DE2053398B2 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Acylphenoxyalkyl-carbonsäuren - Google Patents

Description

R-CO

Ο—C_nH₂₁₁-COOH

worin R ein niederer Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest ist, X ein Chloratom bedeutet und m = 1 oder 2 sowie η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Acylphenoxy-cu-nitroalkan der allgemeinen Forme]

ΡΟ—CO

0-C_nH_2n-CH₂NO₂

worin R, X, m und η die vorstehende Bedeutung haben, bei einer Temperatur von 50 bis 150⁰C mit ChlorwasserstofFsäure umsetzt.

Cl Cl

(CH₃J₂SO₄, NaOH Cl

OCH₃

ClCOCH₂CH₂CH₃, AlCl₃ in CS₂

CH₃CH₂CH₂CO

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Acylphenoxyalkyl-carbonsäureia der allgemeinen Formel

R-CO

Ο—C_nH_2n-COOH

40

worin R ein niederer Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest ist, X ein Chloratom bedeutet und m = 1 oder 2 sowie π eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, welches da- ,-durch gekennzeichnet ist, daß man ein substituiertes Acylphenoxy-cD-nitroalkan der allgemeinen Formel '■

QQn,

R-CO

^-C-C_nH₂₁₁-CH₂NO₂

worin R, X, in und η die vorstehende Bedeutung haben, bei einer Temperatur von 50 bis 150⁰C mit Chlorwasserstoffsäure umsetzt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind bekannt. Sie werden als Arzneimittel sowie als Chemikalien für landwirtschaftliche Zwecke und als Zwischenprodukte eingesetzt. Beispielsweise eignen sie sich als Diuretika und Saluretika, die bei der Behandlung von Zuständen eingesetzt werden können, die mit Elektrolyt- und Fluidspannungszuständen sowie Hypertensionen verbunden sein können.

Bisher konnten substituierte Acylphenoxyalkylcarbonsäuren nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Eine typische Herstellungsmethode CH₃CH₂CH₂CO

CH₃CH₂-CHCO

CH₂N

Erhitzen in Ligroin

OH

CH₂O, HN(C₂H₅J₂, HCl

OH

C₂H₅

NaHCO₃, Erhitzen

CH₃CH₂-C-CO CH,

ClCH₂COOC₂H₅

_V 0-CH₂-COOC₂H₅

Beispielsweise ist es aus »Chemistry of Carbon Compounds^. Bd. 3, 1954, S. 424 und 425, bekannt, Methylaiyläther mit Säuren, wie konzentrierter Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstofisäure, entsprechend folgendem Reaktionsschema zu i-ersetzen:

PhOMe + Hl

PhOH + MeL

10 Ferner ist es aus »Methoden der Organischen Chemie«, 4. Auflage, Bd. VI/3, Sauerstoffverbindungen 1, Teil 3, 1965, S. 148 und 149, bekannt, Alkylaryläther entsprechend folgendem Reaktionsschema zu spalten:

Ar —O—Alk+ HOAc

>ArOH +AcOAIk.

CH₂

2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure

'j' -t Mit diesen Methoden, beispielsweise der vorstehend erläuterten, war es jedoch nicht möglich, hohe Ausbeuten zu erzielen und die Acylphenoxy-substituierten

• Aliphatischen Säuren in einer solchen Reinheit zu ' «rhalten, daß eine Umkristallisation nicht mehr notwendig ist.

: · Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden

• diese Nachteile beseitigt, so daß ein Verfahren zur Verfügung gestellt wird, das sich in industriellem Ausmaß durchführen läßt und zu Produkten mit einer derartig hohen Reinheit führt, daß für die meisten Anwendungszwecke keine weitere Umkristallisation mehr erforderlich ist.

in »Industrial and Engineering Chemistry«, Industrial Edition, Bd. 31,1939, wird auf den S. 118 bis 120 die Wirkung von Mineralsäuren auf primäre Nitroparaffine beschrieben. Die Reaktion wird jedoch unter Bezugnahme auf einfach beschriebene Nitroparaffine erläutert, es wird lediglich die Herstellung von Bernsteinsäure aus ω-Nitrobutyronitril erwähnt. Daraus läßt sich jedoch lediglich ableiten, daß die genannte Reaktion bei einfachen primären Nitroparaffinen möglich ist, man kann jedoch aus dieser i\ Reaktion nicht den Schluß ziehen, daß sie auch auf substituierte Acylphenoxy-tu-nitroalkane anwendbar ist, wenn in der eingangs erwähnten erfindungsgemäßen Weise verfahren wird. Beispielsweise war es nicht zu erwarten, daß erfindungsgemäß bei Normaldruck gearbeitet werden kann, während gemäß der genannten Literaturstelle beim Einsatz von flüchtigen Säuren, beispielsweise Salzsäure, unter Druck erhitzt werden muß.

