DE2053398A1

DE2053398A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten von acylphenoxy substituierten, ahphati sehen Sauren

Info

Publication number: DE2053398A1
Application number: DE19702053398
Authority: DE
Inventors: Hiroaki Yamamoto Hisao Nishinomiya Inaba Shigeho Takarazuka Nagata Hideo Tamaki Toshio Ibaraki Monyama, (Japan) P
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1969-10-30
Filing date: 1970-10-30
Publication date: 1971-05-06
Also published as: DE2053398B2; DE2053398C3; JPS4910945B1; US3833648A; FR2066716A5; GB1328528A

Description

Priorität: Japan vom 30. Oktober 1969 Nr. 874-59/69

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten von acylphenoxy-substituierten, aliphatischen Säurea.

insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von acylphenoxy-substituierten, aliphatischen Säuren, welche durch die folgende allgemeine Formel (I) wiedergegeben v/erden:

— O - G_nH_2n - GOOH (I)

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1 BAD

Dr MOIUr-Bor* Dr. Monitr · Dr. DeuM · Dipl.-Ing. Fin»l«rwold Dipl.-lng. Gramkow

worin R ein niederer Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest ist, X, welches gleich oder verschieden sein kann, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein niederer Alkylrest, ein Trifluormethylrest oder ein niederer Alkoxyrest ist und zwei X-Reste bei Substitution an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolringes miteinander unter'Bildung einer Kohlenwasserstoffkette mit vier Kohlenstoffatomen zwischen den Substitutionspunkten miteinander verbunden sein können, z. B. Tetramethylen-1,3-butadien usw., m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und η eine ganze Zahl von 1 bis 4- sind. Die Ausdrücke niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- bzw. Alkoxy-

DZw* c.

reste bezeichnen allgemein solche mit 1/bis 8 Kohlenstoff-

DZW. 2 '

atomen, bevorzugt solche mit 1/bis 4- Kohlenstoffatomen.

Die durch die oben angegebene allgemeine Formel (I) wiedergegebenen Derivate von acylphenoxy-substituierten, aliphatischen Säuren sind bekannte Verbindungen, die als Arzneimittel und als Chemikalien für landwirtschaftliche Zwekke und als Zwischenprodukte hierfür brauchbar sind. Beispielsweise sind diese Verbindungen als Diuretika und Saluretika, die bei der Behandlung von Zuständen angewandt werden können, die mit Elektrolyt- und iluidspannungszuständen und Hypertension verbunden sein könnenj wirksam.

Gemäß vorbekannten Arbeitsweisen wurden diese Derivate von acylphenoxy-substituierten, aliphatischen Säuren nach verschiedenen Methoden hergestellt ,/typisches Beispiel hierfür ist in dem folgenden Reaktionsschema mit Bezug auf 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure, welches eines der besten Diuretika ist, wiedergegeben:

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Gl Cl

- OH

NaOH

Gl Cl

- OCH-,

, AlCl₃ in CS₂

Gl Cl

CH₃CH₂CH₂GO- ξ\ - OCH₇

Erhitzen in Ligroin

Gl Cl

CH₃CH₂CH₂GO- v\ - OH

CH₂O, HN(C₂H₅) ₂, HCl

Cl Gl

CH₃CH₂-CHCO- <? ^x> - OH

NaHCO₃, Erhitzen

Gl Gl

CH^CH₀-C-GQ-
^ ² R

CH₀

-OH

ClCH 109δι 9/2285

Cl Cl

CH₃CH₂-G-CO- ^Λ -0-CH₂-COOC₂H₅
CH₀

H₂O, HCl

Cl Cl

)_ (/ % -0-CH₂COOH

2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxyessigsäure

Es wurde gefunden, daß die Derivate von acylphenoxy-substituierten, aliphatischen Säuren der allgemeinen Formel (I)
sehr leicht durch Umsetzung eines Derivates eines &j-nitroacylphenoxy-substituierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffes, welcher durch die folgende allgemeine Formel,,(II) wiedergegeben wird,

(X)

E-CO

(II)

worin R, X, m und η die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer anorganischen Säure erhalten werden können.

Ziel der Erfindung ist es, ein industriell brauchbares, neues Verfahren zur Herstellung solcher therapeutisch wertvoller

109Oi S"/!? 2"8 5

BAD ORIGINAL

Verbindungen zu liefern.

Hierzu liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von acylphenoxy-substituierten, aliphatischen Säuren der Formel (I), welches sich dadurch auszeichnet, daß ein Derivat eines ^/-nitroacylphenoxy-substituierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffes der !Formel (II) mit einer starken Säure umgesetzt wird. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sind Beispiele für niedere Alkylreste der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert. Butylrestj Beispiele für den Alkenylrest umfassen den Vinyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Butenyl-, 1-Äthylvinyl-, 1-Isobutylvinyl-, 1-Propylvinyl-, 1-Isopropylvinyl-, 1-Butylvinyl-, 1-Pentylvinyl-, Allyl- und 1-Äthyl-1-propenylrest; Beispiele für den Alkinylrest umfassen· den Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Hexinyl- und Heptinylrest; Beispiele für das Halogenatom sind Chlor, Brom, Jod und Fluar und Beispiele für die aliphatische Kohlenwasserstoffkette der Gruppierung -C Hp - in der oben angegebenen Formel umfassen die Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Propylen-, Methylmethylen- und Äthyläthylengruppierung.

Die Derivate des itZ-nitroacylphenoxy-substituierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffes der oben angegebenen allgemeinen Formel (II), die als Ausgangsmaterialien bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, sind neue Verbindungen. Diese Verbindungen können leicht durch die als Beispiel in dem folgenden Eeaktionsschema wiedergegebenen Reaktionen erhalten werden:

— 5 —

BAD ORIQINAL

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RCO

HaI-G_nH_2n-GH₂-HaI, NaOH, Erhitzen

HaI-CO-R₁ AlCl₇, Kühlen

Nitrierung

wobei R, X, m und η die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom ist.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Menge an starker Säure nicht typisch, jedoch wird es vorgezogen, ein Mol der starken Säure pro 1 Mol der Derivate von U^-nitroacylphenoxy-substituiertem, aliphatischem Kohlenwasserstoff zu verwenden. Beispiele der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten starken Säure schließen Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Benzolsulf onsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure ein. Die Umsetzung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in Wasser oder in Wischungen von Wasser und organischem Lösungsmittel, wie Aceton, Methylisobutylketon, Dimethyl -

10 9 819/2 2⁶8 B

formamid, Dioxan, Äthanol, Butanol, Benzol oder Toluol, durchgeführt werden·

Die Reaktion erfordert'eine Temperatur von 0 - 200 ⁰G, vorzugsweise 50 — 150 G und ganz besonders vorzugsweise die Temperatur des Siedepunktes des Wassers oder der Mischung von Wasser und organischem Lösungsmittel.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Ausbeute hoch und das Derivat der acylphenoxy-substituierten, aliphatischen Satire wird in einer solch hohen Reinheit erhalten, daß es üblicherweise nicht notwendig ist, das erhaltene Produkt durch eine Methode wie die Umkristallisierung zu reinigen. Darüberhinaus sind die Derivate der «x/'-nitroacylphenoxy-substituierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffe der Formel (II), die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, sehr leicht aus industriell erhältlichen Ausgangsmaterialien zu gewinnen. Daher ist festzustellen, daß das erfindungsgemäße Verfahren sehr vorteilhaft ist.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen erläutert ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 3»O g EjJ
nitroäthan und 75 ecm 18 %iger Ghlorwasserstoffsäure wird unter Rückfluß auf 107 ⁰C während 16 h unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen und dann mit 10 ecm 10 %igem wäßrigem Ammoniak extrahiert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und der in der wäßrigen Schicht aufgelöste Äther wird unter vermindertem Druck entfernt. Die wäßrige Schicht wird mit

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10 %iger Salzsäure schwach angesäuert. Nach dem Abkühlen werden die Niederschläge durch Filtration gesammelt, mit Eiswasser gewaschen und in einem Vakuumtrockner getrocknet, wobei 2,5 g 2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxyessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 99,1 bis 100,8 ⁰G in einer Ausbeute von 86 % erhalten werden.

Elementaranalyse:

Berechnet: G = 49,51 %, H - 4,15 %, Gl » 24,36 % Gefunden: C « 50,30 %, H - 4,75 %, 01 => 24,57 %

Beispiel 2

6,4 g 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy-i^-nitroäthan werden mit 100 ecm 18 %iger Salzsäure 14 h in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen und dann mit 15 ecm 10 %igem wäßrigem Ammonialc extrahiert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und der in der wäßrigen Schicht aufgelöste Äther wird unter vermindertem Druck entfernt« Die wäßrige Schicht wird abgekühlt und mit 10 %iger Salzsäure schwach angesäuert. Nach dem Abkühlen werden die Niederschläge durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumtrockner getrocknet, wobei 5» 3 g 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxyessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 116,7 bis 118,3 ⁰G und eine Ausbeute von 80,5 fr erhalten werden.

