMSO-dg) δ = 1.65-2.0 (4H, m) ; 2.85-3.18 (4H, m); 8 cyclohexene-H; 3.10 and 3.40 (2H, AB, J=18 Hz, SCH2) 7 3.80 (3H, B, OCH3); 5.03 (1H, d, .1=5 Hz, 6-H); 5.33 and 5.42 (2H, AB, J=i5 Hz 3，-CH2); 5.63 (1H, dd, J=5.8 Hz, 7-H); 6.72 (m, e, thiazole-H) ; 7.21 {4H, m, NH2 and 2 aroin. H) ; 7.43 (1H, dd, J=7 Hz, 1 arom. H); 7·90 (3K, m, 1 Py-H and 2 arom. H) ; 8,26 '(1H, d, J=7 Hz, Py-H); 8.70 (1H, d, J=8 Hz, 1 arom. H); 3.21 (1H, d, J=7 Hz, Py-H)； 9,55 (1H, d, J=8 Hz, CONH) -11 - 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4规格{ 210_X2S>7公嫠） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部t央標準局負工消費合作社印製 4228 4 ^ A7 B7 五、發明説明（10 ) * w X Pt 0 M 〇 Γ» 〇 X. O o o X τ o Γ» o o z H 'J hJ u ^4 Kl K) »-* ' § w w X 1 1 5 5 O Q, C4 tl s M 1〇 υ* in ·>〇 vt CD <〇 Ul ^1 « (L 3 u 9N n un #1 •J M H ^ r ? 5 0 * e X u 0» o u M a ω β* ο » 〇 ' a _ - 〇 Uf M in ο Ul ^ M -? ? -£ S U1 Vi (A in υ» η ^ M .B -J « 〇. a « e Ul * to k) VT u u 轟 M Ο M Ui U * M O W -*s ^ W V * ' Q S 5» in * Lf UT Uf vt Ul W cn m vt υ» 秦 w m e C4 >0 U> B * i ' t 5； S ua \o 〇» ^ MM· 0 1/1«· p g p 户P· g « 1 C4 d 2 it %a ai 'J 〇 u* ο k> a P; P & CL ^ V O Μ Μ V 〇 〇> A s ρ i ^ g： 0 ti ' 1 » C4 -j Ht H· Ck • W M « A l/i u * k» M o i ： * a Μ M VJ Itx i Ot U t * fj t~* ♦ ίπ 〇 £ n E W M m -^4 Ul 〇 » 1 U w * . ^ 〇 «1 ^ s» .也 *? n M 0 * M O 0 ffs m M •J • ΐ a •s Ci 畴 • •j -j <Λ a m n * Μ M a at !/< □. α ΐ3 a & a w ta m m m <h SO kJ M s * Λ (>*)

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -12- 經濟部中央標準局員工消費合作.社印製

A228 4T .A7 B7 五、發明説明（11 ) 0 -j • U1 X M ΰ h 1^) 〇 〇 〇 ae 〇 * w ?： 〇 a z n 〇 〇 X Γ» 〇 〇 蓋 X M Γ» o o X H -j ►j Μ U o K> .o ->l kJ M -J kl M S w M a aT i <n 〇 Jk c, — 3 3： N να Λ <11 Φ cn VI 0» υι l/l ^ £ n "| e & a η Μ 9i •J kl M u <n •j kj -Z ·* ST ,a ; 0 X U • Ο u» OB U U M a <B o a o ? 8 .-3 tn 2 «" M M Ln Q (rt Ol o OB Ln N 〇 aa t X f> r <· 1 -e K ot 9i •a 1A Ifl Vi VI ϋΐ o in ut * -J r a i » S： Lt W Φ- M 。。 Ul W 彝 o o W ω > Κ» a o Ul w •h M 〇 Ln U> Ui * u β 9 ^ W a ? 1 ' o E 5«a (Λ wr ▲ ω νι α Jl w U W 4a U1 υι *1 U U1 »J M In </l w σ «» Lrt m Ul W ki 访 c* kJ UI X -R * ^ζ3 OB -J W Μ Ο* 0 · * E E P ? & ? ΐ ^ 1 i i 〇· >J i« u sd >d M 〇 p p p ^ ί1 s ? v l -•I q —·-· -1 •ο n -u Μ M 〇· kJ W1 « Η M 口 a as s a tv a & Q Ci C| 嬗 1 1 M> OB -J Ο M \0 OB 0» 〇 Μ Μ M aj S S » α a -' CL C4 C4 L 1 _ »! q ~J Ά » >j O W Ul h·» u p S g «J B — Q. H- S • MM «a 沪 • 1 1 *J U * • 〇 K> * S a ' E & Μ ΙΑ n Φ 9» 丄二 1- ko » Lft s n t l kl H <〇 -J 1 J u» ^ M 〇 A * a a £ i »J b- OB Φι Wt in u k> ij o Ίΐ X a ss s_ U »» CPl W< Ln « 1 .^ KJ ► go f P i t Q n M 〇 3* a H 9 ? 0 -f O <4 ΙΛ •Ji tfl p s A o. M kl U# W < 〇 Ul 识-J N M P P p g & ft g 'ηύ • —— u -ss s ~ ΰ · § Ο Λ M ΙΛ 2 . W * Λ 〇 -.w 〇 β ?* >* u* * λ n Ί f : M » u =5 一 -J wi ij 广 w Μ O m ' . —W -«Egg ^ ^ t n V ^ l Q μ k> « * 2 j.=- H 5 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4228 4 ί A7 87 五、發明説明（u) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

