AT214920B - Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,4-Dioxo-tetra-hydropyridinen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von substituierten   2, 4-Dioxo-tetra-hydropyridinen   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2, 4Dioxo-tetrahydropyridinen, insbesondere von in 3-Stellung mono- oder disubstituierten 2, 4-Dioxotetrahydropyridinen der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 worin   R.   Alkyl oder Alkenyl und R2 Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl bedeuten. 



   Das   erfindungsgemässe Verfahren   besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel : 
 EMI1.2 
 worin   R.     und R2   die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einem organischen Carbonsäureester umsetzt und, gewünschtenfalls, das gebildete Alkalisalz des substituierten   2, 4-Dioxo-tetrahydro-   pyridins mit Säure behandelt. 



   Die als Ausgangsmaterial verwendbaren Acetacetamide sind in oc-Stellung mono- oder disubstituiert. Diese Substituenten   R.     und R2   sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie z. B. die Äthyl-, Isopropyl- oder n-Propylgruppe, oder geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen, z. B. die Allylgruppe. Diese Alkyl- und Alkenylgruppen können auch substituiert sein. Geeignete Substituenten sind z. B. 



  Halogenatome, wie das Chloratom, oder basische Substituenten, wie der Piperidin-, der Morpholinoder ein Dialkylaminorest. 



   Acetacetamide obiger Formel (II) sind z. T. bekannte Verbindungen und können z. B. durch Alkylierung von Acetacetamid oder durch Ammoniakbehandlung substituierter Acetessigester hergestellt werden. Die in    < x-Stellung   disubstituierten Acetessigsäureamide können auch durch Alkylierung der in oc-Stellung monosubstituierten Verbindungen erhalten werden. 



   Geeignete organische Carbonsäureester sind z. B. die aliphatischen Carbonsäureester, wie Ameisensäure-,   Essigsäure- oder   Oxalsäureester, oder aromatische Carbonsäureester wie Benzoesäureester. Falls man Ameisensäureester verwendet, ist die 6-Stellung des Endproduktes nicht substituiert. Bei Verwendung anderer Carbonsäureester ist die 6-Stellung durch den Kohlenwasserstoffrest der verwendeten Carbonsäure substituiert. 



   Die erfindungsgemässe Umsetzung erfolgt mit Vorteil in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. in Äther, Benzol, Toluol. Geeignete Kondensationsmittel sind Alkalialkoholate, z. B. Natriummethylat, und Alkalimetalle, z. B. pulverförmiges Natrium. Die Reaktion geht schon unter sehr milden Bedingungen von statten und erfolgt im allgemeinen schon bei Zimmertemperatur. 



  Es ist zweckmässig, auf ein Mol substituiertes Acetacetamid einen Überschuss, z. B. zwei Mol des Carbonsäureesters und zwei Mol des alkalischen Kondensationsmittels, einzusetzen. 



   Nach einer bevorzugten Ausführungsform geht man so vor, dass man eine frisch zubereitete Suspension des Carbonsäureesters und des alkalischen Kondensationsmittels in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Benzol oder Toluol, herstellt und in die   20-30  C   warme Suspension eine Lösung des substituierten Acetacetamids in einem (zweckmässig dem gleichen) Lösungsmittel einlaufen lässt. 



   Das gebildete Kondensationsprodukt ist das Alkalisalz des entsprechend substituierten 2, 4Dioxo-tetrahydropyridins. Es fällt entweder aus der Reaktionslösung aus und kann durch Absaugen isoliert werden, oder es kann durch Extraktion mit vorteilhafterweise alkalisch gestelltem Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt und durch Behandlung mit Säure auf das entsprechend substituierte, freie   2, 4-Dioxo-tetrahydropyridin   aufgearbeitet werden. Die Säurebehandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, zweckmässig unter Verwendung einer anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure. 



   Die Verfahrensprodukte weisen hypnotische, sedative oder antikonvulsive Eigenschaften auf. 



  Sie sind z. T. bekannte Verbindungen. Ein 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 bekanntes Verfahren zur Herstellung von 3, 3-   Dialkyl-2, 4-dioxo-tetrahydropyridinen   besteht z. 



