DE537366C - Verfahren zur Darstellung von C, C-Alkylaryl-N-methyl- oder -N-aethylbarbitursaeurenund ihren Salzen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von C, C-Alkylaryl-N-methyl- oder -N-äthylbarbitursäuren und ihren Salzen Es war bekannt, daß N-Methyldiäthylbarbitursäure erheblich giftiger wirkt als Diäthvlbarbitursäure. Um so mehr mute es daher überraschen, daß die monosubstituierten N -Methy l- und N -Äthy lderivate der Ary 1-alkylbarbitursäuren (Ary 1- Phenyl oder substituiertes Phenyl) und ihre Salze sich von ihren am Stickstoff nicht substituierten Stammverbindungen durch eine beträchtlich verminderte Giftigkeit unterscheiden und sich außerdem durch eine wesentlich verlängerte Wirksamkeit auszeichnen. Da die neuen Barbitursäuren überdies geschmackfrei sind, werden sie auch von empfindlichen Patienten gern genommen und stellen mithin eine wertvolle Bereicherung unseres Arzneischatzes dar.
• Zur Erlangung der neuen Verbindungen verfährt man in der Weise, daß man Alkylarylmalonsäu.ren oder -cyanessigsäuren oder ihre Derivate, wie Ester, Amide, Amidsäureester, Chloride oder Nitrile, nach an sich bekannten Verfahren in N-Monomethyl- oder äthylbarbitursäurederivate überführt. So kann man z. B. auch die obengenannten Ausgangsstoffe mit Harnstoffderivaten, wie methylierten oder äthylierten Guanidinen, Thioharnstoffen, Isoharnstoffäthern u. a. kondensieren und die entsprechenden Zwischenprodukte in geeigneter Weise zu den Endprodukten verseifen oder verkochen. Ebenso lassen sich die C-Arylbarbitursäuren bzw. C Aryl-\-methyl-oder 2#T-äthylbarbitursäuren oder C, C Alkylarvlbarbitursäuren bzw. ihre Derivate nach üblichen Verfahren unmittelbar oder auf dem genannten Umwege über ihre Zwischenprodukte zu C, C-Alkylaryl-N-methyl- oder -N-äthylbarbitursäuren alkylieren.
• Die so erhältlichen Produkte haben Säurecharakter und lassen sich sowohl in Substanz als auch in Form ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen arzneilich verwenden.
• Man erhält die Salze in an sich üblicher Weise, indem man z. B. molekulare Mengen der betreffenden Base auf die Barbitursäure in alkoholischer Lösung einwirken läßt. Das gebildete Salz wird durch Äther ausgefällt oder durch Einengen der Reaktionslösung bei niedriger Temperatur und unter vermindertem Druck gewonnen. Die so erhältlichen Salze, z. B. das Natrium-, Diäthylaminoäthanol- und Äthylendiaminsalz, bilden farblose Pulver, die sich leicht in Wasser mit alkalischer Reaktion lösen. Beispiel r N-Methyl-C, C-phenyläthylbarbitursäure 46 Teile Natriummetall löst man in z ooo Teilen absolutem Alkohol, fügt zu dieser Lösung 264 Teile Phenyläthylmalonsäurediäthylester und 8o Teile Monomethylharnstoff und erhitzt diese Mischung 8 Stunden am Rückflußkühler.. Hierauf destilliert man den Alkohol ab, nimmt den erkalteten Rückstand in Wasser auf und neutralisiert diese Lösung mit verdünnter Schwefelsäure. Die abgeschiedene feinpulvrige N-Methyl-C, C-phenyläthylbarlaitursäure wird abgesaugt, neutral gewaschen und aus etwa 5o Teilen kochendem Alkohol umgelöst. Die so erhaltene Verbindung bildet farblose, derbe Prismen, die bei 176,5° schmelzen und geschmackfrei sind. Das Produkt löst sich in Alkalien und ist daraus durch Säuren unverändert fällbar. Beispie12 N-Methyl-C, C-phenyläthylbarbitursäure 218 Teile N-Methyl-C-phenylbarbitursäüre, die durch Kondensation molekularer Mengen Phenylmalonester und Monomethylharnstoff in N atriumäthylatlösung nach dem in Beispiel i beschriebenen Verfahren in Form mikrokristallinischer Nadeln vom F. 2d.5° erhalten wird, schlämmt man mit 3 ooo Teilen Wasser zu einer dünnen Milch an und neutralisiert genau mit der berechneten Menge Ammoniak. Das entstandene Ammoniumsalz der N-Methyl-C-phenylbarbitursäure wird abgesaugt, getrocknet und fein gepulvert. Hierauf vermengt man es mit i io Teilen Äthylbromid und 25o Teilen Xylol und erhitzt 12 Stunden lang in Rührautoklaven auf 19o°. Nach dem Erkalten saugt man das Reaktionsgemenge ab, wäscht es mit Xylol ünd entzieht dem Rückstand mit heißem Alkohol die entstandene N-Methyl-C, C-phenyläthylbarbitursäure, die aus heißem Wasser umgelöst den F. 176,5° zeigt.
• Beispie13 N .4thyl-C, C-phenyläthylbarbitursäure Zu einer Auflösung von 46 Teilen Natrium in i ooo Teilen Alkohol fügt man 95 Teile Monoätliylharnstoff und 264TeilePhenyläthylmalonsäurediäthylester, kocht etwa, 1o Stunden am Rückflußkühler, destilliert hierauf den Alkohol ab, nimmt nach dem Erkalten den Rückstand in Wasser auf und säuert die wässerige Lösung mit verdünnter Salzsäure an. Die sich ölig abscheidende N-Äthyl-C, C-phenyläthylbarbitursäure erstarrt beim Reiben zu einem Kristallbrei, aus dem nach dem Umlösen aus Alkohol farblose Nadeln vom F. 132° erhalten werden.
• Beispie14 N-Methyl-C, C-phenylmethylbarbitursäure Zu einer Auflösung von 46 Teilen Natrium in i ooo Teilen Äthylalkohol fügt man 15 Teile Monomethylharnstoff und 25o Teile Phenylmethylmalonsäurediäthylester. Die Mischung wird etwa io Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten neutralisiert man mit verdünnter Essigsäure, destilliert den Alkohol ab und löst den festen Rückstand aus kochendem Wasser um. Die neue Säure bildet farblose Nadeln vom F. z54°. Beispiel s N-Methyl-C, C-phenylmethylbarbitursäure Zu einer Auflösung von 69 Teilen Natrium in i ooo Teilen Methylalkohol fügt man 2o8 Teile Phenylmethylmalonsäuredimethylester und 115 Teile Monomethylguanidinsulfat und erhitzt diese Mischung io Stunden am Rückflußkühler. Hierauf gießt man das erkaltete Reaktionsprodukt in Wasser und neutralisiert mit verdünnter Essigsäure. Die sich pulvrig abscheidende, in Wasser sehr schwer lösliche Iminobarbitursäure saugt man ab, verrührt sie mit i ooo Teilen 4o°/oiger Schwefelsäure und kocht 6 Stunden lang. Nach dem Erkalten scheidet sich die N-Methyl-C, C-phenylmethylbarbitursäure kristallinisch ab und wird nach dein Umlösen aus - Methylalkohol in Form farbloser Prismen vom F. 154° erhalten. Beispiel6 Zu einer Lösung von 46 Gewichtsteilen Natriummetall in i ooo Gewichtsteilen Alkohol gibt man 75 Gewichtsteile Methylharnstoff und 217 Gewichtsteile Phenyläthylcyanessigsäureäthylester (KP", 155°) und erhitzt das Gemenge 8 Stunden am Rückflußkühler. Nach dem Erkalten säuert man mit verdünnter Essigsäure an und saugt vom Niederschlag scharf ab. Hierauf verrührt man ihn mit der vierfachen Menge 3o°/oiger Schwefelsäure und kocht 4 Stunden. Die so entstandene J N' . -Methyl-C, C-phenyläthylbarbitursäure scheidet sich ab und wird aus Alkohol umgelöst. Sie ist identisch mit dem nach Beispiel i gewonnenen Produkt. Beispie17 246 Gewichtsteile C, C-p-Tolylätliylbarbitursäure löst man in 4oooGewichtsteilen Normalnatronlauge und fügt hierzu unter lebhaftem Rühren 13o Teile Dimethylsulfat. Nach beendeter Umsetzung neutralisiert man die Lösung mit verdünnter Salzsäure, saugt den entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn neutral und löst ihn aus verdünntem Alkohol um. Man erhält farblose, völlig geschmackfreie Nadeln vom F. 162°.
• In analoger Weise wird die C, C-p-Metlioxyphenyläthyl-N-methylbarbitursäure erhalten. Nach dem Umkriställisieren aus Alkohol bildet sie farblose Nadeln vom Schmelzpunkt i34°.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE: Verfahren zur Darstellung von C, C Alhylaryl-N-methyl- oder -N-äthylbarbitursäuren und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man z. Aryl- bzw. Alkylarylmalonsäuren oder cyanessigsäuren oder ihre Derivate, wie z. B. ihre Ester, Amide, Amidsäureester, Chloride, Nitrile u. a. mit Methyl- oder Xthylharnstoffen nach an sich üblichen Methoden in C, C-Alkylaryl-N-methyl-oder -N-äthylbarbitursäuren oder ihre Salze überführt, oder daB man 2. durch Kondensation obengenannter Ausgangsprodukte mit geeigneten Harnstoffabkömmlingen, wie z. B. methylierten oder äthylierten Guanidinen, Thioharnstoffen, Isoharnstoffäthern u. a. die entsprechenden Zwischenprodukte herstellt und diese in üblicher Weise in die Endprodukte überführt, oder daß man 3. C-Arylbarbitursäuren bzw. C-Aryl-N-methyl- oder -N-äthylbarbitursäuren oder C, C-Alkylarylbarbitursäuren bzw. ihre Derivate oder Substitutionsprodukte nach üblichen Methoden unmittelbar oder auf dem Umwege über ihre Zwischenprodukte zu den C, C-Alkylaryl-N-methyl-oder -N-äthylbarbitursäuren alkyliert. Jn der Patentschrift 537 366 ist auf Seite 2 in Zeile 61 statt "15" einzusetzen "15()", ferner in Zeile 56 der Seite 2 statt 11132" einzufügen 11102"