Μ M Z M 0 M Λ Κ 〇 〇 X X Ο Λ Ο Γ» ο ο X X ο 2 Γ X r> Ο Ο X 4 o Q Q X. H Μ Μ -ϋ Μ ο •ο u ο kl σ σ 3 u w X X i > D Vi 0 Λ C. Η* 3 X H <〇 cn α> <« ΰ V» «•Π Β <e 9<l 〇 ^ ^ n 1 ' g • a x -J Α Μ fj <n tj o sr E - * S i Ϊ X α» Η* 0» <3 Ul m ο Vi SB »- k w ντ ο α υι ο 0 q P * Γ -a == οι -J ο cn Φι 备 UI 9>> • U1 m w ^ M a a ^ -£ - U U Λ. Μ Ο .w U ^ u Ο Μ U* L·» 丄Μ Ο U1 w u 〇 a u ^ ^ in Lh VI W κ» « ΙΑ tji * t*» Μ W VI W Μ U 〇 α» U1 Ln «1 · M 〇 Ci M Ui m 5* 3 U1 » M α μ WT W β £ Ε F ? ^ & U U Cs kkl ια at *νΐ κ» ΚΙ 4* !* Λ * G S5 F ? e- 8： ^ ? d ^ VI 1« 4ft S ϊ 5Ϊ ρ ρ Ρ ? ρ- s C- ς. w w 2 e at Ί a u> !_· u Lrf --E E E - .a S iti V — CL — V 9 Μ Μ a a ι«η ΙΑ ΰ μ Μ Ο κ £ Ε Ε Μ Μ (Β » » VI U IJ Μ Ο Μ κ 11 k> Μ w ο 3? W a — r£ t U M \o 01 * VI U i ► K) l-> - o A ? s i . Q O 〇 3· <a it a a 0 9t * a ^ Η Η . VI 9ι *KJ S s ~ 'Ε & α ' α 1 ? V 1 Μ β ΚΙ - — —0» Λ Λ m * ο ο S s α & q Ci a * K> U ^ w Γ cn 10 w U1 O — 5 "* S ^ £ a & a Ci 1 £. i 2 ^ ΰ a -4 β 〇> \p U M —* O E ； £ ' S ' & - & ' t< Cj C4 II· M kl « » X (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） -14- 4228 47 A7 B7 五、發明説明（i3 ) 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 Μ M M [； M Z M 0 X 0 * X 8 0 r> x 0 0 X ir= Γ» • 9 _ .jQl 〇 丁 〇 * O : 0 0 X M -J Μ Μ O s~l Kt 9 -4 9 'tj kl 0 ? ' S M M K X i 5 S 0 a H- a 3! 9V Ο \〇 \J\ <B ί» a 〇 m Κ» -* 1 «a * «I Μ <n -J 〇 "J U ffl vj hJ σ\ Ud >-» -=° s ϊ ϊ· a U ι3Β 调 o Ul t* 0 u m M u> » K> X 〇 ' s • M 1/1 Η Μ ίη M LF1 s 明 ut 、 u 0 x <*< -a B ι/ι vj m un in l/l m Of -J tn tn BB \J1 t* 二 -» r ^ d.= » e u u ω u • μ U» Uf '* m 0 K> σ • w *—· · UJ Ul U M ae u A Ul 0* -• w —«· s e - in ui m * m 0 1^1 U1 VI UJ Μ «V U1 1Λ * U> mm ui irt m u* Ln in Φι Φ 9} U* io w * ?； *- ?； 3 ui b0 >-> ce 〇e *g ^>d U <4 Μ M *〇 5 S β ? ? B C. Ci r to OB -xl »β Ui Ϊ β 〇 α E S 5 < -J 1- M · a» μ a s s F ? & d d ; OB CB -J Ιβ Μ U» Urf «0 〇 G E ? ?- ? 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A7 . 五、發明説明（14) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Κ» K> Ιο σ ►J Z H 0 M m rt Λ 9 Ο 璋 a n o o M m η H J η « ： * * r* a 1 a o V Q Q 诗计i A 〇 〇1 O X * o X H Μ Μ K) ΙΟ <? *^l M 〇 M w M X aT t 1 ·> 1 CQ o 卜 0 X M >« 10 ο in υι W 10 in u* (β υι \o Ul Ul te 9S M ?