DEN0000392DA - Verfahren zur Herstellung aliphatisch-aromatischer Nicotinsäureester. - Google Patents

Description

Nicotinsäureester der allgemeinen Formel worin R Aryl oder Aralkyl sein kann, waren bisher unbekannt. Sie können nach den bekannten Veresterungsmethoden nur mit ganz schlechten Ausbeuten gewonnen werden. Man kann zwar Gemische von Nicontinsäure mit Methylalkohol, Äthylalkohol, Butylalkohol in bekannter Weise nach dem Sättigen mit Chlorwasserstoff durch Erhitzen am Rückflußkühler verestern. Beim Versuch, die aliphatisch-aromatischen Ester unter Zusatz von wasserentziehenden Mitteln, z.B. aus Nicontinsäure und Benzylalkohol oder dergleichen herzustellen, erhält man aber in Gegenwart von Schwefelsäure fest quantitativ den Dibenzyläther und in Gegenwart von Chlorwasserstoff fast ausschließlich Benzylchlorid, jedoch fast keine aromati- schen Ester der Nicotinsäure.

Es wurde nur die Beobachtung gemacht, daß die neuen Ester der Nicotinsäure mit verhältnismäßig guten Ausbeuten gewonnen werden können, wenn man Nicotinsäurechlorid bzw. dessen Chlorhydrat mit einem primären aromatischen Alkohol unter Zusatz eines tertiären Amins unter Rühren umsetzt, das Trialkyl-amin-Chlorhydrat z.B. durch Filtrieren oder Auflösen in Wasser entfernt und den Nicotinsäureester abtrennt.

Es konnte des weiteren gefunden werden, daß man Nicotinsäureester primärer aromatischer Alkohole mit guten Ausbeuten herstellen kann, wenn man Nicotinsäure mit Thionylchlorid in einem inerten flüssigen Kohlenwasserstoff bei höheren Temperaturen umsetzt, das Gemisch darauf auf Raumtemperatur abkühlt, dann eine tertiäre organische Base und einen primären aromatischen Alkohol z.B. bei 20° zugibt, anschließend die Temperatur zweckmäßigerweise erhöht, beispielsweise auf etwa 80°, darauf die Mischung abkühlt und den Ester abtrennt.

Unter aromatischen Alkoholen im Sinne der vorliegenden Erfindung werden Benzolderivate verstanden, deren Hydroxylgruppe in der Seitenkette liegt. Es wurde jedoch gefunden, daß diese Umsetzung nur mit primären, nicht aber mit sekundären oder tertiären aromatischen Alkoholen durchführbar ist. Zur Veresterung können primäre Alkohole mit mehreren Aryl- bzw. Aralkyl-Gruppen verwendet werden, wie Benzylalkohol, Phenyläthylalkohol, 2,2-Diphenyläthanol, 2-Phenyl-propanol, 2,2-Dibenzyläthanol usw. Als tertiäre organische Basen eignen sich tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Pyridin usw. oder deren Gemische.

Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird das Reaktionsgemisch nach der Veresterung von Amin-Chlorhydrat auf mechanischem Wege, z.B. durch Filtrieren oder durch Auflösen in Wasser befreit. Zweckmäßig wird die Kohlenwasserstofflösung mit Wasser, wässriger Lauge, wie Natriumcarbonatlösung, und schließlich nochmals mit Wasser geschüttelt, um die wasserlöslichen Stoffe zu entfernen. Darauf wird die Lösung vom Wasser befreit, z.B. durch Behandeln mit einem hygroskopischen Stoff, wie wasserfreiem Natriumsulfat, und die Flüssigkeit destilliert.

Es ist bekannt, daß Nicotinsäure, ihre Salze und Derivate vasodilatorische Eigenschaften besitzen und daß aliphatische Nicotinsäureester eine hyperämisierende Wirkung zeigen. Unter diesen Estern haben sich aber nur diejenigen von aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Kette und der Tetrahydrofurfuryl-Ester als wirksam erwiesen, während die Ester der niederen und die der höheren Alkohole nur eine geringe therapeutische Wirkung zeigten und die Arylester praktisch unwirksam waren.

Überraschenderweise wurde die Feststellung gemacht, daß die in der Literatur noch nicht bekannten Nicotinsäureester der primären aromatischen Alkohole ganz besonders starke hyperämisierende Eigenschaften aufweisen und sich daher für therapeutische Zwecke besonders gut eignen.

Beispiel 1:

141,5 g Nicotinsäurechlorid werden in 1000 ccm Benzol gelöst, bei Zimmertemperatur unter Rühren 335 ccm einer 18%igen Lösung von Trimethylamin in Benzol zugegeben und anschließend 108 g Benzylalkohol zugefügt, wobei die Temperatur auf 55° steigt. Unter weiterem Rühren wird eine Stunde auf 80° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Trimethylamin-Chlorhydrat abfiltriert, die benzolische Lösung mit Wasser, darauf mit Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser geschüttelt, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Es werden 132 g an reinem Nicotinsäurebenzyl-Ester vom Siedepunkt 179-180° bei 6 mm Hg-Säule erhalten, was einer Ausbeute von 62% entspricht. Der Nikotinsäurebenzylester stellt ein farbloses Öl dar.

Beispiel 2:

376 g Nicotinsäurechlorid-Chlorhydrat werden in 2 Litern Benzol suspendiert, bei Zimmertemperatur unter Rühren 1310 ccm einer 18%igen benzolischen Trimethylaminlösung zugegeben und es wird weitere 10 Minuten gerührt. Daraufhin wird ein Gemisch von 216 g Benzylalkohol und 600 ccm Trimethylamin in Form einer 18%igen benzolischen Lösung zugefügt, wobei die Temperatur auf 50° ansteigt. Nach erfolgter Zugabe wird noch eine Stunde auf 80° am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 245 g Nicotinsäurebenzylester vom Siedepunkt 181/182° bei 8 mm Hg-Säule erhalten. Ausbeute: 57,5%.

