KR840001610B1 - 에틸셀룰로오스 마이크로캡슈울의 제조방법 - Google Patents

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Description

에틸셀룰로오스 마이크로캡슈울의 제조방법

본 발명은 에틸셀룰로오스 마이크로캡슈울의 제조방법에 관한 것이다.

에틸셀룰로오스 마이크로캡슈울이 시클로헥산중에서 에틸셀룰로오스의 액-액상 분리의 장점을 이용하여 제조된다는 것이 공지되어 있다. 예를들면, 일본국 특허 공개공고 제528/1967호, 동 제11399/1969호 및 제30136/1975호에는 부틸고무, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌 및 폴리이소부틸렌이 상-분리-유도 시약으로 사용된다는 것 : 과 또 상기 마이크로캡슈울은 에틸셀룰로오스와 상기 언급된 상-분리-유도 시약을 시클로헥산에 용해시킨 뜨거운 용액을 제조하여 이 용액에 코-아물질의 입자를 분산시키고 또, 이 분산액을 에틸셀룰로오스가 분산액으로 부터 분리되어 코-아 물질입자상 또는 입자주위에 부착되는 액상이 형성될 때까지 냉각시킨 후, 또 이어 이같이 형성된 캡슈울을 회수함으로써 수득된다고 기재하고 있다.

그러나 이들 공지방법은 아직도 에틸셀룰로오스 마이크로캡슈울의 공업적 생산에는 부적합하다.

예를 들어, 부틸고무, 폴리부타디엔 및 폴리이소부틸렌이 상-분리-유도 시약으로 사용될 때 수득된 마이크로캡슈울로부터 상기 시약을 제거하려면 이들의 높은 접착성과 용매중에서의 낮은 용해속도 때문에 장시간 동안 많은 과잉량의 시클로헥산(예를 들면, 50ml/g)으로 마이크로캡슈울을 세척해 주어야만 한다.

부가하여, 이러한 마이크로캡슈울을 제조함에 있어, 78℃에서 30ml의 시클로헥산에 단지 1g의 부틸고무, 폴리부타디엔 또는 폴리이소부틸렌을 용해시키는데는 4 내지 10시간이 소요된다.

이것은 마이크로캡슈울을 만드는 작업효율을 불가피하게 저하시킨다. 한편, 폴리에틸렌이 상-분리-유도 시약으로 사용되는 경우, 이 폴리에틸렌은 분산액을 냉각시키는 동안 미세한 입자로 분리되어 마이크로캡슈울상 및 내벽에 부착된다. 이러한 폴리에틸렌의 미세한 입자는 시클로헥산과 같은 빈약한 용매로는 완전히 세척할 수 없기 때문에 폴리에틸렌은 입도 100μ 이하의 마이크로캡슈울을 만드는데 상-분리-유도 시약으로 사용하기에는 적합하지 않다.

전술한 방법과는 다른 방법으로 미합중국 특허 제3,531,418호에서는 상-분리-유도 시약을 사용하지 않고 온도변화에 의해 유도되는 에틸셀룰로오스의 직접 응집에 의한 에틸셀룰로오스 마이크로캡슈울의 제조 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이같은 응집에 의해 코-아물질에 부착하는 에틸셀룰로오스 겔은 코-아물질 표면에 연속상의 피막을 형성할 정도의 충분한 점탄성이 없고, 또 불침투성, 유연성, 안정성 등과 같은 필요로 하는 피막특성을 부여하는 데는 아직도 부족하다.

더우기, 이 방법에 의해 수득된 마이크로캡슈울의 코우팅벽은 시클로헥산을 흡착함으로서 약 50℃ 내지 65℃에서 높은 접착력을 갖게 되거나 또는 이들이 응집되어 무수한 개개의 캡슈울을 함유하는 육안으로 식별 가능한 작은 덩어리로 되기 쉽기 때문에 균일한 입도를 갖는 자유-유동분리 마이크로캡슈울을 얻는다는 것은 어렵다.

각종 연구의 결과로서 "유기실리콘 중합체"의 존재하에서 에틸셀룰로오스의 상분리를 실행함으로써 코-아물질입자위에 형성된 에틸셀룰로오스 피막의 벽특성이 현저하게 향상되고 또 균일한 입도를 갖는 자유-유동분리 마이크로캡슈울이 쉽게 얻어질 수 있다는 것을 알게 되었다.

본 발명 방법에 따라, 에틸셀룰로오스 마이크로캡슈울은 시클로헥산에 에틸셀룰로오스와 유기실리콘 중합체를 용해시켜 이 용액에 코-아 물질입자를 분산시키고, 분산액으로부터 에틸셀룰로오스가 분리되어 상기 코-아 물질입자상 또는 물질의 입자 주위에 코우팅벽을 형성할 때까지 분산액을 냉각시킨 후, 또이어 이로부터 생성된 마이크로캡슈울들을 회수함으로써 제조된다.

본 발명의 마이크로캡슈울화를 실행함에 있어, 25℃에서 약 50 내지 5,000,000센티스톡스의 점도, 특히 약 100 내지 2,000,000센티스톡스의 점도를 갖는 유기실리콘 중합체를 사용하는 것이 좋다.

본 발명에서 사용될 수 있는 유기실리콘 중합체의 대표적인 예로는 디(저급알킬)폴리실록산, 저급알킬페닐폴리실록산, 디페닐폴리실록산, 실리콘-글리콜 공중합체, 폴리스티렌-폴리디(저급알킬) 실록산 블록공중합체를 들 수 있다.

이같은 유기실리콘 중합체들 중에서 바람직한 것으로는 디메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산, 디페닐폴리실록산, 실리콘-글리콜공중합체, 폴리스티렌-폴리디메틸실록산 블록공중합체등을 들 수 있다.