| ββ a * Μ kJ A O Λ Μ A o <n ||J 3 s - * s sr t a U α* ο Ul OB VI ω ⑽ ο ω 49 bj G n ? a μ Ο Ul A K> UV Ο VI 3 - Ln > L· ^ M 30 丨 -e ά U1 «1 * m m vt £ Vt «» Ln 0» 产q U Λ ΙΟ ο u w * o o s ω u u 〇 • 籲 W W ‘ H <s o IP \t* '*> U a <9 t. W k. .Ί ε δ* VI ot Λ· Μ Ο iil * u J u Wt gi 桊 w w u un ut 丄l> Ul M ί/ι un s h to U at -_ ' 1 θ匕3 U1! U W Ό Λΐ -J Μ ΚΙ U* Λ Λ 乒乒F * Ρ- 6 tn ^ ' t C* ι —ν -j W « Μ M «» M · 〇* sp ? ? t U i4 . kkt Ά 0· *J * r u *α ^ M鱗〇 p s F P- P- & i* ? ^ 4 *J kl » we* G S S ? ? £ V ? V =i ^ i 0» « wj 2 ii is SSP ? ? & IU t. t. n H- & H- s μη m ^ α ο til Μ μ α ：* Ε Ε Μ H fit A ui t/i !>J kj u σ S a l E Μ M A 0» Ul M Ki o s» t i Κ» M 0» A ilt U LI u ά X ΐ a * E t ►J M » 71 • VI 9> U 二 〇 4» 5 » a Q 0 H* 0 ΕΓ » M • 0 -4 ^ s ^ _ 0 Λ « « - Γ ΟΒ s-a ：S ；.s s ；. _ 9\ m M ' ^ w ·*4 參 • . Ο Μ 〇 V> U1 ο» …S η . * U I 耱 1 Z* ta W - o 二 3 s - -2' b- ?，q Μ M .二 * -« 2 iD ^ '― 口 Π Λ W »Μ Ε i* « 厂 ' » s 9>. ilk -Γ -° ? s r* J · w g * ^ ' s c? ft ? F Q S g 1 · i- » t, M W1 ^ ^ r&： ^ ^ E Ut H* 7 ' ω ® 2 a M A 、 & to * ? " ·： ^ » · Ξ • 1 ：-— k> ，& Pl s » —i -------^衣------- J~~- II ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） -16- Λ228 A7 A7 B7 五、發明説明（l5 ) 參考例1，表2中的例2至23化合物是由cefquinome硫酸 鹽類與羧酸類X反應而得〇囡通式I中的n=2,故屬於 cefquinome 鹽類。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4228 4 7 A7 ......... .B7 五、發明説明（16 ) • M a M X P« 0 Μ Jt _ η Λ η • z O ae X 方 o o o X <» o o z z β 力 X Ο ο ο S Μ -j Μ k> O to A •J tJ a »! κ» Η* '3 Μ Μ £ X i 〇· s M o Ci 3 X H ΰ \ύ VI y» 沾 tn vt SO in a νο ΐ ^ ξ η _、1 * &. * η Ο «4 M -J M <n -j Kl tfl Μ ? ϊ ο i * 3 ω β» 9 UJ a o U «» o w m o U ge α Uf _ •s i • ^ ιη ο Ln 〇 Ul tn o tn £ VI s ^ P -? r =s s ιπ 0« U1 A u VI 9> Uf W1 ΙΛ » M t * 'J V* 〇_ i ® ί u> » h* Ο ο Lf LJ ^ UJ Μ tn U» ui • w M O Ul u KJ ο ΰ u ω ο ο oa t# W a V 1 ' Q ^ s- 秦 hJ ν' Ο U« U1 ilk tJ -J M ίΠ VI A K> Vt ^ VI * k» < V* ur ΐ·η * k} a> q Kl VI 31 ' V » i H s ^ lh tn w to 4D ^ Μ U « Λ «J ° £ Ε F ? & Ci & \D 0D «J »J « ® W U » gpF 〇 ?