Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,4-Dioxo-tetrahydropyridinen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung mono- oder di- substituierten 2,4-Dioxo-tetrahydropyridinen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0009
worin R1 eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe und R., Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten Alkyl oder Alkenylrest bedeuten, in Gegenwart eines alka lischen Kondensationsmittels mit einem Carbonsäure- ester umsetzt.
Gewünschtenfalls wird danach das gebildete Alkalisalz des substituierten 2,4-Dioxo- tetrahydropyridins mit Säure behandelt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Acetyl- acetamide sind, wie gesagt, in a-Stellung mono- oder disubstituiert. Die Substituenten R, und R2 können geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen sein, wie z. B. die Äthyl-, Isopropyl- oder n-Propylgruppe, oder geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen, z.
B. die Allylgruppe. Diese Alkyl- und Alkenyl- gruppen können, wie gesagt, auch substituiert sein. Geeignete Substituenten sind z. B. Halogenatome, wie das Chloratom, oder basische Substituenten, wie der Piperidin-, der Morpholin- oder ein Dialkyl- aminorest.
Die Acetylacetamide obiger Formel sind zum Teil bekannte Verbindungen und können z. B. durch Alkylierung von Acetylacetamid oder durch Ammo- niakbehandlung substituierter Acetessigester herge stellt werden. Die in a-Stellung disubstituierten Acetessigsäureamide können auch durch Alkylierung der in a-Stellung monosubstituierten Verbindungen erhalten werden.
Geeignete Carbonsäureester sind z. B. die alipha- tischen Carbonsäureester, wie Ameisensäure-, Essig säure- oder Oxalsäureester, oder aromatische Car bonsäureester, wie Benzoesäureester. Falls man Ameisensäureester verwendet, ist die 6-Stellung des Endproduktes nicht substituiert. Bei Verwendung anderer Carbonsäureester ist die 6-Stellung durch den entsprechenden Rest der verwendeten Carbon- säure substituiert.
Die erfindungsgemässe Umsetzung erfolgt mit Vorteil in einem inerten, mit Wasser nicht misch baren organischen Lösungsmittel, z. B. in Äther, Benzol, Toluol. Geeignete alkalische Kondensations mittel sind Alkalialkoholate, z. B. Natriummethylat, und Alkahmetalle, z. B. pulverförmiges Natrium.
Die Reaktion geht schon unter sehr milden Bedingungen vonstatten und erfolgt im allgemeinen schon bei Zimmertemperatur. Es ist zweckmässig, auf ein Mol substituiertes Acetylacetamid einen ilberschuss, z. B. zwei Mol des Carbonsäureesters und zwei Mol des alkalischen Kondensationsmittels, einzusetzen.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform geht man so vor, dass man eine frisch zubereitete Suspen sion des Carbonsäureesters und des alkalischen Kon densationsmittels in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Benzol oder Toluol, herstellt und in die 20-30 warme Suspension eine Lösung des substi tuierten Acetylacetamids in einem (zweckmässig dem gleichen) Lösungsmittel einlaufen lässt.
Das erfindungsgemäss gebildete Kondensations produkt ist das Alkalisalz des entsprechend substi- tuierten 2,4-Dioxo-tetrahydropyridins. Es fällt ent weder aus der Reaktionslösung aus und kann durch Absaugen isoliert werden, oder es kann durch Extraktion mit vorteilhafterweise alkalisch gestell tem Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt und durch Behandlung mit Säure auf das entsprechend substituierte, freie 2,4-Dioxo-tetrahydropyridin auf gearbeitet werden. Diese Säurebehandlung erfolgt z.
B. in an sich bekannter Weise, zweckmässig unter Verwendung einer anorganischen Säure, wie Salz säure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verfahrenspro dukte sind zum Teil bekannte Verbindungen mit hypnotischen, sedativen oder antikonvulsiven Eigen schaften.
<I>Beispiel 1</I> Man versetzt 500 ml Toluol mit<B>108</B> g Natrium- methylat und lässt 120 g Ameisensäuremethylester so zur Methylatsuspension zutropfen, dass die Tempe ratur 30 nicht übersteigt. Darauf gibt man eine Lösung von 157 g a,a-Diäthyl-acetylacetamid in 500 ml Toluol so zu, dass die Temperatur 50 nicht übersteigt. Man rührt eine Stunde bei 50 und an schliessend über Nacht bei Zimmertemperatur weiter.
Man gibt das Reaktionsgemisch auf 700 ml Eis wasser, trennt die wässerige Schicht ab, überschichtet sie mit 200 ml Toluol und versetzt sie unter Rühren mit 200 g 50o/oiger Schwefelsäure. Anschliessend er wärmt man das kongosaure Reaktionsgemisch auf 50 und trennt die toluolhaltige Schicht ab. Die wässerige Schicht wird viermal mit je 200 ml Toluol bei 50 ausgerührt und dann verworfen. Die verei nigten Toluolauszüge engt man im Vakuum bei 60 ein.
Man erhält 135 g eines kristallisierten Eindampf rückstandes, der aus 200 ml Toluol umkristallisiert wird. Das erhaltene 3,3-Diäthyl-2,4-dioxo-tetrahydro- pyridin schmilzt bei 96 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete a,a-Di- äthyl-acetylacetamid erhält man in einfacher Weise durch Umsetzen von Diketen mit wässerigem Ammo niak zum Acetvlacetamid und durch -zweimalige Um setzung mit Äthylbromid in Gegenwart von Natrium- alkoholat.
Man erhält in analoger Weise 'eemäss den An gaben in Absatz 1 des vorliegenden Beispiels aus rc,a-Diallyl-acetylacetamid das 3,3-Diallyl-1,4-dioxo-tetrahydropyridin vom Schmelzpunkt 72 und aus a,a-Di-n propyl-acetylacetamid das 3,3-Di-n-propyl-2,4-dioxo-tetrahydropyridin vom Schmelzpunkt 93 .
<I>Beispiel 2</I> 143 g a-Isopropyl-acetylacetamid werden in sie dendem Toluol gelöst und auf eine frisch her gestellte Suspension von 90 g Ameisensäuremethyl- ester und 130g Natriummethylat in Toluol gegeben. Das gebildete Natriumsalz des Dioxopyridins wird mit Wasser ausgewaschen und die wässerige alka- lische Lösung mit Salzsäure gerade kongosauer ge stellt.
Aus der kongosauren Lösung fallen farblose Kristalle des 3-Isopropyl.2,4-dioxo,-tetrahydropyri- dins aus; Schmelzpunkt 255 ; Ausbeute 107 g.
<I>Beispiel 3</I> In einem Liter absolutem Toluol werden unter Erwärmen 185 g a,a-Di-n-propyl-acetylacetamid ge löst und die Lösung mit 160g Natriummethylat ver setzt. Im Verlauf einer halben Stunde gibt man 250 g Essigsäuremethylester bei etwa 35 zu. Nach beendeter Reaktion wird das Natriumsalz des Dioxo- pyridins mit Wasser und Lauge ausgezogen, die wässerig-alkalische Lösung mit Schwefelsäure gerade sauer gestellt und das freie Dioxo-pyridin mit Essig ester extrahiert.
Nach dem Trocknen des Essigester auszuges und Abdampfen des Essigesters können aus dem Rückstand durch Umlösen aus Benzol,,fPetrol- äther 84 g 3,3-Di-n-propyl-2,4-dioxo-6-methyl-tetra- hydropyridin vom Schmelzpunkt 102 erhalten erden.