Beispiel 3: 271 Nicotinsäure werden in 1,5 Litern Benzol suspendiert, dann bei Zimmertemperatur unter Rühren 238 g Thionylchlorid zugegeben und dann wird fünf Stunden auf 80° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 236 g Trimethylamin in Form einer 18%igen benzolischen Lösung und anschließend ein Gemisch von 324 g Benzylalkohol und 118 g Trimethylamin (als 18%ige benzolische Lösung) zugegeben, wobei die Temperatur auf 45° ansteigt. Nach erfolgter Zugabe wird 15 Minuten auf 80° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird wie üblich aufgearbeitet. Die Ausbeute an reinem Nicotinsäurebenzylester beträgt 308 g, entsprechend 66% der theoretischen.

Beispiel 4:

135 g Nicotinsäure werden in 1000 ccm Benzol suspen- diert, unter Rühren bei Zimmertemperatur 119 g Thionylchlorid zugegeben und fünf Stunden auf 80° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 118 g Trimethylamin in Form einer 18%igen benzolischen Lösung und anschließend 120 g Benzylalkohol (1,1 Mol) zugegeben, wobei die Temperatur auf 45° ansteigt. Danach wird 10 Minuten auf 80° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird wie üblich aufgearbeitet. Es werden 131 g an reinem Nicotinsäurebenzylester erhalten. Ausbeute: 55,0%.

Beispiel 5:

71 g Nicotinsäurechlorid werden in 500 ccm Benzol gelöst, bei Zimmertemperatur unter Rühren 43,5 g Pyridin und anschließend 61 g Phenyläthylalkohol zugegeben. Dabei steigt die Temperatur auf 35°. Unter weiterem Rühren wird zwei Stunden auf 80° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in der üblichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Es werden 41 g reiner Nicotinsäurephenyl-äthyl-ester erhalten, also 36% der theoretischen Ausbeute. Der Ester stellt ein schwach gelbliches Öl vom Siedepunkt 180/183° bei 4 mm Hg-Säule dar.

Beispiel 6:

89 g Nicotinsäurechlorid-Chlorhydrat werden in 600 ccm Benzol suspendiert, unter Rühren bei Zimmertemperatur 119 g Pyridin und 61 g Phenyläthylalkohol hinzugegeben, wobei die Temperatur auf 38° steigt. Nach erfolgter Zugabe wird noch 1 1/2 Stunden auf 80° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in der üblichen Weise aufgearbeitet. Es werden 39 g an reinem Nicotinsäure-phenyläthylester erhalten. Ausbeute: 34,4% der Theorie.

Beispiel 7:

62 g Nicotinsäure werden in 500 ccm Benzol suspendiert, bei Zimmertemperatur unter Rühren 60 g Thionylchlorid zugegeben und vier Stunden auf 80° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 119 g Pyridin und anschließend 61 g Phenyläthylalkohol zugegeben, wobei die Temperatur auf 35° steigt. Danach wird 1 1/2 Stunden auf 80° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird wie üblich aufgearbeitet. Die Ausbeute an reinem Nicotinsäurephenyläthylester beträgt 34 g, entsprechend 30,0% der theoretischen.

Beispiel 8:

246 g Nicotinsäure werden in 1500 ccm Benzol suspendiert, bei Zimmertemperatur unter Rühren 238 g Thionylchlorid zugegeben und das Ganze wird 4 Stunden auf 80° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 800 ccm Trimethylaminlösung in Benzol (20%ig) bei 20° und anschließend ebenfalls bei 20° eine Mischung von 240 g Benzylalkohol mit 500 ccm einer 20%igen Trimethylaminlösung in Benzol zugegeben. Daraufhin wird das Reaktionsprodukt noch weitere 4 Stunden lang bei 20° gerührt. Nach dem Abkühlen wird wie üblich aufgearbeitet. Ausbeute: 256 g = 60%.

Beispiel 9:

Beispiel 8 wird mit der Abänderung durchgeführt, daß nach der Umsetzung der Nicotinsäure mit dem Thionylchlorid zuerst der Benzylalkohol und dann erst die Trimethylaminlösung hinzugegeben wird.

Ausbeute: 252 g = 59% der Theorie.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von aliphatisch-aromatischen Estern der Nicotinsäure, dadurch gekennzeichnet, daß Nicotinsäurechlorid bzw. Nicotinsäurechlorid-chlorhydrat mit einem primären aromatischen Alkohol unter Zusatz eines tertiären Amins unter Rühren verestert, das Amin-Chlorhydrat z.B. durch Filtrieren oder durch Auflösen in Wasser entfernt und der Nicotinsäureester abgetrennt wird.

2. Verfahren zur Herstellung von aliphatisch-aromatischen Nicotinsäure-Estern, dadurch gekennzeichnet, daß Nicotinsäure mit Thionylchlorid in einem inerten flüssigen Kohlenwasserstoff bei höheren Temperaturen umgesetzt, das Gemisch darauf auf Raumtemperatur abgekühlt, dann eine tertiäre organische Base und ein primärer aromatischer Alkohol zugegeben, die Temperatur zweckmäßigerweise wieder erhöht wird, beispielsweise auf etwa 80°, bei dieser Temperatur so lange behandelt wird, bis die Veresterung beendet ist, darauf die Mischung abgekühlt und der Ester abgetrennt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Nicotinsäure mit Thionylchlorid bzw. die Veresterung in Kohlenwasserstofflösung, vorzugsweise Benzol, vorgenommen wird.