이와는 달리, 약 99 내지 약 50W/W%의 이들 유기실리콘 중합체 ; 와 약 1 내지 약 50W/W%의 이산화실리콘, 산화티라늄, 칼슘스테아레이트 또는 활석등과 같은 첨가제 ; 의 혼합물은 본 발명의 목적을 위하여 사용될 수 있다.

한편, 약 47 내지 약 55W/W% 함량의 에톡시를 갖는 에틸셀룰로오스가 본 발명의 벽-형성물질로 바람직하게 사용된다. 또한 이 에틸셀룰로오스의 점도가 25℃의 톨루엔-에탄올(4 : 1)에 용해시킨 5W/W% 용액에 대하여 측정할 때 약 3 내지 약 500센티포이스, 특히 약 40 내지 약 110센티포이스의 범위내에 있을때가 바람직하다.

더우기, 마이크로캡슈울화할 코-아 물질은 시클로헥산 ; 또는 유기실리콘 중합체 및 에틸셀룰로오스 둘중 하나 또는 둘다를 함유한 시클로헥산 용액 ; 에 불용성이거나 또는 혼합되지 않아야 한다.

이와같은 코-아 물질은 고체, 겔 또는 반고체일수 있다. 균일한 입도를 가진 마이크로캡슈울을 제조하기 위해서, 코-아 물질은 약 1,000μ 미만, 특히 약 100 내지 약 450μ의 입도를 갖는 것이 바람직하다.

약제 활성화합물, 농약, 비료 및 화장품 모두가 본 발명에서 마이크로캡슈울화할 코-아 물질로 사용될 수 있다. 이같은 약제 활성화합물의 예로는 (예를 들면, 아스코르브산, 염화수소티아민, 염화수소피리독신, 칼슘판토테네이드, 메틸메티오닌슬포늄 클로라이드) ; 아미노산(예를 들면, 칼륨아스파레이트, 마그네슘 아스파레이트, 나트륨 글루타메이트, 염화수소 리신) ; 펩티드(예를 들면, 글루타치온) ; 술피제(예를 들면, 술파메토마이딘, 술피속사졸) ; 순환기관에 영향을 주는 약품(예를 들면, 칼슘 D-(+)-4-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸부티르아미도) 부티레이트 헤미하이드레이트, 염화수소 파파베린, d-3-아세톡시-시스-2,3-디히드로-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(p-메톡시페닐)-1,3-벤조티아제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드, 레세르핀) ; 호흡기관에 영향을 주는 약품(예를 들면, ℓ-1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 히드로클로라이드ㅡ 모노히드레이트, N-시클로헥실-N-메틸-(2-아미노-3,5-디브로모벤질) 아민 히드로클로라이드, 티페리딘 하이벤제이트) ; 항생물질(예를 들면, 벤질페니실린 칼슘, 벤질페니실린 나트륨, 페녹시메틸페니실린 칼륨, 암피실린) ; 항-종양 약품(예를들면, 5-플루오로우라실, N-(2-테트라히드로푸릴)-5-플루오로우라실, 브레오마이신 히드로클로라이드);신경계에 영향을 주는 약품(예를 들면, 1,1-디메틸-5-메톡시-3-(디티엔-2-일메틸렌) 피페리디늄 브로미드 모노히드레이트, 리도카인 히드로클로라이드, 클로로프로마진 히드로클로라이드);소화기관에 영향을 주는 약품(예를 들면, 마그네슘 실리케이트, 침전된 탄산칼슘) ; 항히스타민제(예를 들면, 디펜히드라민 히드로클로라이드, 클로로페니르아민 말리에이트) ; 진통제(예를 들면, 아세틸살리실산, 퀴닌히드로클로라이드, 술피린) 등을 들 수 있다.

질소비료(예를 들면, 황산암모늄, 염화암모늄, 질산암모늄, 석회질소) ; 칼륨비료(예를 들면, 황산칼륨, 염화칼륨) ; 및 인산비료(예를 들면, 석회석의 과인산염, 융합 인산비료, 인산나트륨) 등과 같은 비료들 또한 본 발명의 코-아 물질로서 사용될 수 있다.

본 발명에 따라 에틸셀룰로오스 마이크로캡슈울을 제조함에 있어, 약 75 내지 80℃에서 에틸셀룰로오스와 유기실리콘 중합체를 시클로헥산에 용해시키고 또 여기에 약 100 내지 약 600rpm으로 계속 교반하면서 코-아 물질을 분산시키는 것이 바람직하다. 사용될 에틸셀룰로오스의 양은 사용될 코-아 물질의 g당 약 0.02 내지 5.0g의 범위내에서 변화될 수 있고, 또 마이크로캡슈울의 벽두께는 상기 범위내에서 코-아 물질에 대한 에틸셀룰로오스의 정량비율을 변화시켜 쉽게 조정할 수 있다. 일반적으로, 에틸셀룰로오스를 약 0.1 내지 약 10W/V% 농도로 시클로헥산에 용해시키는 것이 바람직하다.

한편, 사용될 유기실리콘 중합체의 양은 사용되는 에틸셀룰로오스 및 코-아 물질의 두개 화합물의 정량비율 뿐만 아니라 이들 두개의 화합물 각각의 양에 의해서도 변화받지 않는다.

그러나 유기실리콘 중합체를 약 0.01 내지 10W/V%의 농도 특히 약 0.5 내지 5W/V%의 농도로, 시클로 헥산에 용해시키는 것이 바람직하다.

