DE1100027B - Verfahren zur Herstellung einer Spartein-Theophyllin-7-essigsaeure-Komplexverbindung - Google Patents

Verfahren zur Herstellung einer Spartein-Theophyllin-7-essigsaeure-Komplexverbindung

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DE1100027B
DE1100027B DEA23473A DEA0023473A DE1100027B DE 1100027 B DE1100027 B DE 1100027B DE A23473 A DEA23473 A DE A23473A DE A0023473 A DEA0023473 A DE A0023473A DE 1100027 B DE1100027 B DE 1100027B
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Germany
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sparteine
theophylline
acetic acid
complex compound
water
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English (en)
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Dr Rer Nat Josef Klo Dipl-Chem
Dr Med Habil Hans Seel
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DR MED HABIL HANS SEEL
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DR MED HABIL HANS SEEL
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung einer Spartein -Theophyllin-7-essigsäure-Komplexverbindung Das Alkaloid Spartein stellt als freie Base bekanntlich ein in Wasser unlösliches Öl dar. Es wirkt regulierend auf die Tätigkeit des Herzens. Für therapeutische Zwecke wird Spartein überwiegend als mineralsaures Salz, z.B.
  • Sulfat, verwendet. Es sind zwar auch Salze mit organischen Säuren, z. B. das valeriansaure Salz, beschrieben worden. Eine Überlegenheit der Salze gegenüber der bekannten Wirkung des Sparteins ist aber nicht zu verzeichnen gewesen. Andererseits ist auch die Herstellung eines Theophyllin-Spartein-Salzes beschrieben worden (vgl. die deutsche Patentschrift 915 338). Allerdings war der Zweck seiner Herstellung, die Bekömmlichkeit des Theophyllins sowie seine Löslichkeit zu steigern.
  • Es wurde nun gefunden, daß 2 Mol der in Wasser schwer löslichen Theophyllin-7-essigsäure mit 1 Mol der in Wasser ebenso schwer löslichen öligen Sparteinbase ein in Wasser leicht lösliches Salz ergibt. Dieses Salz zeichnet sich durch eine noch bessere Wasserlöslichkeit aus als das Sparteinsulfat. Durch eine gute Wasserlöslichkeit wird naturgemäß die Resorption gefördert.
  • Darüber hinaus beträgt die Toxizität der neuen Spartein-Theophyllin-7-essigsäure-Komplexverbindung etwa die Hälfte der Toxizität des Sparteinsulfats und des Spartein-Theophyllinats.
  • Es wurde gefunden, daß die bekannte regulierende Wirkung des Sparteins auf die Tätigkeit des Herzens durch die Salzbildung mit Theophyllin-7-essigsäure sich steigern läßt, ohne daß die bekannte pharmakologische Wirkung des Theophyllins als Hauptwirkungskomponente zur Geltung kommt. Die neue "Verbindung hat eine schnellere regulierende Wirkung auf die Herztätigkeit und bewirkt eine stärkere Durchblutung der Coronargefäße als jede der Komponenten für sich allein.
  • Dadurch wird einerseits eine Verstärkung der Wirkung auf das Herz erzielt, andererseits ist die Möglichkeit gegeben, mit einer kleineren und damit von unerwünschten Nebenwirkungen freien Dosis auszukommen.
  • Die pharmakologische Wirksamkeit des Verfahrensproduktes geht aus folgenden Vergleichsversuchen hervor: 1. Diurese: Als Einheit für die diuretische Wirkung wurde Theophyllin = 1 gesetzt.
  • Als Versuchsanordnung wurde die Methode von »Bonsmann« (Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologiee, Bd. 175 [1934], S.322) gewählt.
  • Als Dosis von Spartein-Theophyllin und Spartein-Theophyllin-7-essigsäure wurden je 25 und 50 mglkg Maus subcutan gewählt.
  • Theophyllin wurde in Form des Natriumsalzes verwendet. Die Kochsalzlösung bei den Diureseversuchen war 0,2%ig.
  • 2. Herzvorhofflimmern: Ein faradischer Strom verursacht Flimmern des Katzenherzens. Eine bestimmte Dosis von Sparteinsulfat vermag nun das ins Flimmern gekommene Herz zum normalen Pulsschlag zu bringen.
    Wirksame
    DL60(mg/kg Maus) Diuretische Dosen (mg)
    intravenös
    Wirkung gegen
    intra- subcutan oral
    venös Herzfflimmern
    Theophyllin ...................................... 1
    Sparteinsulfat ..................................... 50 100 500 5 bis 6
    Spartein-Theophyllinat ............................. 65 90 650 3 bis 4 9
    Spartein-Theophyllin-7-acetat ....................... 120 215 1300 0 3 bis 4
    Damit zeigt sich also die verfahrensgemäß hergestellte Komplexverbindung als den bekannten Sparteinsalzen pharmakodynamisch überlegen.
  • Die Herstellung der neuen Verbindung erfolgt am zweckmäßigsten in der Wärme, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Wasser oder Alkoholen. Jedoch ist eine Erwärmung nicht unbedingt notwendig. So kann man diesbeiden Komponenten Spartein und Theophyllin-7-essigsäure im Verhältnis 1 : 2 in Wasser oder Alkoholen so lange bei gewöhnlicher Temperatur rühren, bis Auflösung erfolgt ist. Die wäßrigen Lösungen können z.B. nach entsprechender Verdünnung mit Wasser direkt für Injektionszwecke verwendet werden. Bei der guten Wasser- und auch Alkohollöslichkeit der neuen Verbindung ist allerdings ein Eindampfen der Lösungen bis zur Kristallisation zweckmäßig. Es kann auch Theophyllin-7-essigsäure mit Sparteinsulfat in Gegenwart der berechneten Menge Sulfatfällungsmittel, wie Erdalkalihydroxyde, z.B. Calciumhydroxyd oder Bariumhydroxyd, in wäßriger Lösung umgesetzt werden.
  • Das neue Verfahrensprodukt stellt eine kristalline Verbindung vom F. 159 bis 161"C dar; es ist in Wasser löslich. 20 bis 4001, der wäßrigen Lösungen geben einen p-Wert von 6,5 bis 7,4. Aus den Lösungen läßt sich durch Zusatz von Mineralsäuren Theophyllin-7-essigsäure wieder fällen, während Spartein als Base durch Zusatz von Alkalien aus den Lösungen als Öl gefällt werden kann.
  • Die neue Komplexverbindung soll als Heilmittel Verwendung finden.
  • Beispiel 1 1 Mol Spartein wird in möglichst wenig Alkohol gelöst.
  • Dazu werden 2Mol Theophyllin-7-essigsäure zugesetzt und das Ganze auf dem Wasserbade unter Rücl:fluß so lange erhitzt, bis alles gelöst ist (Dauer 15 bis 25 Minuten). Die schwachrote Lösung wird zur Kristallisation eingedampft. Die Kristalle werden abgesaugt, zuerst mit wenig Äther und dann mit Aceton gewaschen. Aus Isopropanol umkristallisiert, entstehen lange, weiche Nadeln, die sich an der Luft braungelb färben. F. 159 bis 161"C unter Zersetzung.
  • Ausbeute: 90 bis 9501o.
  • Beispiel 2 1 Mol Spartein wird in der zweifachen Menge Wasser mit 2 Mol Theophyllin-7-essigsäure auf dem Wasserbad bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Nach Filtration und Sterilisation kann die Lösung nach entsprechender Verdünnung für therapeutische Zwecke verwendet werden. Zur Aufarbeitung auf die feste Substanz wird das Wasser im Vakuum abgedampft und das feste, etwas rötlich gefärbte Salz aus Alkohol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 75 bis 8001o.
  • Man kann auch in der Weise verfahren, daß 2 Mol Theophyllin-7-essigsäure in heißem Wasser suspendiert werden und 1 Mol Spartein portionsweise zugesetzt wird.
  • Beispiel 3 1 Mol Spartein wird mit 2 Mol Theophyllin-7-essigsäure unter Erwärmung auf dem Wasserbad verrieben. Die Komponenten lösen sich sofort. Darauf erstarrt alles sofort zu einer festen Kristallmasse. Die Kristallmasse wird zuerst mit Äther, dann mit trockenem Aceton verrieben und durch Umkristallisation aus wenig Alkohol gereinigt.
  • Ausbeute: 85 bis 9001o.
  • Beispiel 4 2 Mol Theophyllin-7-essigsäure werden mit 1 Mol Sparteinsulfat in 200 bis 300 ccm Wasser gelöst und die berechnete Menge Calciumhydroxyd oder Bariumhy droxyd zur Bindung der Sulfationen zugesetzt. Von dem ausgefallenen Calciumsulfat wird abfiltrieft und das Filtrat einige Minuten zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt, wie unter Beispiel 2 angegeben.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Spartein-Theophyllin-7-essigsäure-Komplexverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß 2 Mol Theophyllin-7-essigsäure gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel mit 1 Mol Spartein oder mit Sparteinsalzen von Mineralsäuren bei Gegenwart geeigneter Fällungsmittel für die anionische Komponente dieser Salze umgesetzt werden.
    In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 915 338.
DEA23473A 1955-09-28 1955-09-28 Verfahren zur Herstellung einer Spartein-Theophyllin-7-essigsaeure-Komplexverbindung Pending DE1100027B (de)

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DEA23473A DE1100027B (de) 1955-09-28 1955-09-28 Verfahren zur Herstellung einer Spartein-Theophyllin-7-essigsaeure-Komplexverbindung
DES63906A DE1106328B (de) 1955-09-28 1956-08-28 Verfahren zur Herstellung einer Spartein-Theophyllin-7-essigsaeure-Komplexverbindung

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE915338C (de) * 1951-12-29 1954-07-19 Curta & Co G M B H Verfahren zur Herstellung einer wasserloeslichen Theophyllinverbindung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE915338C (de) * 1951-12-29 1954-07-19 Curta & Co G M B H Verfahren zur Herstellung einer wasserloeslichen Theophyllinverbindung

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