· & ^ ^ d 3 ^ •j} O xj M U» V M 9% OB Λ A ^ 5 S S P·户& ^ V c. •Λ a> ·Λ 〇 ut w w w pp? ? P- & V V ^ i i i U> 0D *J Μ U· v υ» · 〇 Ε Κ S ρ- ? a V V ^ —W ^ 5 " k-k α 3 • W U Μ W 〇 I- i i ^ • * {μ! IT M U M W s M 33 * t ^ Ul U >J WO·** ^ r ^ 二％ * ? & & . W LJ Κ» Κ» o t-1 V» « 1 trf w W , ^ Kl « W S MX* ·% & & e U K； W 〇 K* VI JsJ _ .W W UJ L Γ} ij 'W ---Bt .i U Lrf kl Μ ο »* ΰ τ « L % "-S W - * ·β--ε ϊ·色 Q Λ ►- 0 V a M Λ ? 0 bk” —s〜 r s P - S … as Λ .w ? ί- ί· is M w i c • · Γ* L 〇 Γ w 5 Γ1 * a « B ，〇 £ (V — * '£ί- ^ '孤 Ξ i M 亀·— -E ° a 9\ ViS a * •J » » O' U w Λ Ο Λ w -a « as 93 * a · Λ .& Λ ? *： ? ϋ : Ξ η 'ί *LJ « U ^ W σι 〇 -2 « ^ - S 卜 & tt 5* t, M 5 T_bl·Forvul· 一 ·η· 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7五、發明説明（丄7)參考例1，表3中的例24至28化合物是由cefpirome硫酸鹽 類與羧酸類X反應而得。因通式I中的ϋ=1，故屬於 cefpirome 鹽類。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 -L9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X29?公釐） Λ2284Τ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（W ) 例 29: ' 目標物爲Cefquinonie-2,4-dihydroxy benzoate 步驟2. 室溫下將5毫升的2N氫氧化鈉溶液加入内含3.14克（5 毫莫耳）cefquinome硫酸鹽的125毫升水溶液中，形成甜菜 鹼溶液，並予以冷卻至15·〇。將毫升内含1.39克（9毫 莫耳）2,4-dihydroxybenzoic acid的丙酮溶液在5分鐘内 逐滴加進，冰浴下連績攪拌5小時，得懸浮態。將沈澱減 壓過濾出，5毫升冰水沖洗之，然後在眞空裡以五氧化二 磷乾燥之。約可得1.98克的粗產物。將粗產物置於40毫升 的丙酮中攪拌2小時，將沈澱減壓過濾出，以10毫升丙鲖 沖洗之，然後在眞空裡以五氧化二磷乾燥之。 產物：1.873克（2.74毫莫耳）無色結晶目標物，分解溫度 爲175至185°C。但是，此化合物之所有特性顯示其 與例11的化合物完全相同。 例30 : 目標物爲Cefquinome_2，3-dihydroxy-5-methy 1 benzoate 步驟： 與例29相同，起始物是3.14克（5毫莫耳）的〇6411丨11〇11^ 硫酸鹽與1.51克（9毫莫耳 匕6112〇[〇3(：[〇1。可得1.81克（2,6毫莫耳）的目標物，爲一 淡黄色之結晶。 ---------{裝------訂------f k (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2?7公釐） 42234 A7 B7五、發明説明（μ )質子NMR資料（溶劑：DMSO): ^-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ = 1.63-1.98 (4H, m) ; 2.12 (3H,日，CH3); 2.86-3.18 (4H, m); 3.10 and 3.40 (2H, AB, J=18 Hz, SCH2); 3.81 (3H, s, OCH3) ; 5.10 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5.34 and 5.55 (2H, AB, J=15 Hz, 3，-CH2); 5.75 (1H, dd, J=5.8 Hz, 7-H) ; 6.69 (1H, d, J=2 Hz, arom. H) ; 6.72 (1H, s, thiazole-H); 7.00 (1H, d, J=2 Hz, arom. H); 7.20 (2H, bs, NH2) ; 7.90 (1H, dd, J=7 Hz, Py-H) ; 8.30 (1H, d, J=7 Hz, Py-H); 9.00 (1H, d, J=7 Hz, Py-H); 9.58 {1H, d, J=8 Hz, CONH). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 -21- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐〉

Claims (1)

1. 422847 AS B8 C8 D8

   許正 請專利範圍

   式I 第84Π1318號專利申請案 ROC Patent Appln. No. 84111318 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - (Enel. I) (ϋγ平iu月i日送呈)--(Submitted on October , 1998) 之化合物 COO'

   (CH2), (OOptt)· 其中：n=l或2，m=0.4-2.6， X為Ila至d所代表之酚基的羧酸陰離子 R COOH C〇i)H

   OH

   (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -..... --- -i- - --1 ..... 丨 ....... I I o 經濟部申央標率局員工消費合作社印製

   CH,

   COOH OH OH COOH COOH

   COOH m Is vn 1· -22- HD84452-CLAIM-CH > n tn 11^1 系紙張尺度逋用中國國家揉率(CNS ) ( 210X297公釐） 8 8 δ δ ABCD 4228 47 六、申請專利範圍 或式III所代表之氫氧基笨基乙酸的陰離子 R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) V-CH2C00H I t I HO^ 或IV所代表之氫氧基桂皮酸的陰離子 R <〇, CH -CH-C00H IV HO 或式V所代表之氩氧基馬尿酸的陰離子 R cohhch2cooh v HO / 其中R與R’各自獨立地為氫、羧基、氫氧基、鹵基、直 鏈或支鏈之飽和或不飽和的脂族CrC5-烷基或cvc5-烷氧 基，且其中當為二質子酸時，p為0.5,當為單質子酸時， p為1。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2. 根據申請專利範圍第1項之式Ϊ化合物，其中X是式II至 V的羧酸類陰離子，而R與R’各自獨立地為氫、羧基、 氫氧基、甲基或甲氧基，且m是0.5至2。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中X是下 列酸類的陰離子：二氫氧基苯甲酸、三氫氧基苯甲酸、氫 氧基二羧酸、氫氧基萘羧酸、亞甲雙氫氧基苯甲酸、亞甲 雙氫氧基萘曱酸、氫氧基桂皮酸以及氫氧基馬尿酸。 4. 根據申請專利範圍第3項之式I化合物，其中二氫氧基苯 甲酸係2,4-、2,5-或3,5-二氫氧基苯甲酸；三氫氧基苯甲 -23- 本"紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS)A4*t格（210X297公釐) —~ 4228 4 T A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 酸係沒食子酸；氫氧基二羧酸係4-氫氧基間苯二曱酸；氫 氧基萘羧酸係2-氩氧基萘-1-甲酸或6-氫氧基萘-1-甲酸； 亞甲雙氫氧基苯甲酸係5,5’-亞甲雙-4-氫氧基苯甲酸；亞 甲雙氫氧基萘甲酸係恩貝酸(embonic acid);氫氧基桂皮酸 係阿魏酸；以及氫氧基馬尿酸係水楊醯脲酸。 5·—種製備根據申請專利範圍第1至3項中任一項的式I化 合物之方法，包括 將式I化合物的水溶性鹽類（如二氯化氫鹽、二碘化氫鹽 或硫酸鹽等）與式II、ΙΠ、IV或V的羧酸鹽類反應；或 將式VI的哂叽甜菜鹼 CO(T /OCKj N II II ο 其中n係如申請專利範圍第1項中所界定者， 與式II、III、IV或V之羧酸反應。 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   6. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係用於製備供 治療細菌感染之藥物。 7. —種供治療細菌感染之醫藥組合物，其係含有有效量之根 據申請專利範圍第1項之式I化合物。 -24- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐）