ES2206360T3 - Una forma cristalina de celecoxib. - Google Patents

Una forma cristalina de celecoxib.

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ES2206360T3 ES01106333T ES01106333T ES2206360T3 ES 2206360 T3 ES2206360 T3 ES 2206360T3 ES 01106333 T ES01106333 T ES 01106333T ES 01106333 T ES01106333 T ES 01106333T ES 2206360 T3 ES2206360 T3 ES 2206360T3
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pyrazol
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Halit Gunduz
Mehmet Bahar
Mehmet Goktepe
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    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol- 1-il]becenosulfonamida cristalina, caracterizada por, por lo menos, los siguientes reflejos del difractograma de la materia en polvo mediante rayos X: (Ver tabla)

Description

Una forma cristalina de celecoxib.
La presente invención, se refiere al agente farmacéutico 4-[5-(4-metilfenil)-3- (trifluorometil)-1-H-pirazol-1-il]becenosulfonamida (celcoxib) de fórmula I
1
específicamente, a una nueva forma cristalina de celecoxib, con propiedades mejoradas. Esta invención, se refiere adicionalmente a un procedimiento para la producción de estos cristales, a partir del agente.
Puesto que, las prostaglandinas juegan un rol interpretativo mayor en el proceso de inflamación, el descubrimiento de fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs - del inglés, non steroidal anti-inflamatory drugs), se ha centralizado en la inhibición de la producción de prostaglandina, especialmente, la producción de PGG_{2}, PGH_{2} y PGC_{2}. La utilización de NSAIDs, en el tratamiento del dolor y la tumefacción, asociados con la inflamación, tienden a provocar efectos laterales mediante la realización de otros procedimientos regulados por la prostaglandina. Así, de esta forma, la NSAIDs, tiende a provocar significativos efectos laterales, incluyendo a las úlceras.
Se ha encontrado, en los NSAIDs anteriores, que éstos inhiben algunas enzimas, incluyendo la ciclooxigenasa. Recientemente, se ha descubierto la existencia de una forma inducible de cilooxigenasa asociada con la inflamación, conocida como ciclooxigenasa II (COX-2) o prostaglandina G/M sintasa II. Esta enzima, es más efectiva en la reducción de la inflamación, provocando menores y menos drásticos efectos laterales.
Algunos compuestos que inhiben selectivamente a la ciclooxigenasa II, son los que se describen en las patentes estadounidenses US^{os} 5.380.783, 5.344.991, 5.393.790, 5.466.823, 5.434.178, 5.474.995. 5.510.368, y en los documentos de solicitudes internacionales de patentes WO 96 / 06 840, 96 / 03 338, 96 / 03 387, 95 / 15 316, 94 / 15 932, 94 / 27 980, 95 / 00 501, 94 / 13 635, 94 / 20 480 y 94 / 26 731.
Algunos pirazolilbencenosulfonamidas, especialmente, celecoxib(4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-1-il]becenosulfonamida, como inhibidor selectivo de COX-2, y su preparación, se han descrito en el documento de solicitud internacional de patente WO 95 / 15 316. Adicionalmente a ello, un preparación efectiva de 3-haloalquil-1H-piraozles en síntesis del tipo "one-pot" (en una sola echada), la cual es apropiada para un proceso de producción a gran escala, es la que se ha descrito en el documento de solicitud internacional de patente WO 96 / 37 476. Otro documento que describe un procedimiento de producción de celecoxib, es el que se da a conocer en la solicitud internacional de patente WO 00 / 42 021.
El documento de solicitud internacional de patente nº WO 00 / 32 189, da a conocer composiciones específicas de celecoxib. En este documento, se describe un gran número de problemas concernientes a la formulación de este agente, entre otros, su cohesividad, su reducida densidad aparente, su reducida comprimibilidad, su pobre solubilidad, etc. En concordancia con este documento, estas desventajas, vienen causadas por la estructura cristalina del celecoxib. El celecoxib no formulado, el cual tiene una morfología cristalina que tiende a formar agujas cohesivas de gran longitud, funde, típicamente, a una masa monolita, mediante la compresión en una matriz para la formación de tabletas, lo cual conduce a problemas en cuanto a lo concerniente a mezclar el agente de una forma uniforme. Adicionalmente, la reducida densidad aparente, causa problemas en el procesado de las pequeñas cantidades requeridas en la formulación de composiciones farmacéuticas.
Se ha descubierto ahora, de una forma sorprendente, el hecho de que, el celecoxib, puede existir por lo menos en dos formas cristalinas, a las cuales se les designará, a partir de ahora, en la parte que sigue de este documento, como Forma I y Forma II, las cuales tienen propiedades que son diferentes.
Ciertos compuestos cristalinos, pueden existir en diferentes formas de cristales, las cuales pueden tener diferentes formas de propiedades químicas y físicas, tales como las referentes a la densidad, a la dureza, las propiedades de fluidez, etc. Así, por lo tanto, nuevas formas cristalinas de los compuestos existentes, son de gran interés.
Las nuevas formas de cristalinas, es decir, las nuevas formas de los cristales en sí mismos, de celecoxib, reportadas aquí, en este documento, proporcionan propiedades mejoradas, haciendo posible el hecho superar los problemas descritos en el arte anterior de esta técnica especializada. Puesto que, la nueva forma de los cristales, no tiene las desventajas de los conocidos cristales de forma parecida a agujas, ésta supera los problemas dados a conocer, por ejemplo, en el documento de solicitud internacional de patente WO 00 / 32 189.
El objeto de la presente invención, es por lo tanto el de proporcionar una nueva forma cristalina de celecoxib, la cual evite los problemas producidos por las conocidas formas cristalinas semejantes a agujas.
La solución a este objeto, es la de proporcionar una nueva forma de celecoxib, tal y como se discute aquí, en este documento, la cual tiene la forma denominada "Forma I" de celecoxib, y mediante el correspondiente procedimiento de producción, tal y como éste se describe también aquí, en este documento.
La caracterización de las formas cristalinas, se realiza por mediación de modelos patrón de difracción de rayos X de materias en forma de polvo. Para la realización de este propósito, se utilizó un difractómetro basado en el tipo PHILIPS PW 1710, y se aplicó radiación Cu-K_{\alpha}(\lambda(CuK_{\alpha 1}) = 1,54056 \ring{A}; \lambda(CuK_{\alpha 1}) = 1,54439 \ring{A}. Las difracciones de rayos X, se proporcionan en términos de valores \theta2 y las densidades correspondientes.
La forma cristalina de celecoxib designada como Forma I en concordancia con al presente invención, se caracteriza por, por lo menos, los datos de difractograma de rayos X de la materia en forma de polvo, correspondientes a los proporcionados en la tabla I.
TABLA I Datos de la difracción de rayos X de la Forma I
Ángulo(20º) Intensidad relativa (%)
14.800 69.0
16.050 78.9
17.875 63.7
19.615 100.0
21.455 96.6
22.080 68.1
22.385 65.4
23.425 62.5
25.330 64.5
29.355 60.8
En una forma de presentación preferida de la presente invención, tal tipo de forma cristalina de 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida de la Forma I, se caracteriza adicionalmente por, por lo menos, los datos de difractograma de rayos X de la materia en forma de polvo, correspondientes a los proporcionados en la tabla II.
TABLA II Datos adicionales de la difracción de rayos X de la Forma I
Ángulo(20º) Intensidad relativa(%)
10.670 33.4
10.970 34.0
12.985 32.4
13.855 17.5
18.340 40.4
18.685 40.0
20.425 19.1
20.670 19.0
23.185 48.7
24.510 37.8
Ángulo(20º) Intensidad relativa(%)
24.930 34.5
25.730 22.8
26.915 23.1
27.630 31.5
28.185 26.2
29.955 32.7
30.375 9.9
31.405 9.6
34.915 15.7
35.585 10.9
37.895 17.9
44.070 9.4
45.250 14.5
(adicionalmente a los reflejos dominantes de la tabla I)
Un ejemplo de modelo patrón de difracción de rayos X de la Forma 1, es el que se proporciona en la figura 1.
La forma alternativa y desventajosa de cristal semejante a agujas, (designada aquí, como Forma II), la cual se proporciona mediante los procedimientos descritos en el arte anterior de la técnica especializada, difiere significativamente de la Forma I en concordancia con la presente invención.
Un ejemplo de modelo patrón de difracción de rayos X para la conocida Forma II, es el que se muestra en la figura 2 y, los correspondientes datos, se facilitan en la Tabla III.
TABLA III Datos de la difracción de rayos X de la Forma I
Ángulo(20º) Intensidad relativa(%)
11.025 27.5
13.285 5.9
15.115 16.5
16.415 91.4
17.625 3.2
18.265 3.6
19.785 5.6
21.820 100.00
22.440 16.9
23.500 2.7
24.620 3.0
25.460 2.7
27.280 21.0
29.885 15.6
31.580 1.5
32.815 9.0
35.185 7.4
38.205 5.8
38.415 4.2
39.695 2.5
40.740 3.7
41.285 0.8
42.960 2.4
43.810 2.7
Ángulo(20º) Intensidad relativa(%)
44.820 4.5
45.415 5.0
46.300 4.9
Adicionalmente, las imágenes SEM de cristalitos de la Forma I en concordancia con la presente invención, y la Forma II obtenida mediante los procedimientos de producción conocidos en el arte anterior de esta técnica especializada, ilustran claramente el hábito semejante a una placa de los cristales de la Forma I, en contraste con el hábito semejante a agujas de los cristales de la Forma II, tal y como se ilustra en las figuras 3 y 4 anexadas.
Una de las mayores desventajas de los cristales semejantes a agujas de la Forma II, mencionada en el documento de patente internacional WO / 32 189, es su reducida densidad aparente. Se encontró el hecho de que, los cristales de la invención, de la Forma I, eran distintivamente más densos, en comparación con las cristales de la Forma II, preparados en concordancia con los procedimientos tales y como se proporcionan en los documentos de solicitudes internacionales de patente WO 95 / 15 316, WO 96 / 37 476, y WO 00 / 42 021. Las densidades que se presentan a continuación, son características para los cristales de la Forma I y II, respectivamente:
\hskip0,5cm Forma I \hskip0,5cm Forma II
Densidad aparente .... \geq aprox. 0,270 g/ml aprox. 0,130 g/ml
Densidad de la mate-
ria en polvo compac-
tada............................ \geq aprox. 0,360 g/ml aprox. 0,180 g/ml
Como consecuencia de ello, los cristales de la Forma I, son más densos que los cristales de la Forma II, proporcionando una filtración mejorada y unas características mejoradas de secado. Debido a la densidad incrementada, unas mejores propiedades de fluidez y una carga electrostática menor, la forma I, proporciona ventajas adiciones en la preparación de la fórmula y de las cápsulas.
La presente invención, se refiere adicionalmente a un procedimiento para la preparación de cristales de la Forma I, de celecoxib, haciendo reaccionar 1-(4-metilfenil)4,4,4-trifluorobutano-1,3-diona de la fórmula II
2
con 4-sulfonamidofenilhidrazina hidrocloruro, en un disolvente apropiado, cristalizando la 4-[5-(4-metilfenil)-3-(tri-
fluorometil)-1-H-pirazol-1-il]-bencenosulfonamida resultante de la mezcla de reacción, y recristalizando ésta en un disolvente apropiado.
La 1-(4-metilfenil)-4,4,4-trifluorobutano-1,3-diona, puede prepararse en concordancia con el ejemplo 2, etapa 1, en el documento de solicitud internacional de patente WO 95 / 15 316.
La preparación de celecoxib, en concordancia con la presente invención, difiere con respecto a la producción descrita en el documento internacional de patente WO 95 / 15 316, principalmente, por el sistema de cristalización utilizado.
Así, de esta forma, la diona, se hace reaccionar, de una forma preferible, con 4-sulfonamidofenilhidrazina hidrocloruro, en isopropanol, en lugar de hacerlo con etanol absoluto, a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción, se trata con carbono activado; después de haber procedido al filtrado, el producto, se obtiene, de una forma preferible, mediante cristalización de éste mediante la adición de un no disolvente, especialmente agua (en lugar de hacerlo mediante concentración de la mezcla de reacción). Finalmente, la substancia, se recristaliza en un disolvente que comprende dimetilformamida y / o dimetilacetamida, mediante precipitación del disolvente con un no disolvente. De una forma preferible, el no disolvente, es otra vez agua (en lugar de heptano).
En concordancia con lo anteriormente expuesto, la presente invención, proporciona ventajas adicionales para la preparación de celecoxib, mediante la eliminación del cloruro de metileno, el cual representa un riesgo para el entorno medioambiantal y para la salud humana. Adicionalmente a ello, éste elimina también la utilización de n-hexano, el cual provoca la ignición de riesgo de fuego, debido a su propiedad de acumulación de carga electrostática. Además, en concordancia con la presente invención, el agua, reemplaza al n- hexano. La utilización de isopropanol, es una ventaja adicional, debido al hecho de que, éste, es comercialmente obtenible en el mercado, y se utiliza ampliamente en la industria química, comparado con el etanol absoluto. El isopropanol, debería ser anhidro, y puede combinarse con otros disolventes hidroxílicos. Finalmente, mediante la precipitación del producto a partir de la mezcla de reacción, en lugar de concentrar la mezcla de reacción hasta secado, se logra una alta pureza.
Con objeto de obtener cristales de la Forma I, el celecoxib, se prepara, de una forma más preferible, en un sistema disolvente apropiado, que comprende N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y / o mezclas de éstas, siendo la mayormente preferida la N,N-dimetilformamida, a partir de cuya solución, se obtienen los cristales de la Forma I, mediante la adición de agua.
La recristalización, se lleva a cabo, de una forma general, a temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes que van de 0 a 80ºC, particularmente, de 5 a 70ºC, de una forma preferible, de 10 a 60ºC, de una forma más preferible, de 15 a 50ºC y, de una forma mayormente preferible, de 20 a 40ºC, por ejemplo, de 25 a 30ºC y / o temperatura ambiente.
La presente invención, incluye adicionalmente celecoxib cristalino de la cristalografía de la Forma I, obtenible mediante el procedimiento de producción descrito.
Adicionalmente, la presente invención, incluye preparaciones farmacéuticas, las cuales comprenden celecoxib en concordancia con la presente invención. Las preparaciones farmacéuticas en concordancia con la presente invención, pueden adaptarse par la administración oral, y se encuentran convenientemente presentes en la forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, grageas o por el estilo. Las formulaciones, pueden contener ingredientes tales como portadores, excipientes, adyuvantes, etc., farmacéuticamente aceptables, tal y como éstos se conocen en el arte especializado de la técnica.
Ejemplo
Etapa 1
1-(4-meilfenil)-4,4,4-trifluorobutano-1,3-diona
Se procedió a disolver 4'-metilacetofenona, en metanol (25 ml), bajo atmósfera de nitrógeno. A la solución en régimen de agitación, se el añadió una solución de metóxido sódico al 25% en metanol (12 ml). La mezcla de reacción, se agitó durante un transcurso de tiempo de 5 minutos, y se añadió trifluoroacetato de etilo (5,5 ml). Después de proceder a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, la mezcla, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se procedió a añadir ácido clorhídrico al 10% (100 ml). La mezcla, se extrajo con acetato de etilo (4 x 75 ml). La capa orgánica combinada, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto, se obtuvo como un residuo aceitoso.
Etapa b
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
Se procedió a agitar, en isopropanol (75 ml), 1-(4-metilfenil)-4,4,4-trifluorobutano-1,3-diona (4,14 g), proce-dente de la etapa a. A continuación, se añadió 4-sulfonamidofenilhidrazina hidrocloruro (4,25 g). La mezcla de reacción, se sometió a reflujo, bajo atmósfera de nitrógeno, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado, se trató con carbono activado, a una temperatura de 40 - 45ºC. El producto, se cristalizó mediante la adición de agua (150 ml). El producto, se recristalizó a partir de isopropanol en agua.
Etapa c
Aislamiento de la forma I
Se procedió a disolver 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-1-il]becenosulfonamida (20 g), procedente de la etapa b, en N,N-dimetilformamida (80 ml), a temperatura ambiente. El producto, se recristalizó mediante la adición de agua (200 ml). La mezcla de reacción, se agitó durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. El producto, se aisló mediante filtración, se lavó con agua (3 x 40 ml), y se secó.
Rendimiento productivo: 18 g
Este correspondía a la figura 3, y mostraba los datos de difracción de rayos X presentados en la figura 1 y tablas I y II.

Claims (10)

1. 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-1-il]becenosulfonamida cristalina, caracterizada por, por lo menos, los siguientes reflejos del difractograma de la materia en polvo mediante rayos X:
Ángulo(20º) Intensidad relativa(%) 14.800 69.0 16.050 78.9 17.875 63.7 19.615 100.0 21.455 96.6 22.080 68.1 22.385 65.4 23.425 62.5 25.330 64.5 29.355 60.8
2. La 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-1-il]becenosulfonamida cristalina, en concordancia con la reivindicación 1, caracterizada por, por lo menos, los siguientes reflejos del difractograma de la materia en polvo mediante rayos X:
Ángulo(20º) Intensidad relativa(%) 10.670 33.4 10.970 34.0 12.985 32.4 13.855 17.5 18.340 40.4 18.685 40.0 20.425 19.1 20.670 19.0 23.185 48.7 24.510 37.8 24.930 34.5 25.730 22.8 26.915 23.1 27.630 31.5 28.185 26.2 29.955 32.7 30.375 9.9 31.405 9.6 34.915 15.7 35.585 10.9 37.895 17.9 44.070 9.4 45.250 14.5
3. 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-1-il]becenosulfonamida cristalina, especialmente, en concordancia con la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada por el hecho de que, ésta tiene,
una densidad de la materia en polvo compactada de no más de 0,360 g/ml, y / o,
una densidad aparente de no menos de 0,270 g/ml.
4. Un procedimiento para la producción de substancia cristalina, en concordancia con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado por el hecho de que,
se hace reaccionar 1-(4-metilfenil)4,4,4-trifluorobutano-1,3-diona, con 4-sulfonamidofenilhidrazina hidrocloruro, en un disolvente apropiado, cristalizando la 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-1-il]-bencenosulfonamida resultante de la mezcla de reacción, y recristalizando ésta en un disolvente apropiado, seleccionado de entre el grupo que comprende la N,N-dimetilformamida, la N,N-dimetilacetamida y las mezclas de éstas, mediante la adición de un no disolvente, especialmente, agua.
5. El procedimiento en concordancia con la reivindicación 4,
caracterizado por el hecho de que, la reacción, se lleva a cabo en isopropanol.
6. El procedimiento en concordancia con una cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5,
caracterizado por el hecho de que, la 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-1-il]becenosulfonamida, se cristaliza a partir de la mezcla de reacción, mediante la adición de un no disolvente, especialmente, agua.
7. El procedimiento en concordancia con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6,
caracterizado por el hecho de que, la 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-1-il]becenosulfonamida, se recristaliza a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de 0ºC a 80ºC.
8. 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-1-il]becenosulfonamida cristalina, en concordancia con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, obtenible mediante el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7.
9. Una preparación farmacéutica, que comprende 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-1-il]becenosulfonamida cristalina, en concordancia con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 u 8.
10. Una preparación farmacéutica, que comprende 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-1-il]becenosulfonamida cristalina, en concordancia con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7.
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