Daß es überraschend war, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Acylphenoxy-ω-nitroalkane unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure in die entsprechenden Carbonsäuren umzuwandeln, wird auch durch die Tatsache unterstützt, daß die erfindungsgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen noch weitere säureempfindliche Bindungen aufweisen, beispielsweise eine Ätherbindung, Ketonbildung sowie Arylenbindungen, wobei ferner der Benzolring noch durch ein oder zwei Chloratome substituiert sein kann, welche die zuerst genannten Bindungen einschließlich der Bindung zum Nitrorest zu beeinflussen vermögen. Ätherbindungen werden jedoch im allgemeinen durch Säuren unter Bildung eines Phenols oder Alkohols zersetzt.

Da die Spaltung mittels Bromwasserstoffsäure oder Essigsäure (AcOH) bekannt war, war es überraschend, daß die erfindungsgemäß eingesetzten Ausgangsprodukte durch Chlorwasserstoffsäure nur unter Entfernung der Nilrogruppe in die entsprechenden Carbonsäuren umgewandelt werden und sonst keine Veränderungen erfahren. In diesem Zusammenhang ist dabei darauf hinzuweisen, daß die Nitrogruppe im Falle der erfindungsgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen bezüglich ihrer chemischen Eigenschaften nicht ohne weiteres mit der Nitrogruppe in gewöhnlichen Nitnparaffinen hinsichtlich des chemischen Reaktionsvermögens vergleichbar ist.

Eine Spaltung von Äthern mit Salzsäure ist nur in ganz wenigen Fällen möglich (vgl. Houben— Weyl, »Methoden der organischen Chemie«, 4. Auflage, Bd. Vl/3, 1965, S. 146 bis 151), beispielsweise bei der in »Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft«, Bd. 38, 1905, S. 1507, beschriebenen Spaltung von o-Methoxyacetophenon. Dabei ist jedoch darauf hinzuweisen, daß diese Sonderstellung nicht nur 2-Methoxyacetophenon einnimmt, sondern, wie sich aus der vorstehend genannten Literaturstelle aus »Η ο u b e η—W e y 1« ergibt, auch 3,4,5 -Trimethoxybenzoesäure. Diese mit Salzsäure leicht spaltbaren Phenyl ar yläther zeichnen sich jedoch chemisch dadurch aus, daß am Phenylrest ein weiterer anderer Substituent vorhanden ist, in den genannten beiden Fällen eine — CO-Gruppe. Ferner ist in der zittierten Stelle aus »Η ο u b e η—W e y 1« angegeben, daß im Gegensatz zu Anisol 2- und 4-Methoxybenzoesäure durch Erhitzen mit konzentrierter Salzsäure leicht verseift werden kann, d. h., daß die Ätherspaltung bei diesen ebenfalls mit einer —CO-Gruppe am Kern substituierten Alkylaryläthern zu spalten ist. Dasselbe gilt für Aldehyde (a. a. O.), wo diese Ätherspaltung für Syringaaldehyd beschrieben ist. Eine derartige —CO-Gruppe ist jedoch auch bei den eirfindungsgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen, nämlich den Acylphenoxy-ru-nitroalkanen, vorhanden.

Es wäre daher ohne weiteres anzunehmen gewesen, daß durch die Substitution des Phenylringes eine Ätherspaltung in hohem Ausmaße wahrscheinlich ist.

In diesem Zusammenhang sei noch auf den in »Chem. Abstracts«, 26, 1932, S. 113 und 114, referierten Aufsatz von G.B. Kolhatkar verwiesen, wonach die Hydrolyse von Anisolderivaten mit Salzsäure wesentlich, ausgeprägter verläuft als diejenige von Anisol. Ferner ist diese Hydrolyse von Anisolderivaten in Journal of the Chemical Society (London),

1936, S. 1341, beschrieben, wobei mit 7%iger Salzsäure eine 30%ige Hydrolyse erhalten wird. Diese Literaturstelle ließ ebenfalls nicht erwarten, daß die Abspaltung der Nitrogruppe mittels Chlorwasserstoffsäure in wäßrigem Medium unter Umwandlung in eine Carboxylgruppe möglich ist, vielmehr hätte man eine Ätherspaltung vorausgesagt.

Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien eingesetzten substituierten Acylphenoxy-cu-nitroalkane sind neue Verbindungen. Diese Verbindungen können leicht gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

OH

waschen und dann mit 10 ecm 10%igem wäßrigem Ammoniak extrahiert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, und der in der wäßrigen Schicht aufgelöste Äther wird unter vermindertem Druck entfernL Die wäßrige Schicht wird mit 10%iger Salzsäure schwach angesäuert. Nach dem Abkühlen werden die Niederschläge durch Filtration gesammelt, mit Eiswasser gewaschen und in einem Vakuumtrockner getrocknet, wobei 2,5 g 2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxyessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 99,1 bis 100,8° C in einer Ausbeute von 86% erhalten weirden.

Elementaranalyse:

Berechnet ... C49,51, H4,15, C!24,36%,
gefunden .... C 50,30, H 4,75, Cl 24,57%.

RCO

HaI-C_nH_2n-CH₂-HaI, NaOH,
Erhitzen

Q-C_nH_2n-CH₂-HaI

Hal—CO-R, AlCl₃, Kühlen

O—C„H,„— CH,Hal

Nitrierung

RCO

C_nH_2n-CH₂NO₂

Beispiel 2

6,4 g 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy-(u-nitroäthan werden mit 100 ecm 18%iger Salzsäure 14 Stunden in der gleichen Weise wie im Beispiel 1

umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen und dann mit 15 ecm 10%igem wäßrigem Ammoniak extrahiert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, And der in der wäßrigen Schicht auf-

gelöste Äther wird unter vermindertem Druck entfernt. Die wäßrige Schicht wird abgekühlt und mit 10%iger Salzsäure schwach angesäuert. Nach dem Abkühlen werden die Niederschläge durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem

Vakuumtrockner getrocknet, wobei 5,3 g 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbuiyryl)phenoxyessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 116,7 bis 118,3° C in einer Ausbeute von 80,5% erhalten werden.

Elementaranalyse:

Berechnet ... C 51,51, H 3,99, CI 23,39%;
gefunden .... C 52,01, H 4,02, Cl 23,76%.

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wobei R, X, m und η die weiter oben angegebene Bedeutung haben und Hai für ein Chloratom steht.

Vorzugsweise wird erfindungsgemäß 1 Mol Chlorwasserstoffsäure pro 1 Mol der Ausgangsverbindung eingesetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Wasser oder in Mischungen aus Wasser mit organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Methylisobutylketon, Dimethylformamid, Dioxan, Äthanol, Butanot, Benzol oder Toluol, durchgeführt werden.

Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 50 bis 150° C und insbesondere bei der Siedetemperatur des Wassers oder der Mischung aus Wasser und organischem Lösungsmittel durchgeführt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

Ein Gemisch aus 3,0 g 2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxynitroäthan und 75 ecm 18%iger Chlorwasserstoffsäure wird unter Rückfluß auf 107°C während 65 Elementaranalyse: 16 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äther extra- Berechnet hiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser ge- gefunden .

Beispiel 3

8,9 g 2-[3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)phcnoxy]-1-nitropropan werden mit 145 ecm 18%iger Salzsäure 17 Stunden in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 umgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit 18 ecm 10%igem Ammoniak extrahiert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, und der in der wäßrigen Schicht aufgelöste Äther wird unter vermindertem Druck entfernt. Dann wird der Extrakt mit 10%iger Salzsäure angesäuert und abgekühlt. Die abgeschiedene 2-[3-Chlor-4-{2-methylenbutyryl)phenoxy]-propionsäure wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumtrockner getrocknet. Die Ausbeute beträgt 6,0 g = 77,5% der theoretischen Ausbeute.

C 59,47, H 5,35, Cl 12,54%;
C 58,68, H 5,62, Cl 12,81%.

2 053

Beispiel 4

2,8 g 3 - [3 - Chlor - 4 - (2 - methylenpropionyl)phenoxy]-l-nitropropan werden mit 60 ecm 18%iger Salzsäure 20 Stunden in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 umgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 14 ecm 10%igem wäßrigem Ammoniak extrahiert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, und der in der wäßrigen Schicht aufgelöste Äther wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Extrakt wird mit 10%iger Salzsäure schwach angesäuert und abgekühlt. Die abgeschiedenen, feinen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumtrockner getrocknet, wobei 2,4 g 3-[3-Chlor-4 - (2 - methylenpropionyl)phenoxy] - propionsäure mitt einem Schmelzpunkt von 71,0 bis 72,1° C und einer Ausbeute von 87,1% erhalten werden.

Elementaranalyse:

Berechnet ... C 58,11, H 4,88, Cl 13,20%;
gefunden .... C 58,65, K 4,99, Cl 13,26%.

409537/370

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von substituierten Acylphenoxyalkylcarbonsäuren der allgemeinen S Formel

   wird nachfolgend am Beispiel der 2^-Dichlor-. 4-(2-methylenbü1yryl)-phenoiyessigsäure, eines der besten Diuretika»-erläiitert: