JPS60501594A - 小粒子の形成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 小粒子の形成 本発明は、表面活性剤混合物の存在下における水溶性が温度から独立しておりか つ第１のｐＨにおけるよりも第２のｐＨにおける方が高い有機化合物の小粒子形 成に関する。本出願において小粒子とは２μｍ以下の粒度をいう。

本発明の目的は、有機化合物、特に薬学的に活性な化合物の小粒子の形成方法を 提供することにある。

患者による薬学的に活性な化合物の吸収の速度および程度はその化合物の粒度に 依存する。より小さい粒子の薬学的に活性な化合物の投力は、低コストで投与量 を少くすることができその結果副作用が減少する。

発明の背景 薬学的観点からは比較的不浴性の薬剤の粒度が小さい程その溶解速度が大きく１ だ一般にその生体利用可能性も大きい〔ジエイ・エイチ・フィンシャー（Ｊ、Ｈ ，Ｆｉｎｃｈｓｒ）　。

Ｊ−Ｐｈａｒｍ−８ｃｉ−，５７，１８２５（１９６８）参照〕。このために従 来より小粒子は塊状物の機械的細分割によりあるいは小分子捷たはイメンの凝縮 により形成されている〔ティー・ジエイ・ショー（Ｄ、　Ｊ、　Ｓｈａｗ）　ｒ コロイドおよヒ表面化学の紹介（工ｎｔｒｏｄｕｃｔｊｏｎ　ｔｏ　Ｃｏ１１ｏ ｉｄ　ａｎ＋ｊ　ＳｕｒｆａｃｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）　Ｊ第６版、バターワー ス（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ）、ロンドン（Ｌｏｎｄｏｎ）、１９８０．第１ 章参照〕。イオン性の染料をイオイ表面活性剤でコアセルベート化することは報 告（２） されているしニス・ピー・モウリック（Ｓ、　Ｐ、　Ｍｏｕｌｉｋ）、ニス・ボ ッシュ（ｓ、　ｏｈｏｓｈ）およびエイ・アール・ダス（Ａ、Ｒ。

Ｄａｓ）、　コロイド・エンド・ホリマー・サイエンス（Ｃｏ’ｌｌｏ〕ｄ＆　 Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｓｃｉ、）　２５７．６４５（１９７９）ｉビー・ダブリュ（ １９７２）参照〕。

発明の概要 このほど、温度の変化は伴うか捷たけ伴わないが表面活性剤混合物の存在下にｐ Ｈ変化により沈殿させる場合に第２のｐＨよりも第１のｐＨにおける方が水溶性 が高い弱酸性および弱塩基性有機化合物の小粒子を形成するのに有用な方法を見 出した。この方法は次の諸工程よりなる。

すなわち、 （ａ）　この化合物を水に溶解する工程。

この化合物が弱酸性の場合には、それを、前記第１のｐＨト前記第２のｐＦ（と の間でそのイオン状態を維持する陰イオン表面活性剤および前記第１のｐＨにお いては陰イオン性であｐそしてｐＨがその第１のｐＨから前記第２のｐＨに変化 するに伴い陽イオン性を増す両性表面活性剤と共に、その溶液のｐＨを前記第１ のｐＨｔでそして該化合物のｐＫａよりも高い、好１しくけ約２　ｐＨ単位高い ｐＨ４で上げるのに十分な塩基の存在下に溶解させる。この化合物が弱塩基性で ある場合には、それを前記第１のｐＨと前記第２のｐＨとの間でそのイオン状態 を維持する陽イオン表面活性剤および前記第１のｐＨにおいては陽イオン性であ シそしてｐＨがその第１のｐＨから前記第２のｐＨ１′ｌ：変化するに伴い陰イ オン性を増す両性表面活性剤と共に、そのｐＨを前記第１のｐＨ１でそして酸化 合物のｐＫａよりも低い、好ましくは約２　ｐＨ単位低いｐＨｊで下げるのに十 分な酸の存在下に溶解する。

