JPH0631257B2 - セフブペラゾンの結晶性トリエチルアミン塩 - Google Patents
セフブペラゾンの結晶性トリエチルアミン塩Info
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- JPH0631257B2 JPH0631257B2 JP61020000A JP2000086A JPH0631257B2 JP H0631257 B2 JPH0631257 B2 JP H0631257B2 JP 61020000 A JP61020000 A JP 61020000A JP 2000086 A JP2000086 A JP 2000086A JP H0631257 B2 JPH0631257 B2 JP H0631257B2
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- JP
- Japan
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- cefbuperazone
- crystalline
- salt
- triethylamine
- triethylamine salt
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はセフブペラゾン（cefbuperazone）、セファロ
スポリン抗生物質（クラス４２４、サブクラス２４
６）、の安定な結晶性トリエチルアミン塩に関する。
スポリン抗生物質（クラス４２４、サブクラス２４
６）、の安定な結晶性トリエチルアミン塩に関する。
従来技術の説明 セフブペラゾンは次の構造： を有するいわゆる第二世代（second generation）の注
射可能なセファロスポリンであり、１９８１年４月２１
日に特許された米国特許第4,263,292号の主題である。
射可能なセファロスポリンであり、１９８１年４月２１
日に特許された米国特許第4,263,292号の主題である。
セフブペラゾンのナトリウム塩は日本において富山化学
工業（株）により臨床開発中である。
工業（株）により臨床開発中である。
前記特許明細書には第３０欄に凍結乾燥法により製造さ
れるセフブペラゾンのナトリウム塩を用いた注射可能な
製剤が記載されている。ナトリウム塩は遊離酸形態の前
記抗生物質が水に不溶性であるために使用される。前記
特許明細書に記載された抗生物質の唯一つの結晶形態は
遊離形態の二水和物である。前記二水和物は水和水が非
常にゆるく保持され、製剤の組成は結晶性のまゝであっ
ても周囲条件で変動するので製剤製品中の使用に満足で
ないかまたは少くとも不便である。凍結乾燥したナトリ
ウム塩は同様に、乾燥状態において長期間の貯蔵、すな
わち１年を超える期間に対する十分な安定性に欠けるの
で製剤特性に関して決して最適ではない。従って、製剤
処方目的のために、および製造操作中の中間体としてバ
ルク貯蔵に適する形態としてセフブペラゾンの改良形態
が望まれる。前記特許明細書中に示されたセファロスポ
リン類の群の包括的説明には第４欄６１行にトリエチル
アミン塩について言及されているが、しかし特定トリエ
チルアミン塩が記載されされておらずまたこの塩の性質
についても言及されていない。
れるセフブペラゾンのナトリウム塩を用いた注射可能な
製剤が記載されている。ナトリウム塩は遊離酸形態の前
記抗生物質が水に不溶性であるために使用される。前記
特許明細書に記載された抗生物質の唯一つの結晶形態は
遊離形態の二水和物である。前記二水和物は水和水が非
常にゆるく保持され、製剤の組成は結晶性のまゝであっ
ても周囲条件で変動するので製剤製品中の使用に満足で
ないかまたは少くとも不便である。凍結乾燥したナトリ
ウム塩は同様に、乾燥状態において長期間の貯蔵、すな
わち１年を超える期間に対する十分な安定性に欠けるの
で製剤特性に関して決して最適ではない。従って、製剤
処方目的のために、および製造操作中の中間体としてバ
ルク貯蔵に適する形態としてセフブペラゾンの改良形態
が望まれる。前記特許明細書中に示されたセファロスポ
リン類の群の包括的説明には第４欄６１行にトリエチル
アミン塩について言及されているが、しかし特定トリエ
チルアミン塩が記載されされておらずまたこの塩の性質
についても言及されていない。
発明の概要 前記問題に対処するために出願人はセフブペラゾンのナ
トリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム
塩、並びにセフブペラゾンと次の塩基：リドカイン、エ
タノールアミン、トリエタノールアミン、トリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタン、ニコチンアミド、エチレ
ンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジン
およびＬ（＋）−アルギニン、とから製造される塩を製
造して試験した。これらの物質はいずれも結晶性生成物
を生ぜず、生じた無定形の物質はいずれも乾燥状態にお
ける安定性に関して、凍結乾燥したナトリウム塩に優る
利点を提供しなかった。試験したすべての塩基の中でト
リエチルアミンが結晶性の塩を生じた唯一つのものであ
り、そしてこれは本発明の方法によって製造したときの
みであった。
トリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム
塩、並びにセフブペラゾンと次の塩基：リドカイン、エ
タノールアミン、トリエタノールアミン、トリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタン、ニコチンアミド、エチレ
ンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジン
およびＬ（＋）−アルギニン、とから製造される塩を製
造して試験した。これらの物質はいずれも結晶性生成物
を生ぜず、生じた無定形の物質はいずれも乾燥状態にお
ける安定性に関して、凍結乾燥したナトリウム塩に優る
利点を提供しなかった。試験したすべての塩基の中でト
リエチルアミンが結晶性の塩を生じた唯一つのものであ
り、そしてこれは本発明の方法によって製造したときの
みであった。
次表には表に示した特定の塩形態のセフブペラゾンにつ
いて行なった試験の安定性データが含まれる。結晶性Ｔ
ＥＡ（トリエチルアミン）塩は後に記載されるように製
造した。無定形のNa塩は実質的に米国特許第4,263,292
号明細書に開示された凍結乾燥法により製造した。無定
形のＴＥＡ塩はpH6.0を有し、抗生物質と1.1モル比のト
リエチルアミンとから製造したその水溶液の凍結乾燥に
より製造した。
いて行なった試験の安定性データが含まれる。結晶性Ｔ
ＥＡ（トリエチルアミン）塩は後に記載されるように製
造した。無定形のNa塩は実質的に米国特許第4,263,292
号明細書に開示された凍結乾燥法により製造した。無定
形のＴＥＡ塩はpH6.0を有し、抗生物質と1.1モル比のト
リエチルアミンとから製造したその水溶液の凍結乾燥に
より製造した。
上表から結晶性トリエチルアミン塩が、乾燥状態で貯蔵
したときに非常に満足な安定性特性を示すことが明らか
である。３７℃で４ケ月貯蔵したときに減量が認められ
なかった。４５℃において結晶性トリエチルアミン塩に
対する２週間の貯蔵中の活性の減量は、無定形トリエチ
ルアミン塩に対する１２％および無定形ナトリウム塩に
対する２７％に比較して2.8％であった。この温度にお
ける合計８週間の貯蔵中に結晶性ＴＥＡ塩はそれ以上減
量されなかった。同様に５６℃において１週間で結晶質
トリエチルアミン塩に対して抗生物質の活性に2.9％の
減量があったが、しかし無定形トリエチルアミン塩に対
して20.5％の減量および無定形ナトリウム塩では２週間
に３２％の減量があった。４週の試験期間中に結晶性ト
リエチルアミン塩から活性のそれ以上の減量は認められ
なかった。７０℃において３日後に結晶性トリエチルア
ミン塩の活性に２％の減量が生じたが、無定形トリエチ
ルアミン塩および無定形ナトリウム塩に対してはそれぞ
れ23.7％および26.2％の減量が観察された。
したときに非常に満足な安定性特性を示すことが明らか
である。３７℃で４ケ月貯蔵したときに減量が認められ
なかった。４５℃において結晶性トリエチルアミン塩に
対する２週間の貯蔵中の活性の減量は、無定形トリエチ
ルアミン塩に対する１２％および無定形ナトリウム塩に
対する２７％に比較して2.8％であった。この温度にお
ける合計８週間の貯蔵中に結晶性ＴＥＡ塩はそれ以上減
量されなかった。同様に５６℃において１週間で結晶質
トリエチルアミン塩に対して抗生物質の活性に2.9％の
減量があったが、しかし無定形トリエチルアミン塩に対
して20.5％の減量および無定形ナトリウム塩では２週間
に３２％の減量があった。４週の試験期間中に結晶性ト
リエチルアミン塩から活性のそれ以上の減量は認められ
なかった。７０℃において３日後に結晶性トリエチルア
ミン塩の活性に２％の減量が生じたが、無定形トリエチ
ルアミン塩および無定形ナトリウム塩に対してはそれぞ
れ23.7％および26.2％の減量が観察された。
本発明の結晶性塩は元素分析、示差走査熱量計で決定し
た融点、Ｘ線粉末回折図および赤外スペクトルにより確
認された。核磁気共鳴スペクトルについて、セフブペラ
ゾンの特性であるＣＨ３プロトンはトリエチルアミンの
存在により鮮明ではない。それらに関するデータは後に
示される。
た融点、Ｘ線粉末回折図および赤外スペクトルにより確
認された。核磁気共鳴スペクトルについて、セフブペラ
ゾンの特性であるＣＨ３プロトンはトリエチルアミンの
存在により鮮明ではない。それらに関するデータは後に
示される。
マウスにおいて測定した結晶性セフブペラゾンＴＥＡに
対する腹腔内ＬＤ５０は約２，０００mg/kgである。こ
れは無定形ナトリウム塩の値より多少低い値である。後
者のＬＤ５０は測定しなかったが、しかしその２，００
０mg/kgで腹腔内処理した１０マウスの群中に死亡は認
められなかった。同様にセフブペラゾンの結晶性トリエ
チルアミン塩のマウスにおける頭蓋内毒性はＬＤ５０＝
２８０mg/kgである。同様の試験において凍結乾燥した
セフブペラゾンのナトリウム塩は４００mg/kgで毒性を
示さない。これらの結果はペニシリンＧの毒性に匹敵す
る低水準の毒性であると思われる。
対する腹腔内ＬＤ５０は約２，０００mg/kgである。こ
れは無定形ナトリウム塩の値より多少低い値である。後
者のＬＤ５０は測定しなかったが、しかしその２，００
０mg/kgで腹腔内処理した１０マウスの群中に死亡は認