  B. darin, dass man Dialkylacetessigester mit Ameisensäureestern kondensiert und die durch nachherige Einwirkung von Ammoniak auf die Oxymethylen-Verbindungen gewonnenen Aminomethylen-dialkylacetessigester durch alkalische Kondensationsmittel in die   3, 3-Dialkyl-2, 4-dioxo-   tetrahydropyridine überführt. Die dabei als Ausgangsmaterial dienenden dialkylierten Acetessigester sind flüssige Substanzen, die durch wiederholte Vakuumdestillationen gereinigt werden müssen. Demgegenüber besitzt das erfindungsgemässe Verfahren den Vorteil, dass die einzusetzenden substituierten Acetacetamide kristallisierte und daher leicht zu reinigende Verbindungen darstellen. 



   Ein zusätzlicher Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens liegt darin, dass die Kondensation der beiden Ausgangskomponenten direkt zu dem substituierten Tetrahydropyridin-Derivat führt, während bei dem vorbekannten Verfahren vorgängig der Ringschlussreaktion das Stickstoffatom durch Behandlung des Oxymethylen-dialkylacetessigesters mittels Ammoniak eingeführt werden muss. 



   Beispiel l : Man versetzt 500 ml Toluol mit 108 g Natriummethylat und lässt 120 g Ameisensäuremethylester so zur Methylatsuspension zutropfen, dass die Temperatur 30   C nicht übersteigt. Darauf gibt man eine Lösung von
157 g   or,     oc-Diäthyl-acetacetamid   in 500 ml Toluol so zu, dass die Temperatur 50  C nicht übersteigt. Man rührt eine Stunde bei 50  C und anschliessend über Nacht bei Zimmertemperatur weiter. Man gibt das Reaktionsgemisch auf
700 ml Eiswasser, trennt die wässerige Schicht ab, überschichtet sie mit 200 ml Toluol und versetzt sie unter Rühren mit 200 g 50% iger
Schwefelsäure. Anschliessend erwärmt man das kongosaure Reaktionsgemisch auf   500 C   und trennt die toluolhaltige Schicht ab.

   Die wässerige
Schicht wird viermal mit je 200 ml Toluol bei   500 C ausgerührt   und dann verworfen. Die vereinigten Toluolauszüge engt man im Vakuum bei 60  C ein. Man erhält 135 g eines kristalli- sierten Eindampfrückstandes, der aus 200 ml
Toluol umkristallisiert wird. Das erhaltene 3, 3-   Diäthyl-2, 4-dioxo-tetrahydropyridin schmilzt   bei   960   C. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   oc, oc-  
Diäthylacetacetamid erhält man in einfacher
Weise durch Umsetzen von Diketen mit wässeri- gem Ammoniak zum Acetacetamid und durch zweimalige Umsetzung mit Äthylbromid in Gegen- wart von Natriumalkoholat. 



   Man erhält in analoger Weise gemäss den An- gaben in Absatz 1 des vorliegenden Beispiels aus   fx. fx-Diallyl-acetacetamid   das   3, 3-Diallyl-2, 4-   
 EMI2.1 
 
Beispiel   2 : l43 g oc-Isopropyl-acetacetamid   werden in siedendem Toluol gelöst und auf eine frisch hergestellte Suspension von 90 g Ameisensäuremethylester und 130 g Natriummethylat in Toluol gegeben. Das gebildete Natriumsalz des Dioxopyridins wird mit Wasser ausgewaschen und die wässerige alkalische Lösung mit Salzsäure gerade kongosauer gestellt. Aus der kongosauren Lösung fallen farblose Kristalle 
 EMI2.2 
 werden unter Erwärmen 185 g   oc, (x-Di-n-propyl-   acetacetamid gelöst und die Lösung mit 160 g Natriummethylat versetzt. Im Verlauf einer halben Stunde gibt man 250 g Essigsäuremethylester bei zirka 35   C zu.

   Nach beendeter Reaktion wird das Natriumsalz des Dioxopyridins mit Wasser und Lauge ausgezogen, die wässerigalkalische Lösung mit Schwefelsäure gerade sauer gestellt und das freie Dioxopyridin mit Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen des Essigesterauszuges und Abdampfen des Essigesters können aus dem Rückstand durch Umlösen aus Benzol/Petroläther 84 g 3, 3-Di-n-   propyl-2, 4-dioxo-6-methyl-tetrahydropyridin   vom Schmelzpunkt 102  C erhalten werden. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten   2, 4-Dioxo-tetrahydropyridinen   der allgemeinen Formel : 
 EMI2.3 
 worin Ri Alkyl oder Alkenyl und R2 Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel : 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5