（ｂ）その溶液を、（出発溶液が塩基性である場合には）適当な酸性滴定剤、あ るいは（出発溶液が酸性である場合には）適当な塩基性滴定剤を、前記第１のｐ Ｈから前記第２のｐＨにｐＨを変化させそれによって前記表面活性剤のコアセル ベートの形成と小粒子としてのこの化合物の沈殿とを同時並行的に生起させるの に有効な量で用いて攪拌・滴定する工程。前記第２ｐＨをこの化合物のｐＫａよ りも約２ｐＨ単位高く捷たは低くしてこの化合物の遊離酸。

遊離酸または塩型を沈殿させてもよい。

溶液のｐＨが変化するに伴い、化合物の＠落度が変化しそしてこの化合物の沈殿 と同時に、（それぞれの場合に）陰イオンまたは陽イオン表面活性剤と両性イオ ン表面活性剤との間にコアセルベートが生じる。

本発明の詳細な説明 この方法は奸才しくけ水溶性が第２のｐＨよりも第１のｐＨにおける方が高い廟 機化合物の小粒子の形成に用いられる。かかる化合物は医薬品Ｉ業において普通 にみられ才た好ましくは前述のごとく小粒子の形態で用いられる。

アルカリ性溶液（弱酸性化合物の場合）かまたは酸性溶液（弱塩基性化合物）に 溶解し次いでそれぞれ酸性捷たはアルカリ性滴定剤で滴定することにより沈殿さ せることができる。当初のｐＨは弱酸性化合物についてはその１）Ｋａよりも２ ｐＨ単位高くするのが好ましくオた弱塩基性化合物についてはそのｐＫａよりも ２ｐＨ単位低くするのが好ましい。

この方法に使用できる適当な薬学的に活性な化合物としては例えばスルファジア ジン（ｓｕｌｆａｄｉａｚｉｎｅ）、υＦカイン、サリチル酸、フエロジピン（ ｆｅ］、ｏｄｉｐｉｎｅ）、スルバクタノ・・ヒポキシル（ｓｕｌｂａ、ｃｔａ ｍ　ｐｊｖｏｘｉｌ、）、クロルゾキザゾン（ｃｈｌｏｒｚｏｘａｚｏｎｅ）、 テオフィリンおよびエリスロマイシンなどが挙げられる。第１のｐＨと第２のｐ Ｈとの間でイオン性を変える適当な両性表面活性剤としては例えば脂肪イミダシ リン類〔ミラノールズ■（Ｍｉｒａｎｏｌｓ■）〕、特にモモノカルボ上キシル 化合物に由来するもの、例えば９９％カプリン酸から誘導される透明な水性両性 溶液でカプリルイミダシリンのモノカルボキシル化誘導体である）が挙げられる 。その他の適当な両性表面活性剤としては例えば、ｋタイン類例えばコカミドプ ロピルベタイン、ラウラミドプロピルベタイン、アミノ酸両性物質例えばラウリ ミノジプロピオン酸二ナトリウム：およびイミダシリン類から誘導でれた両性物 質、例えばミラノールＯ８Ｍおよびこれら一般的な表面活性剤群のうちの他のも のが挙げられる。

弱酸性有機化合物の第１および第２のｐＨの間でそのイオン状態を維持する適当 な陰イオン表面活性剤としては天然お、よび合成の有機カルボキシレート、スル ホネートおよびサルフェートの通常の塩類、例えばステアリン酸ナトリウム捷た はカリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、８〜１８個の炭素原子のアルキル基を有 するアルキル硫酸−ｔ−トリウムまたはカリウムおよび６〜８個の炭素原子のア ルキル基を有するジアルキルナトリウムスルホザクシネートなどが挙げられる。

弱塩基性有機化合物の第１および第２のｐＨの間でそのイオン状態を維持する適 当な陽イオン表面活性剤は通常のアンモニウムおよび各種アミンの表面活性誘導 体、例えば、１１〜１８個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルキルトリメ チルアンモニウムハライド、８〜１８個の炭素原子を有するアルキル基を含むア ルキルピリジニウムハライド、８〜１８個の炭素原子を有するアルキル基を含む ベンジルアルキルジメチルアンモニウムハライドおよび８〜１８個の炭素原子を 有するアルキル基を含むアルキルジメチルエチルアンモニウムハライドなどであ る。

薬学的に活性な化合物：両性表面活性剤：陰イオンまたは陽イオン表面活性剤は 、個々の梁の最大可俗化能に応じて例えば０．１５：１：１〜４．４：１：１で ある。

弱酸性化合物の溶解に用いられるアルカリ性浴液は例えば水酸化ナトリウムまた は水酸化カリウム溶液であることができる。そのアルカリ性＠液は脇化合物のｐ Ｋａよりも高いｐＨ，好ましくは２単位高いｐＨを得るために約００５〜５．Ｃ ］Ｎ、好ましくはり、［１５Ｎ’ｌｌたはＣ］、ＩＮとするのがよい。弱塩基性 化合物を溶解するための酸性溶液は該化合物のｐＫａよりも低いｐＨ好捷しくに ２単位低いｐＨをうるために０．０５〜５．ＯＮ、好捷しくは０．０５　Ｎ　ｔ たば０．１　Ｎとするのがよい。

滴定は攪拌しながら行われ、塩酸などの適当な酸性滴冗剤を用いて溶液のｐＨを ｐＨ９以下〜ｐＨ１，５に才で下げ、あるいはアルカリ性滴定剤の場合には、ｐ Ｈ２以上〜ｐＨ１２とし、そして表面活性剤のコアセルベートの形成と化合物の 小粒子としての沈殿を同時的に生起させる。

酸性滴定剤のモル濃度は０．０５〜５．ＯＮ、好捷しくけ０．ＩＮまたは１．　 ＯＮとするのがよく、１だアルカリ性滴定剤のそれは００５〜５．ＯＮ、好才し くは０１Ｎ１だば１．　［］　Ｎとするのがよい。所望のｐＨを得るのにより高 い規定度を用いることもできる。

滴定は０〜５０℃の温度範囲で行うのがよく、通常は約２２℃で行うのがよい。

本発明を特に医薬製造に関連して説明するが基本的原則がそれによって限定され るものでないことを理解すべきである。明らかなことではあるが、医薬に適用す る場合には、使用された表面活性剤、酸および塩基は薬学的に問題ある残留物を 残すべきでない。

実施例　１ 第１表に示したような適当モル量のスルファジアジン、ラウリル硫酸ナトリウム およびミラノールＳＭ（固体分４２〜４４重量％）を水酸化す）　ＩＪウム浴液 （０，０４４Ｍ１ｃは０．００４４Ｍスルファジアジンを用いるときは０．０５ 　ＮＮａＯＨとし、０．０８８Ｍスルファジアジンを用いるときは０、　Ｉ　Ｎ とした）に溶解した。次にその浴液を磁気攪拌器を用いて定速攪拌した。ｉ、　 ＯＮ塩酸溶液を用いてその溶液を滴下式に滴定するとスルファジアジンが沈殿し た。

スルファジアジン、ミラノールＳＭおよびラウリル硫酸ナトリウムのいくつかの 異なる複合比がスルファジアジン沈殿に及ぼす効果を第１表にまとめる。一般に スルファジアジンの沈殿は、濁度増大によって示されているようにｐＨが８５〜 ８乙に達すると始まった。試料１〜５は本発明の方法を代表しているが、試料Ａ は代表していない。

１．１．、、、、、、、．１．、、、、、、、、、、、、ＰＣＴ／ＵＳ８４１０ Ｏ９６４第１頁の続き 優先権主張　［相］１９８群６月１５日［相］米国（ＵＳ）［株］６２１１ｏ発 　明　者　チェン、チンーミン・ジエイム　アメズ　イア ＠発明者　シュリバスタバ、ラトネツシュ　アメルフ リカ合衆国ニューヨーク州１３０５７．　イーストシラキュース、デフイールド ロード４１４　アパートメント４リカ合衆国オハイオ州４２２１０．　コロンバ ス、ウェスト　トウニスアベニュー５００

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．　水溶性が温度から独立しまた第２のｐ）（におけるよりも第１のｐＨにお ける方が高い弱酸性の有機化合物の小粒子を形成する方法であって、 （ａ）　この化合物を、前記第１　ｐＨと前記第２　ｐＨとの間でそのイオン状 態を維持する陰イオン表面活性剤および前記第１のｐＨから前記第２のｐＨに変 化するに伴い陽イオン性を増す両性表面活性剤と共に、そのｐＨを前記第１　ｐ Ｈ−ｊでそして該化合物のｐＫａよりも高い、好ましくは約２　ｐＨ単位高いｐ Ｈｔで上げるのに十分な塩基の存在下に水に溶解し、そして （ｂ）その溶液を、その溶液のｐＨを前記第２のｐＨまで下げるのに有効な滴定 剤を用いて攪拌・滴定して陰イオンおよび両性表面活性剤のコアセルベートの形 成と該化合物の小粒子としての沈殿を同時的に生起させることよりなる方法。 ２　水溶性が温度から独立し壕だ第２のｐ）（におけるよりも第１のｐＨにおけ る方が高い弱塩基性有機化合物の小粒子を形成する方法であって。 （ａ）　この化合物を、前記第１のｐＨと前記第２のｐＨとの間でそのイオン状 態を維持する陽イオン表面活性剤およびこの第１のｐＨからこの第２　ｐＨに変 化するに伴い陰イオン性を増す両性表面活性剤と共に、そのｐＨをこの第１のｐ Ｈまでそしてこの化合物のｐＫａよりも高い、好１しくけ約２ｐＨ単位高いｐＨ ４で下けるのに十分な（１０） 酸の存在下に水に溶解し；そして （ｂ）　この溶液を、この溶液のｐＨを前記第２のｐＨまで上けるのに有効な滴 定剤を用いて攪拌・滴定して陰イオンおよび両性表面活性剤のコアセルベートの 形成とこの化合物の小粒子としての沈殿を同時的に生起畜せることよりなる方法 。 ３　化合物が薬学的に活性な請求の範囲第１項または第２項記載の方法。 ４、薬学的に活性な化合物がスルファジアジン、リドカイン、サリチル酸、フエ ロジピン、スルバクタム・ビボキシル、クロルゾキサゾン、テオフィリンおヨヒ エリスロマイシンよりなる群から選択される請求の範囲第６項記載の方法。 ５　両性表面活性剤がイミダシリンから誘導された両性物質、ベタイイおよびア くミノ酸両性物質よりなる群から選択される請求の範囲第１功または第２項記載 の方法。 ６　両性表面活性剤がコカミドプロピルベタイン、ラウラミドプロピルベタイン およびラウリミノジプロピオン酸二ナトリウムよりなる群から選択される請求の 範囲第５項記載の方法。 ７　陰イオン表面活性剤がラウリル硫酸す）　ＩＪウム、８〜１８個の炭素原子 を含むアルキル基を有するアルキル硫酸す）　ＩＪウムおよび６〜８個の炭素原 子を含むアルキル、ｌ有するジアルキルナトリウムスルホサクンネートよりなる 群から選択される請求の範囲第１項記載の方法。 （１１） ８　陽イオン表面活性剤が１１〜１８個の炭素原子を含むアルキル基を含むアル キルトリメチルアンモニウムハライド、８−１８個の炭素原子を含むアルキル基 を含むアルギルピリジニウムパライト、８〜１８個の炭素原子を有するアルキル 基を含むベンジルアルキルジメチルアンモニウムハライドおよび８〜１８個の炭 素原子を含むアルキル基ヲ含むアルキルジメチルエチルアンモニウムハライドよ りなる群から選択される請求の範囲第２項記載の方法。 ９　化合物９両性表面活性剤：陽イオンまたは陰イオン表面活性剤比が約０．１ ５１＋１〜４．４：１：１であって個々の糸についての最太可溶化能までのもの である請求の範囲第１項１ｆｃは第２項記載の方法。