められなかった。同様にセフブペラゾンの結晶性トリエ
チルアミン塩のマウスにおける頭蓋内毒性はＬＤ５０＝
２８０mg/kgである。同様の試験において凍結乾燥した
セフブペラゾンのナトリウム塩は４００mg/kgで毒性を
示さない。これらの結果はペニシリンＧの毒性に匹敵す
る低水準の毒性であると思われる。
特定態様の説明 本発明の結晶性トリエチルアミン塩の製造における臨界
的特徴は反応媒質として塩化メチレン、またはＣＨ２Ｃ
２と混和性の、水に可溶性の酸素化有機溶媒を１０容
量％まで含む塩化メチレンの使用である。適当な酸素化
有機溶媒には酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、および低級アルカノール例えばエタノール、イソプ
ロパノールまたはブラノール、が含まれる。マタノール
を使用できるが、しかしこの溶媒は加溶媒分解過程によ
りβ−ラクタム環を破壊する傾向を有し、メタノールと
の接触は避けることが好ましい。塩は室温、２０〜２５
℃、における成分の接触で生成し、塩が溶媒に不溶性で
あればさらに酸素化有機溶媒で反応混合物を希釈するこ
とにより回収することができる。酸素化有機溶媒として
アセトンを用いることが好ましい。望むならば反応溶液
の無菌濾過を滅菌および精製の目的に用いることがで
き、また酸素化有機溶媒を用いる結晶化段階に対して無
菌手法を使用すれば非経口処方に適する物質を製造する
ことができる。これは次の手順に例示される。
的特徴は反応媒質として塩化メチレン、またはＣＨ２Ｃ
２と混和性の、水に可溶性の酸素化有機溶媒を１０容
量％まで含む塩化メチレンの使用である。適当な酸素化
有機溶媒には酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、および低級アルカノール例えばエタノール、イソプ
ロパノールまたはブラノール、が含まれる。マタノール
を使用できるが、しかしこの溶媒は加溶媒分解過程によ
りβ−ラクタム環を破壊する傾向を有し、メタノールと
の接触は避けることが好ましい。塩は室温、２０〜２５
℃、における成分の接触で生成し、塩が溶媒に不溶性で
あればさらに酸素化有機溶媒で反応混合物を希釈するこ
とにより回収することができる。酸素化有機溶媒として
アセトンを用いることが好ましい。望むならば反応溶液
の無菌濾過を滅菌および精製の目的に用いることがで
き、また酸素化有機溶媒を用いる結晶化段階に対して無
菌手法を使用すれば非経口処方に適する物質を製造する
ことができる。これは次の手順に例示される。
結晶質の安定なトリエチルアミン塩の製造 セフブペラゾン１０ｇを塩化メチレン40.0ｍとアセト
ン4.0ｍとの混合物と乾燥窒素下に２０〜２５℃で混
合する。トリエチルアミン2.2ｍ（1.05モル当量）を
非常に急速にかくはんしながら５分間にわたって加え
る。わずかな曇りを含む溶液が得られる。無菌手法を用
いて溶液を適当な無菌の0.22ミクロン細孔大きさの膜フ
イルターに通す。濾液を適当な無菌容器中に捕集する。
急速にかくはんしながら無菌アセトン２００ｍを１５
分間にわたって加える。結晶が生じる。かくはんを１０
分間続け、無菌アセトン２００ｍを１５分間にわたっ
て加える。0.5時間かくはんする。無菌手順を用いて真
空濾過により結晶を捕集する。結晶を無菌アセトン２×
４０ｍ部で洗浄する。結晶を無菌条件で、４０〜４５
℃で２４時間高真空乾燥する。結晶を無菌ガラス容器に
捕集して貯蔵する。期待収量：トリエチルアミンセフブ
ペラゾン塩9.2ｇ、融点１６０〜１６３℃。
ン4.0ｍとの混合物と乾燥窒素下に２０〜２５℃で混
合する。トリエチルアミン2.2ｍ（1.05モル当量）を
非常に急速にかくはんしながら５分間にわたって加え
る。わずかな曇りを含む溶液が得られる。無菌手法を用
いて溶液を適当な無菌の0.22ミクロン細孔大きさの膜フ
イルターに通す。濾液を適当な無菌容器中に捕集する。
急速にかくはんしながら無菌アセトン２００ｍを１５
分間にわたって加える。結晶が生じる。かくはんを１０
分間続け、無菌アセトン２００ｍを１５分間にわたっ
て加える。0.5時間かくはんする。無菌手順を用いて真
空濾過により結晶を捕集する。結晶を無菌アセトン２×
４０ｍ部で洗浄する。結晶を無菌条件で、４０〜４５
℃で２４時間高真空乾燥する。結晶を無菌ガラス容器に
捕集して貯蔵する。期待収量：トリエチルアミンセフブ
ペラゾン塩9.2ｇ、融点１６０〜１６３℃。
前記手順に出発物質として使用するセフブペラゾンの形
態は臨界的ではない。米国特許第４，２６３，２９２号
明細書に記載された二水和物は全く満足である、脱水し
た物質をも用いることができるが格別の利点はない。
態は臨界的ではない。米国特許第４，２６３，２９２号
明細書に記載された二水和物は全く満足である、脱水し
た物質をも用いることができるが格別の利点はない。
この物質の元素分析は次に示される： ペレット化したＫＢｒ希釈結晶質物質を用いて調製した
赤外吸収スペクトルは第１図に例示される。
赤外吸収スペクトルは第１図に例示される。
ＮＭＲスペクトルは次のとおりである： δ、ppm（Ｄ２Ｏ、標準としてＴＳＰ）：5.16（一重
線、積分１）；4.08（一重線、積分３）；3.58（（一重
線、積分３）；4.2〜4.4（四重線、Ｊ約７Hz、積分
６）；および1.0〜1.5（重複、積分１５）。
線、積分１）；4.08（一重線、積分３）；3.58（（一重
線、積分３）；4.2〜4.4（四重線、Ｊ約７Hz、積分
６）；および1.0〜1.5（重複、積分１５）。
Ｘ線粉末回折図はリガク（Rigaku）Ｘ線粉末回折計で、
２０maで作動するCu２５Kvランプを用い、４０°から５
°まで２°毎分の走査速度でチャート速度１０mm毎分お
よびニッケルフィルターを用いて測定した。これらの測
定から計算したｄ−面間隔はつぎに示される。相対強度
はｄ−面間隔に相当する記録上のピーク高さの測定によ
り概算した。
２０maで作動するCu２５Kvランプを用い、４０°から５
°まで２°毎分の走査速度でチャート速度１０mm毎分お
よびニッケルフィルターを用いて測定した。これらの測
定から計算したｄ−面間隔はつぎに示される。相対強度
はｄ−面間隔に相当する記録上のピーク高さの測定によ
り概算した。
溶解度 本発明の結晶性セフブペラゾン−ＴＥＡ塩は広範囲の割
合で水に可溶性である。それは水、５％グルコースおよ
び塩水を含む普通の注射用ビヒクルに容易に溶解する。
それは塩化メチレンおよび類似のハロゲン化低級アルカ
ンを除いて普通の有機溶媒に実質的に不溶性である。
合で水に可溶性である。それは水、５％グルコースおよ
び塩水を含む普通の注射用ビヒクルに容易に溶解する。
それは塩化メチレンおよび類似のハロゲン化低級アルカ
ンを除いて普通の有機溶媒に実質的に不溶性である。
添付図面は本発明のセフブペラゾンの結晶質トリエチル
アミン塩の赤外吸収スペクトルである。
アミン塩の赤外吸収スペクトルである。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭56−25188（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−11492（ＪＰ，Ａ)
Claims (3)
- 【請求項１】１６０〜１６３℃の融点を示し、式、 C22H29N9O9S2・C6H15Nに相当する元素組成を有し、Ｃｕ
２５kvランプおよびニッケルフィルターで操作するリ
ガクＸ線粉末回折計で、４０°から５°までの範囲にわ
たる２°毎分の走査速度で測定して実質的に次に示すＸ
線粉末回折図、 を示すセフブペラゾンの結晶性トリエチルアミン塩。 - 【請求項２】実質的に等モル量のセフブペラゾンとトリ
エチルアミンとを、少くとも約９０容量％の塩化メチレ
ンと１０容量％までのそれと混和性の酸素化有機溶媒と
からなる溶媒系中で接触させ、溶液から結晶性の塩を回
収することを含む次の性質を有する結晶質セフブペラゾ
ントリエチルアミン塩を製造する方法； １６０〜１６３℃の融点を示し、式、 C22H29N9O9S2・C6H15Nに相当する元素組成を有し、Ｃｕ
２５kvランプおよびニッケルフィルターで操作するリ
ガクＸ線粉末回折計で、４０°から５°までの範囲にわ
たる２°毎分の走査速度で測定して実質的に次に示すＸ
線粉末回折図、 を示すセフブペラゾンの結晶性トリエチルアミン塩。 - 【請求項３】９：１（ｖ／ｖ）の塩化メチレン／アセン
を反応媒質として使用し、反応混合物を塩化メチレンに
関して５〜１０容量のアセトンで希釈することにより結
晶性の塩を回収する、特許請求の範囲第(2)項記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US697172 | 1985-02-01 | ||
| US06/697,172 US4754030A (en) | 1985-02-01 | 1985-02-01 | Cefbuperazone crystalline triethylamine salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61180789A JPS61180789A (ja) | 1986-08-13 |
| JPH0631257B2 true JPH0631257B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=24800099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61020000A Expired - Lifetime JPH0631257B2 (ja) | 1985-02-01 | 1986-01-31 | セフブペラゾンの結晶性トリエチルアミン塩 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4754030A (ja) |
| EP (1) | EP0189942B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0631257B2 (ja) |
| AT (1) | ATE82978T1 (ja) |
| CA (1) | CA1242700A (ja) |
| DE (1) | DE3687171T2 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5540711A (en) | 1992-06-02 | 1996-07-30 | General Surgical Innovations, Inc. | Apparatus and method for developing an anatomic space for laparoscopic procedures with laparoscopic visualization |