Elementaranalyse:

Berechnet: G « 51,5^ %, H - 3,99 ft, Gl - 23, "'39 # Gefunden: G = 52,01 <?o, H » 4,02 ?o, Gl - 23,76 yo

- 8 1098Ί9/2285

Beispiel ρ

8,9 g 2- £:5-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxyJ -1-nitropropan werden mit 145 ecm 18 feiger Salzsäure 17 h in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit 18 ecm 10 ^L/oigem Ammoniak extrahiert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und der in der wäßrigen Schicht aufgelöste Äther wird unter vermindertem Druck entfernt«, Dann wird der Extrakt mit 10 %iger Salzsäure angesäuert und abgekühlt. Die abgeschiedene 2- [ p-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy } propionsäure wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumtrockner getrocknet. Die Ausbeute beträgt 6,0 g = 77j5 i° der theoretischen Ausbeute.

ISlemeritar analyse:

Berechnet? G = 59,47 v'o, H = 5,35 #, Cl = 12,54 % Gofunden:- G = 58,68 /o, H » 5,62 ^, Gl * 12,81 γό

Beispiel 4

2,8 g 'j- [ ^-Chlor-4-(2-methylenpropionyl)phenoxy J -1-xiitrojjropan v/erden mit 60 ecm 18 %iger Salzsäure 20 h in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühli; und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird ebgotrexinb und mit Wasser gewaschen und mit 14 ecm 10 %igem wäßrigem Ammoniak extrahiert. Die wäßrige Schicht wird abgfitrfjrjxit und der in der wäßrigen Schicht aufgelöste ÄUhor v/ix'd unter vermindertem Druck entfernt. Der Extrakt wird raib 10 ^iger Salzsäure schwach angesäuert und abgekühlt.

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ORfQlNAL

Die abgeschie&eiiehj feinen Kristalle werden durch. Filtration gesammelt J mit Wasser gewaschen und iii einem Vakuumtrockner getrocknet; wobei 2\4 § 3- ^3-Oiiiör-4--(2-methylenproi)ionyl) phenoxy^/ propiondre. MJb einem ÖcMmölzpünkt von 71,0 bis 72,1 G und eine Jtusbeute von 87j 1 % erhalten werden.

Elementaränäiyse:

Berechnet: Ö - 5&;ίΊ %\ H > 4jäÖ ^J Bl = 13,20 % Gefunden: C - 58;6$ %\ H = ^-'99 5&; Öi » 13,26 %

Patentansprüche:

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von acylphenoxysubstituierten, aliphatischen Carbonsäuren, welche durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:

ECO

-O-C H- -COOH η 2η

worin R ein niederer Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest ist, X, welches gleich oder verschieden sein kann, ein Wasserstoff atom, Halogenatom, niederer Alkylrest, Trifluormethylrest oder niederer Alkoxyrest ist, und wobei zwei X-Reste bei Substitution an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolringes miteinander unter Bildung einer vier Kohlenstoffatome zwischen den Substitutionsstellen besitz nden Kohlenwasserstoffkette, insbesondere Tetramethylen-1,3-butadien, verbunden sein können und worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4- und η eine ganze Zahl von 1 bis 4- sind, dadurch gekennzeichnet , daß ein Derivat eines W-Nitroacylphenoxyalkylkohlenwasserstoffes, der durch die folgende allgemeine !formel wiedergegeben wird:

R-CO- fc /> -0-C_nH_2n-CH₂NO₂

worin R, X, m und η dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, mit einer starken Säure umgesetzt wird.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit von Wasser durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von O bis
200 ⁰C durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als anorganische Säure Chlorwasserstoffsäure
verwendet wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4·, dadurch gekennzeichnet , daß als Ausgangsverbindung
2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxynitroäthan, 2,3-Dichlor-4—

(2-methylenbutyryl)phenoxynitroäthan, 2- [ J-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy_7 1-nitropropan oder 3 /*3-0hlor-4-(2-methylenpropionyl)phenoxy^-1-nitropropan verwendet
wird.

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