DE915338C - Verfahren zur Herstellung einer wasserloeslichen Theophyllinverbindung - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung einer wasserlöslichen Theophyllinverbindung Es war bisher bekannt, daß das in der Kälte schwerlösliche Theophyllin durch verschiedene Lösungsvermittler aus der Reihe der aliphatischen Amine in gut wasserlösliche Theophyllinverbindungen übergeführt werden kann. So z. B. werden nach den Patentschriften 214 376 Piperazin, 223 695, 224 981 und 469 788 primäre und sekundäre Amine, wie unter anderem Äthylendiamin, nach Patentschrift 739 334 Diäthylaminoäthanol und nach Patentschrift 742 6o2 Monoalkylamine, die am Stickstoffatom durch Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylreste substituiert sind, als Lösungsvermittler verwendet. Das Verfahren des Patents 835 927 verwendet als Lösungsvermittler Derivate des Glycerins, bei denen eine oder beide endständigen Oxygruppen durch unsubstituierte Amide, gegebenenfalls auch durch kurze Reste substituierter Amidogruppen, ersetzt sind: Von den aromatischen Aminen wurden bisher nur Phenylisopropylamin und seine Derivate mit ephedrinartiger Wirkung als Lösungsvermittler durch die Patentschriften 690 488 und 691339 bekannt. Diese Körper sind jedoch an sich wasserlöslich und können daher die Lösungsvermittlung leichter übernehmen. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich das in Wasser unlösliche Spartein mit dem ebenfalls in kaltem Wasser fast unlöslichen Theophyllin zu einer sehr gut wasserlöslichen Verbindung vereinigt, die geeignet ist, die therapeutischen Eigenschaften des Theophyllins zu potenzieren.
• Die Herstellung der neuen Verbindung erfolgt in der Wärme, indem man Theophyllin in heißem Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel löst und die Sparteinbase in kleinen Portionen unter Rühren zufließen läßt. Auch läßt sich die Verbindung durch inniges Verreiben der Komponenten miteinander ohne oder mit Benutzung organischer Lösungsmittel, oder auch mit Wasser bereiten. Es braucht hierbei ein molekulares Verhältnis von i : i nicht eingehalten zu werden; sondern es genügt schon die Verwendung von i Mol Spartein auf 2 Mol Theophyllin, um eine beständige Lösung zu erhalten, und zwar ist es vorteilhaft, hierzu frisch durch Alkali gefällte Base oder gegebenenfalls auch frisch destillierte Base zu nehmen -J- oder die Molekularverbindung unter Verwendung von Sparteinsulfat durch Fällung mit Erdalkalihydroxyden unter Abscheidung von Erdalkalisulfat bei Gegenwart von Theophyllin herzustellen und das Filtrat durch Einengen im Vakuum auf die gewünschte Konzentration zu bringen - gegebenenfalls auch zur Trockene einzudampfen. Die Lösungen der Theophyllin-Sparteinverbindung haben je nach dem Mengenverhältnis zwischen beiden Komponenten ein pH um 9 oder niedriger. Sie lassen sich einerseits durch Säuren unter Abscheidung von Theophyllin und andererseits durch Alkali unter Abscheidung von Sparteinbase wieder zerlegen. Den Lösungen bzw. dem gewonnenen festen Salz können gegebenenfalls zur Unterstützung der therapeutischen Wirkung andere Stoffe, wie Calciumsalze, Papaverin, Ephedrin u. dgl. zugesetzt werden.
• Beispiel i 2 Mol Theophyllin werden in Substanz mit i Mol Spartein im Mörser innig verrieben, bis die Masse einen einheitlichen feuchten -Kristallbrei bildet, der getrocknet ein wasserlösliches Produkt ergibt. Gegebenenfalls kann hierbei auch zur schnelleren Reaktion ein Lösungsmittel mit verwendet werden.
• Beispiel 2 2 Mol Theophyllin werden in q00 ccm Wasser in der Siedehitze gelöst und unter Rühren wird i Mol Spartein in feinem Strahl einlaufen gelassen. Die Reaktion tritt sofort ein, indem die öligen Tropfen der Sparteinbase in Lösung. gehen. Nach dem Erkalten resultiert eine klare farblose Lösung von einem pH unter 9. Beispiel 3 i1;2 Mol Theophyllin werden in gleicher Weise oder unter Benutzung eines organischen Lösungsmittels, @N ie Äthylalkohol u. dgl., zur Lösung gebracht und mit i Mol Sparteinbase umgesetzt, wobei eine Lösung von pH = 8,7 bei Verwendung von Wasser entsteht, die, im Vakuum unter Vermeidung höherer Temperaturen eingedampft, ein wasserlösliches Salz bildet. Beispiel q.
• i1/2 Mol Theophyllin werden mit i 141o1 Sparteinsulfat in 25o ccm kochendem Wasser gelöst und die angelagerte Schwefelsäure wird durch die genau äquivalente Menge Erdalkalihydroxyd, beispielsweise Baryumhydroxyd, ausgefällt. Die Flüssigkeit wird darauf vom Niederschlag befreit, dieser mit heißem Wasser nachgewaschen und das Filtrat durch Eindampfen im Vakuum bei möglichst niedrigen Temperaturen auf den gewünschten Gehalt gebracht bzw. zur Trockene eingedampft.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung einer wasserlöslichen Theophyllinverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man Theophyllin mit Spartein in Substanz oder in wäßriger Lösung oder unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels zur Umsetzung bringt, die etwa anfallenden Lösungen im Vakuum auf die gewünschten Konzentrationen eindampft bzw. zur Trockene bringt und gegebenenfalls die erhaltenen Lösungen bzw. festen Produkte mit therapeutisch wirksamen Substanzen, wie Calciumsalzen, Papaverin, Ephedrin u. dgl., vermischt. -
2. 2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von Sparteinsulfat -und Theophyllin in Wasser mit der äquivalenten Menge eines Erdalkalihydroxyds behandelt, vom lrdalkalisulfat abfiltriert und das Filtrat nach den Angaben im Anspruch. i aufarbeitet.