| US6312442B1 (en) * | 1992-06-02 | 2001-11-06 | General Surgical Innovations, Inc. | Method for developing an anatomic space for laparoscopic hernia repair |
| AT403049B (de) | 1995-08-14 | 1997-10-27 | Biochemie Gmbh | Abreicherung von 7-adca in 3-vinyl-aca |
| US6592602B1 (en) | 1999-10-08 | 2003-07-15 | General Surgical Innovations, Inc. | Balloon dissection apparatus |
| US8151846B2 (en) * | 2006-12-15 | 2012-04-10 | Center Line Wheel Corporation | Wheel having inner bead-lock |
| CN101830916B (zh) * | 2010-05-14 | 2013-08-14 | 胡梨芳 | 抗菌药物及其制备方法和用途 |
| CN102327240B (zh) * | 2011-09-30 | 2013-03-27 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种注射用头孢拉宗钠药物组合物及其制备方法 |
| CN113069422B (zh) * | 2021-04-20 | 2022-07-12 | 海南通用三洋药业有限公司 | 注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法 |
| BR112023022863A2 (pt) * | 2021-05-06 | 2024-01-23 | Lg Chemical Ltd | Forma cristalina vii do composto agonista do receptor de melanocortina e método para preparar o mesmo |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1104938A (en) * | 1964-05-28 | 1968-03-06 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to 7-aminocephalosporanic acid |
| US4160863A (en) * | 1977-04-07 | 1979-07-10 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of the crystalline monohydrate of 7-[D-α-aα-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| JPS5625188A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-10 | Toyama Chem Co Ltd | 7alpha-methoxycephalosporin |
| US4263292A (en) * | 1978-06-13 | 1981-04-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 7α-methoxycephalosporins and pharmaceutical composition comprising the same |
| GB8316589D0 (en) * | 1983-06-17 | 1983-07-20 | Ici Plc | Crystalline salts |
-
1985
- 1985-02-01 US US06/697,172 patent/US4754030A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-20 CA CA000499856A patent/CA1242700A/en not_active Expired
- 1986-01-31 JP JP61020000A patent/JPH0631257B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-31 DE DE8686101309T patent/DE3687171T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-31 AT AT86101309T patent/ATE82978T1/de active
- 1986-01-31 EP EP86101309A patent/EP0189942B1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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