이어, 앞에서 수득된 분산액이 점차적으로 냉각될 때(예를 들면, 분당 약 0.05 내지 4℃의 비율로, 특히 약 1 내지 2℃의 비율로) "겔" 형태의 에틸셀룰로오스는 주로 응집에 의해 약 68℃에서 분산물로부터 분리되어 코아물질의 입자의 주위에 부착하게 되고 또 이같이 부착된 에틸셀룰로오스겔은 시임레스(seamless)벽을 형성한다. 온도를 40℃ 보다 높지않게(예를 들면, 25 내지 40℃) 낮출때는, 이같이 형성된 초기상태의 마이크로캡슈울들은 수축하고, 또 캡슈울 벽돌로부터의 용매 감소에 의해 고체로 되고, 이같이 해서 안정한 에틸셀룰로오스 마이크로캡슈울을 수득하게 된다.

이같이 수득된 마이크로캡슈울은 예를 들면, 기우려 따르기, 원심분리법, 여과법등과 같은 재래식 방법에 의해 회수할 수 있다. 더우기, 이같이 수득된 마이크로캡슈울을 유기실리콘 중합체는 용해시키지만 사용되는 에틸셀룰로오스와 코-아 물질은 용해시키지 않는 유기용매인 시클로헥산, 석유 에테르, n-헥산등으로 이세척함으로서 유기실리콘 중합체가 완전 유리된 에틸셀룰로오스 마이크로캡슈울을 쉽게 수득할 수 있다.

본 발명에 따른 에틸셀룰로오스 마이크로캡슈울은 또한 유기실리콘 중합체를 계면활성제와 혼합 사용하여 제조할 수 있다. 즉, 에틸셀룰로오스 마이크로캡슈울은 에틸셀룰로오스, 유기실리콘 중합체와 계면활성제를 시클를 헥산에 용해시켜 이 용액에 코-아 물질 입자들을 분산시키고, 에틸셀룰로오스가 분산액으로부터 분리되어 상기 코-아 물질 입자주위에 코우팅벽을 형성할 때까지 분산액을 냉각시킨 후 또 이로부터 생성된 마이크로캡슈울을 회수함으로써 제조될 수 있다.

유기실리콘 중합체가 계면활성제와 혼합 사용될 때, 코-아 물질 입자위에 형성된 에틸셀룰로오스 피막의 벽 특성은 유기실리콘 중합체만을 사용하여 수득한 마이크로캡슈울의 특성에 비해 현저하게 개선되었다.

전술한 모든 조작은 앞서 기술한 것과 동일한 방법으로 진행시킬 수 있다. 광범위한 종류의 계면활성제가 본 발명에서 사용될 수 있다.

예를 들어, 이같은 계면활성제에는 소르비탄 지방산(C_12-18)에스테르, 글리세롤 지방산(C_8-18)에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산(C_12-18)에스테르, 슈크로스 지방산(C_12-18)에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산(C_12-18)에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산(C_12-18)에스테르, 트리알킬(C_12-18)인산, 폴리옥시에틸렌 알킬(C_8-9)-페닐에테르와 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블럭공중합체등과 같은 비이온성계면활성제 ; 디알킬(C_5-8)알칼리 금속 술포숙신산과 지방산(C_8-24)금속염(예를 들면, 금속비누) 등과 같은 음이온성 계면활성제 ; 및 포스포리피드 등이 포함된다.

좀더 자세히 설명하면, 본 발명에서 사용될 수 있는 계면활성제에는 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 세스퀴라우레이트, 소르비탄 트리라우레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트 등과 같은 소르비탄 지방산(C_12-18)에스테르 ; 글리세롤 모노카프릴레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 디라우레이트 글리세롤 모노올리에이트 등과 같은 글리세롤지방산(C_12-18)에스테르, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노올리에이트 등과 같은 프로필렌 글리콜 지방산(C_8-18)에스테르 ; 슈크로스 및 미리스트산, 필미트산 또는 스테아르산의 모노-, 디-또는 트리-에스테르, 또는 이들의 혼합물과 같은 1 내지 6의 HLB를 갖는 슈크로스 지방산(C_12-18)에스테르 ; 폴리옥시에틸렌 소르비틀 헥사스테아레이트와 같은 6 이하의 HLB를 갖는 폴리옥시에틸렌 소르비틀 지방산(C_12-18)에스테르 ; 폴리옥시에틸렌 모노올리에이트와 같은 6이하의 HLB를 갖는 폴리옥시에틸렌 지방산(C_12-18)에스테르 ; 트리올레일 인산염, 트리라우릴 인산염 등과 같은 트리알킬(C_12-18)인산염 ; 폴리옥시에틸렌 논일페닐에테르, 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐 에테르 등과 같이 6 이하의 HLB를 갖는 폴리옥시에틸렌 알킬(C_8-9)-페닐 에테르 ; 디-n-옥틸 나트륨 슬포숙신에이트, 디-n-헥실 나트륨슬포숙신에이트, 디아밀 나트륨 슬포숙신에이트, 비스(1-메틸 아밀)나트륨슬포숙신에이트, 비스(2-에틸헥실)나트륨슬포숙신에이트 등과 같은 디알킬(C_5-8)알칼리금속 슬포숙신에이트 ; 모노스테아르산 알루미늄, 디스테아르산 알루미늄, 트리스테아르산 알루미늄, 트리스테아르산 철, 칼슘스테아로일-2-락틸레이트 등과 같은 금속비누 ; 그리고 대두포스포리피드, 난황포스포리피드, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 이노시톨포스파티드 등과 같은 포스포리피트가 포함된다.

사용되는 계면활성제의 적당한 양은 사용된 유기실리콘 중합체 g당 약 0.001 내지 약 10g , 특히 약 0.004 내지 약 4g의 범위내이다. 일반적으로 계면활성제는 시클로헥산에 약 0.003 내지 약 10W/V%, 특히 약 0.008 내지 약 4W/V%의 농도로 용해시키는 것이 바람직하다.

전술한 본 발명 방법에서 계면활성제와 혼합 사용하는 경우의 유기실리콘 중합체는 마이크로캡슈울화 단계기간중 분리되는 에틸셀룰로오스 겔의 점탄성을 증가시키는 역할을 한다. 이같이 증가된 에틸셀룰로오스의 점탄성은 물론 에틸셀룰로오스 겔이 코-아 물질 입자에 부착되는 능력을 증가시키고, 또 이에 따라 상기 에틸셀룰로오스의 습윤성은 에틸셀룰로오스 겔의 벽 특성을 향상시켜서, 치밀하고 또 완전한 벽 구조를 갖는 마이크로 캡슈울을 제조하게 된다.

더우기 본 발명에 따라, 냉각단계 기간중 수득된 각개의 초기 상태의 캡슈울들은 캡슈울 표면에 형성된 유기실리콘 중합체(또는 이 유기실리콘 중합체와 계면활성제의 혼합물)의 흡착층으로 보호되어 이들이 무수히 많은 각개의 캡슈울들을 함유하는 작은 덩어리로 응집되는 것을 방지해 주기 때문에 균일한 입도를 갖는 자유-유동 분리(free-flowing discrete) 마이크로캡슈울을 고수율로 얻게된다.

더우기, 본 발명에서 제조된 마이크로캡슈울은 탁월한 자유-유동 특성을 갖고, 또 각 캡슈울들의 응집이 거의 없으므로 정제와 같은 약제를 이같은 약제의 질을 저하시키지 않고 제조할 수 있다.

(예를 들면, 압착정제에서의 스틱킹 또는 캡핑).

이외에도, 본 발명에서는 시클로헥산에서의 유기실리콘 중합체의 용해속도가 다르기 때문에 마이크로캡슈울화 반응을 공지된 방법(예를 들면, 일본국 특허공개공고 제528/1967호 동 제11399/1969호 및 동 제30126/1975호에 비해 단시간내에 완결시킬 수 있다.

예를 들면, 3g의 폴리이소부틸렌(점도 평균 분자량 : 7.3×10⁴)을 78℃에서 100ml의 시클로헥산에 용해시키는데는 4시간 이상 걸리지만, 본 발명에서 사용된 각각의 유기실리콘 중합체와 계면활성제는 같은 조건하에서 5분내에 시클로헥산에 용해시킬 수 있다.

더우기, 본 발명에서 에틸셀룰로오스의 응집은 시클로헥산에 빠른 속도로 용해되는 유기실리콘 중합체의 도움을 받아 이루어지기 때문에 단순히 시클로헥산 또는 다른 적당한 용매로 세척해준 후, 이어 건조시킴으로서 용매와 실리콘유가 전혀 함유되지 않은 에틸셀룰로오스 마이크로캡슈울을 쉽게 수득할 수 있다.

이밖에도, 본 발명 방법은 많은 양의 코-아 물질을 유기실리콘 중합체의 시클로헥산용액에 분산시킬수 있다는 점에서 유리한데, 그 이유는 상기 시클로헥산용액의 낮은 점성 때문이다.

예를 들어, 3%의 디메틸폴리실록산을 함유하는 시클로헥산용액은 30℃에서 5센티포이스 정도의 낮은 점도를 갖고 따라서 코-아 물질은 5W/W%정도의 높은 농도로 상기 시클로헥산 용액에 분산시킬수 있다.

그러나, 본 발명 방법과는 다르게 공지방법에서는 3%의 폴리이소부틸렌을 함유하는 시클로헥산 용액에서도 코-아 물질은 20W/W%농도 이상으로는 분산시킬수 없었는데, 그 이유는 상기 용액이 150센티포이스라는 높은 점도를 갖고 있기 때문이다.

본 발명의 마이크로캡슈울화 방법을 계면활성제와 혼합시킨 유기실리콘 중합체를 사용하여 실시하는 경우, 제조된 에틸셀룰로오스 마이크로캡슈울은 유기실리콘 중합체만을 사용하여 제조한 마이크로캡슈울과 비교하여 더욱 탁월한 자유-유동특성과 더욱 균일한 입도를 갖게 되는데 그 이유는 냉각 기간중 형성된 각개의 초기상태 캡슈울은 전술한 유기실리콘 중합체와 계면활성제 혼합물의 흡착층에 의해 보호되어 이들 초기상태 캡슈울들이 서로 응집하지 못하게 막아주기 때문이다.

본 발명의 실용적이고 또 바람직한 실시태양을 다음에 예시설명하고 있다.

본 명세서와 특허청구 범위에서 "저급알킬"의 용어는 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬을 지칭한 것으로 해석되어야 한다.

[실험 1]

칼슘 호파네이트(화학명 ; D-(+)-4-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸부티르아미도) 부티레이트 헤미히드레이트)를 함유하는 마이크로캡슈울을 다음 방법에 따라 제조한다.

이같이 수득된 마이크로캡슈울을(즉, 더 파르마코포에아 어브 재팬, 제9판(THE PHARMACOPOEIA OF JAPAN 9th-Edition)에 상술된 "고운과립"의 조건에 맞는 마이크로캡슈울) 사용이 마이크로캡슈울에 함유된 활성성분(즉, 칼슘 호파테네이트)의 양은 물론 이 마이크로캡슈울의 수율과 맛에 관한 시험을 행하였다.

결과는 표 1에 나타내었다.

(마이크로캡슈울의 제조)

(i) 본 발명의 방법 :

"식품첨가제 일본국 표준 제4판"에 상술한 조건에 합당한 12g의 실리콘 수지와(이 실리콘 수지는 100부의 디메틸폴리실록산(점도 : 25℃에서 200센티포이스)와 10부의 이산화 실리콘을 함유한다), 16g의 대두포스포리피드를 400ml의 시클로헥산에 용해하고, 또 18.1g의 에틸셀룰로오스(이 에틸셀룰로오스는 48.5W/W% 함량의 에톡시를 가지며 또 톨루엔-에탄올(4 : 1)에 용해시킨 5W/W% 용액의 점도는 25℃에서 100센티포이스이다)를 여기에 78℃에서 교반하면서 용해시킨다. 입도 105 내지 350μ인 240g의 칼슘 호파테네이트(분말)를 400rpm으로 교반하면서 이 용액에서 분산시킨다. 이 분산액의 온도를 분당 2℃씩 낮추어가며 실온까지 냉각시킨다.

이같이 수득된 마이크로캡슈울을 여과해서 회수하고 시클로헥산으로 세척한 후 건조시킨다. 이 마이크로캡슈울을 JIS(일본 공업표준) 표준체(500μ 구경)의 망을 통과시킨후 또 이어 JIS표준체(150μ 구경)의 망을 통과시킨다.

전자의 체만을 통과시키고 후자의 체에는 통과시키지 않은 마이크로캡슈울을 회수하면 "더 파르마코포에아 어브 재팬 제9판"에 상술된 고운과립의 조건에 합당한 칼슘 호파테네이트를 함유하는 마이크로캡슈울을 250g을 수득하였다.

(ii) 본 발명의 방법 :

이 방법을 16g의 대두 포스포리피드 대신에 16g의 슈크로스 지방산 에스테르(HLB : 3 ; 지방산 성분 : 스테아르산, 팔미르산 및 미리스트산 ; 에스테르형태 : 모노-디-, 와 트리-에스테르의 혼합물)를 사용하는 것을 제외하고는 앞의 (i)항에서 기술한 것과 동일한 방법으로 진행시켜, "더 파르마코포에아 어브 재팬, 제9판"에 상술된 "고운과립"의 조건에 합당한 칼슘 호파테네이트 함유 마이크로캡슈울을 249g 수득하였다.

(iii) 본 발명의 방법 :

이 방법을 12g의 실리콘 수지와 16g의 대두 포스포리피드 대신에 12g의 실리콘 수지를 사용하는 이외에는 전술한 (i)에 기술한 것과 동일한 방법으로 행하여 "더 파르마코포에아 어브 재팬 제9판"에 상술된 "고운과립"의 조건에 합당한 칼슘 호파테네이트 함유 마이크로캡슈울을 231g 수득하였다.

(iv) 일본국 특허공개공고 제30136/1975호의 방법 :

18.1g의 에틸셀룰로오스(이 에틸셀룰로오스는 48.5W/W% 함량의 에톡시를 가지며, 또 톨루엔-에탄올(4 : 1)에 용해시킨 5W/W% 용액의 점도는 25℃에서 100센티포이스이다)를 3W/W%의 폴리이소부틸렌(이 폴리이소부틸렌의 점도-평균 분자량은 73,000이다)을 함유하는 400ml 시클로헥산 용액에 78℃에서 교반하며 용해시킨다.

입도 105 내지 350μ인 칼슘 호파테네이트 240g을 400rpm으로 교반되는 이 용액에 분산시키고 또, 이 분산액을 분당 약 2℃의 비율로 실온까지 냉각시킨다.

이같이 제조된 마이크로캡슈울을 전술한 제(i)항에 기술한 것과 같은 방법으로 처리하여 "더 파르마코포에아 어브 재팬 제9판"에 명시된 "고운과립"의 조건에 합당한 칼슘 호파테네이트함유 마이크로캡슈울 208g을 수득한다.

(v) 미합중국 특허 제3,531,418호의 방법 :

이 방법은 실리콘 수지와 대두 포스포리피드가 사용되지 않는 것을 제외하고는 전술한 제(i)항에 기술된 것과 동일한 방법으로 진행하여 "더 파르마코포에아 어브 재팬 제9판"에 상술된 "고운과립"의 조건에 합당한 칼슘 호파테네이트함유 마이크로캡슈울 103g을 수득하였다.

[표 1]

참조 : * : 마이크로캡슈울의 수율은 다음 식에 의해 계산된다 :

Ycalc=(b/a)×100

마이크로캡슈울의 수율 (%)

=(Yobs/Ycalc)×100

=(a/b)×Yobs

a : 마이크로캡슈울에 함유된 활성성분(예를 들면, 칼슘 호파테네이트)의 양 (%)

b : 사용된 활성성분 양

Ycalc : 사용된 활성성분 전량이 a%의 활성성분을 함유하는 마이크로캡슈울로 전환되었을 때 얻어질 수 있는 이론상 수율 (g)

Yobs : "더 파르마코포에아 어브 재팬 제9판"에 상술된 고운과립의 조건에 합당한 마이크로캡슈울의 양(g)

** : (-) : 무미

: 강한 쓴맛

표 1에서 본 발명 방법에 의한 마이크로캡슈울이 종래 기술 방법의 것과 비교하여 입도가 균일하며 또 고수율로 제조된다는 것을 알 수 있다.

표 1에서 또한 본 발명 방법에 의해 제조된 마이크로캡슈울은 종래 기술방법에 의해 제조된 마이크로캡슈울에서 보다 두꺼운 벽피막으로 활성성분(예 : 칼슘 호파테네이트)의 쓴맛을 마스킹하기 때문에 맛이 없고 경구복용하기에 적당하다.

[실험 2]

트리메토퀸올 히드로클로라이드(화학명 : ℓ-1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀸올린 히드로클로라이드 모노히드레이트)를 함유하는 마이크로캡슈울은 다음 방법에 따라 제조한다.

이같이 수득된 마이크로캡슈울(예를 들면, "더 파르마코포에아 어브 재팬 제9판"에 상술된 고운과립 조건에 합당한 마이크로캡슈울)을 가지고 이 마이크로캡슈울의 수율과 마이크로캡슈울로부터 50%의 활성성분을 방출시키는데 필요한 시간(예를 들면, 50% 방출시간)에 관하여 시험했다.

결과는 표 2에 수록하였다.

(마이크로캡슈울의 제조).

(i) 본 발명의 방법.

"식품첨가제 일본국 표준 제4판"에 상술된 조건에 합당한 18g의 실리콘 수지(이 실리콘 수지는 100부의 디메틸폴리실록산(점도 : 25℃에서 200센티스톡)와 10부의 실리콘 디옥사이드로 구성된다)와 18g의 계면활성제(표 2에 수록함)를 600ml의 시클로헥산에 용해시키고, 18g의 에틸셀룰로오스(이 에틸셀룰로오스는 48.5W/W% 함량의 에톡시를 가지며 또 톨루엔-에탄올(4 : 1)에 용해시킨 5W/W% 용액의 점도는 25℃에서 100센티포이스이다)를 78℃에서 교반되는 이 용액에 용해시킨다. 입도 149 내지 250μ인 트리메토퀸올 히드로클로라이드(분말) 90g을 400rpm으로 교반되는 이 용액에 분산시킨다.

이 분산액을 분당 약 1℃의 비율로 실온까지 냉각시킨다. 이같이 수득된 마이크로캡슈울을 여과하여 회수하고 시클로헥산으로 세척한 후 건조시킨다.

이 마이크로캡슈울은 JIS 표준체(500μ 구경)의 망을 통과시킨 후 또, 이어 JIS표준체(150μ 구경)의 망을 통과시켜 "더 파르마코포에아 어브 재팬 제9판"에 상술된 고운과립 조건에 합당한 트리메토퀸올 히드로클로라이드 함유 마이크로캡슈울 약 98g을 수득하였다.

(ii) 미합중국 특허 제3,531,418호의 방법 :

18g의 에틸셀룰로오스(이 에틸셀룰로오스는 48.5W/W% 함량의 에톡시를 가지며 또 톨루엔-에탄올(4 : 1)에 용해시킨 5W/W% 용액의 점도는 25℃에서 100센티포이스이다)를 78℃에서 교반하면서 600ml의 시클로헥산에 용해시킨다.

입도 149 내지 250μ인 트리메토퀸올 히드로클로라이드(분말) 90g을 400rpm으로 교반되는 이 용액에 분산시킨다. 이 분산액을 분당 약 1℃의 비율로 실온까지 냉각시킨다.

이같이 제조된 마이크로캡슈울을 전술한 제(i)항에서 기술된 것과 같은 방법으로 처리하여 "더 파르마코포에아 오브 재팬 제9판"에 상술된 고운 과립 조건에 합당한 트리메토퀸올 히드로클로라이드 함유 마이크로캡슈울 33g을 수득하였다.

[표 2]

참조 * : 표 1에 참조에 정의된 것과 같다.

** : 50% 방출시간은 "더 파르마코포에아 오브 재팬 제9판"에 상술된 37℃의 제1차 유액(예를 들면 ; 모의 위액)에서 측정되었다.

*** : 슈크로스의 모노-, 디-및 트리-에스테르와 스테아르, 팔미트 및 미리스트산의 혼합물로 구성되는 슈크로스 지방산 에스테르(HLB : 1)

[실험 3]

18g의 디틸메폴리실록산(점도 : 25℃에서 2,000,000센티스톡)과 0.06g의 계면활성제(표 3에 수록한 것)를 600ml의 시클로헥산에 용해시키고, 또 18g의 에틸셀룰로오스(이 에틸셀룰로오스는 48.5W/W% 함량의 에톡시를 가지며 또 톨루엔-에탄올( 4 : 1)에 용해시킨 5W/%의 용액의 점도는 25℃에서 100센티포이스이다)를 여기에다 78℃에서 교반하면서 용해시킨다.

입도 149 내지 250μ인 아스코르브산 90g을 이 용액에 300rpm으로 교반하면서 분산시킨다.

이 분산액을 분당 0.5℃의 비율로 실온까지 냉각시킨다. 이같이 제조된 마이크로캡슈울을 여과하여 회수한 후 시클로헥산과 n-헥산으로 세척하고 또이어 건조시킨다.

이 마이크로캡슈울을 실험 1-(i)에 기술된 것과 같은 방법으로 JIS 표준체(500μ 구경 및 150μ 구경)로 처리하여 "더 파르마코포에아 오브 재팬 제9판"에 상술된 고운 과립 조건에 합당한 아스코르브산 함유 마이크로캡슈울 약 96g을 수득한다.

수득된 마이크로캡슈울의 특성은 표 3에 수록하였다.

[표 3]

참조 * : 표 1의 참조에 정의된 것과 같음.

** : 표 1의 참조에 기술된 것과 같은 방법으로 측정함.

*** : 슈크로스의 모노-, 디-및 트리-에스테르와 스테아르산, 팔미트산 및 미리스트산의 혼합물로 구성되는 슈크로스 지방산 에스테르(HLB : 5)

[실험 4]

18g의 디메틸폴리실록산(점도 : 25℃에서 2,000,000센티스톡)을 600ml의 시클로헥산에 용해시키고 24g의 에틸셀룰로오스(이 에틸셀룰로오스는 48.0W/W% 함량의 에톡시를 가지며 또 톨루엔-에탄올(4 : 1)에 용해시킨 5W/W% 용액의 점도는 25℃에서 100센티포이스이다)를 여기에 78℃에서 교반하면서 용해시킨다.

입도 105μ인 코-아 물질(표 4에 수록됨)을 400rpm으로 교반하면서 이 용액에 분산시킨다.

이 분산액을 분당 약 3℃의 비율로 실온까지 냉각시킨다. 이같이 제조된 마이크로캡슈울을 회수하여 시클로헥산으로 세척한후 건조시킨다.

이 마이크로캡슈울을 JIS 표준체(350μ 구경)의 망에 통과시키고, 또 체를 통과한 마이크로캡슈울을 회수한다.

수득된 마이크로캡슈울의 특성은 표 4에 수록하였다.

[표 4]

참조 * : 마이크로캡슈울을 JIS 표준체(350μ 구경)을 통과시키는 것을 제외하고는 표 1의 참조에서 정의된 것과 같다.

** : 50% 방출시간은 20℃의 물에서 측정했다.

황산암모늄함유 마이크로캡슈울 19.2부, 염화칼륨함유 마이크로캡슈울 7.3부, 인산 2나트륨(12수화물)함유 마이크로캡슈울 23.5부와 인산 1나트륨함유 마이크로캡슈울 7.1부를 50부 경화유(미리 100℃에서 융합시킴)에 분산시킨다.

이 분산액을 분무방법으로 과립으로 만들어 입도 약 2mm인 혼합비료를 수득한다.

이 혼합비료를 물(20℃)에 붓고, 이 혼합비료로부터 각개 성분들(예를 들면, 코-아 물질들)의 50% 방출에 필요한 시간을 시험하였다.

결과로써, 각개 성분들의 50% 방출시간은 약 30일이었다.

[실시예 1]

18g의 디메틸폴리실록산(점도 : 25℃에서 100센티스톡)과 0.12g의 난황 포스포리피드를 600ml의 시클로헥산에 용해시키고 또 24g의 에틸셀룰로오스(이 에틸셀룰로오스는 47.5W/W% 함량의 에톡시를 가지며 또 톨루엔-에탄올(4 : 1)에 용해시킨 5W/W% 용액의 점도는 25℃에서 100센티포이스이다)를 78℃에서 400rpm으로 교반하며 여기에 용해시킨다.

입도 149 내지 350μ인 딜티아젬 히드로클로라이드(화학명 : d-3-아세톡시-시스-2,3-디히드로-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(p-메톡시페)-1,5-벤조티아제핀-4-(5H)-온 히드로클로라이드) 120g을 400rpm으로 교반되는 이 용액에 분산시킨다. 이 분산액을 분당 약 2℃의 비율로 실온까지 냉각시킨다. 이같이 제조된 마이크로캡슈울을 기우려 따르는 방법으로 회수하여 시클로헥산과 n-헥산으로 세척한후 건조시킨다.

이 마이크로캡슈울을 JIS 표준체(500μ 구경)의 망을 통과시킨 후 또 이어 JIS 표준체(150μ 구경)의 망을 통과시켜서 "더 파르마코포에아 오브 재팬 제9판"에 상술된 고운 과립 조건에 합당한 딜티아젬 히드로클로라이드함유 마이크로캡슈울 140g을 수득한다.

이같이 제조된 마이크로캡슈울의 특성은 다음과 같다 :

마이크로캡슈울에 함유된 딜티아젬 히드로클로라이드의 양 : 83.9%

딜티아젬 히드로클로라이드의 50% 방출시간(표 2의 참조에 기술된 것과 같은 방법으로 측정) : 175분

[실시예 2]

18g의 실리콘 수지(5.4g의 이산화 실리콘 분말을 12.6g의 디메틸폴리실록산에 분산시켜 제조됨(점도 : 25℃에서 1000센티스톡))와 0.03g의 소르비탄 트리올리에이트를 600ml의 시클로헥산에 용해시키고 또 24g의 에틸셀룰로오스(이 에틸셀룰로오스는 47.5W/W% 함량의 에톡시를 가지며 또 톨루엔-에탄올(4 : 1)에 용해시킨 5W/W% 용액의 점도는 25℃에서 100센티포이스이다)를 78℃에서 400rpm으로 교반하면서 이 용액에 용해시킨다.

입도 149 내지 350μ인 트리메피디움 브로마이드(화학명 : 1,1-디메틸-5-메톡시-3-(디티엔-2-일메틸렌) 피페리디움 브로마이드 모노히드레이트) 20g을 400rpm으로 교반되는 이 용액에 분산시킨다. 이 분산액을 분당 약 3℃의 비율로 실온까지 냉각시킨다.

이같이 제조된 마이크로캡슈울을 기우려 따르는 방법으로 회수하여 시클로헥산과 n-헥산으로 세척한후 건조시킨다. 이 마이크로캡슈울을 JIS 표준체(500μ 구경 및 150μ 구경)의 망에 통과시켜 "더 파르마코포에아 오브 재팬 제9판"에 상술된 "고운과립" 조건에 합당한 티메피디움 브로마이드함유 마이크로캡슈울 136g을 수득하였다.

이같이 제조된 마이크로캡슈울의 특성은 다음과 같다 :

마이크로캡슈울에 함유된 티메피디움 브로마이드의 양 : 84%

티메피디움 브로마이드의 50% 방출시간(표 2의 참조에 기술된 것과 같은 방법으로 측정함) : 230분

[실시예 3]

18g의 메틸페닐폴리실록산(점도 : 25℃에서 1000센티스톡), 0.12g의 난황 포스포리피드, 24g의 에틸셀룰로오스(이 에틸셀룰로오스는 47.5W/W% 함량의 에톡시를 가지며 또 톨루엔-에탄올(4 : 1)에 용해시킨 5W/W% 용액의 점도는 25℃에서 100센티포이스이다)와 120g의 입도 149 내지 250μ인 트리프롤리딘 히드로클로라이드(화학명 : 트랜스-1-(4-메틸페닐)-1-(2-피리딜)-3-피르롤리딘오프로프-1-엔히드로클로라이드 모노히드레이트)를 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법으로 처리했다.

"더 파르마코포에아 오브 재팬 제9판"에 상술된 "고운과립" 조건에 합당한 트리프롤리딘 히드로클로라이드함유 마이크로캡슈울 140g을 수득하였다.

이같이 제조된 마이크로캡슈울의 특성은 다음과 같다 :

마이크로캡슈울에 함유된 트리프롤리딘 히드로클로라이드의 양 : 83.5%

트리프롤리딘 히드로클로라이드의 50% 방출시간(표 2의 참조에 기술된 것과 같은 방법으로 측정함) : 36분

[실시예 4]

18g의 실리콘수지(5.4g의 이산화 실리콘 분말을 12.6g의 디메틸폴리실록산에 분산시켜 제조됨(점도 : 25℃에서 1000센티스톡)), 0.10g의 포스파티딜콜린, 24g의 에틸셀룰로오스(이 에틸셀룰로오스는 47.5W/W% 함량의 에톡시를 가지며 또 톨루엔-에탄올(4 : 1)에 용해시킨 5W/W% 용액의 점도는 25℃에서 100센티포이스이다)와 입도 149 내지 350μ인 술파메토미딘(화학명 : N¹-(6-메톡시-2-메틸-4-피리미디닐) 술파닐아미드 모노히드레이트)를 실시예 2에 기술된 것과 같은 방법으로 처리했다.

"더 파르마코포에아 오브 재팬 제9판"에 상술된 "고운과립" 조건에 합당한 술파메토미딘함유 마이크로캡슈울 138g을 수득한다.

이같이 제조한 마이크로캡슈울의 특성은 다음과 같다 :

마이크로캡슈울에 함유된 술파메토미딘의 양 : 83.4%

술파메토미딘 50%의 방출시간(표 2의 참조에 기술된 것과 같은 방법으로 측정함) : 4.5일

[실시예 5]

21g의 실리콘수지(1g의 이산화 실리콘 분말을 20g의 디메틸폴리실록산에 분산시켜 제조됨(점도 : 25℃에서 1000센티스톡))를 600ml의 시클로헥산에 용해시키고 또 18g의 에틸셀룰로오스(이 에틸셀룰로오스 48W/W% 함량의 에톡시를 가지며 또 톨루엔-에탄올(4 : 1)에 용해시킨 5W/W% 용액의 점도는 25℃에서 200센티포이스이다)를 78℃에서 400rpm으로 교반하면서 용해시킨다. 입도 149 내지 350μ인 글루타치은(분말) 168g을 400rpm으로 교반하며 이 용액에 분산시킨다.

이 분산액을 분당 약 1℃의 비율로 실온까지 냉각시킨다. 이같이 제조된 마이크로캡슈울을 여과하여 회수하고 시클로헥산으로 세척한후 건조시켜서 "더 파르마코포에아 오브 재팬 제9판"에 상술된 "고운과립" 조건에 합당한 글루타치온 함유 마이크로캡슈울 175g을 수득한다.

이같이 제조된 마이크로캡슈울의 특성은 다음과 같다 :

마이크로캡슈울에 함유된 글루타치온의 양 : 88.9%

글루타치온의 50% 방출시간(37℃ 물에서 측정함) : 390분

[실시예 6]

18g의 실리콘수지(2g의 이산화 실리콘(분말)을 16g의 디메틸폴리실록산에 분산시켜 제조됨(점도 : 25℃에서 1000센티스톡))와 6g의 알루미늄 모노스테아레이트를 600ml의 시클로헥산에 용해시키고, 또 17g의 에틸셀룰로오스(이 에틸셀룰로오스는 48.0W/W% 함량의 에톡시를 가지며 또 톨루엔-에탄올(4 : 1)에 용해시킨 5W/W% 용액은 25℃에서 100센티포이스의 점도를 가짐)를 78℃에서 400rpm으로 교반하며 이 용액에 용해시킨다.

입도 105 내지 350μ인 120g의 칼슘 호파테네이트(분말) 180g을 400rpm으로 교반하며 이 용액에 분산시킨다.

이 분산액을 분당 약 2℃의 비율로 실온까지 냉각시킨다. 이같이 제조된 마이크로캡슈울을 기우려 따르는 방법으로 회수하고 시클로헥산으로 세척한후 건조시킨다.

이 마이크로캡슈울을 JIS 표준체(500μ 구경 및 150μ 구경)의 망에 통과시켜 "더 파르마코포에아 오브 재팬 제9판"에 상술된 "고운입자" 조건에 합당한 칼슘 호파테네이트함유 마이크로캡슈울 190g을 수득한다.

이같이 제조된 마이크로캡슈울의 특성은 다음과 같다 :

마이크로캡슈울에 함유된 칼슘 호파테네이트의 양 : 91.6%

마이크로캡슈울의 맛 : 무미

[실시예 7]

18g의 실리콘-글리콜 공중합체(점도 : 25℃에서 10000센티스톡), 24g의 에틸셀룰로오스(이 에틸셀룰로오스는 47.5W/W% 함량의 에톡시를 가지며 또 톨루엔-에탄올(4 : 1)에 용해시킨 5W/W% 용액의 점도는 25℃에서 100센티포이스이다)와 입도 149 내지 350μ인 120g의 딜티아젬 히드로클로라이드(분말)을 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법으로 처리했다.

"더 파르마코포에아 오브 재팬 제9판"에 상술된 "고운입자" 조건에 합당한 딜티아젬 히드로클로라이드함유 마이크로캡슈울 130g을 수득하였다.

이같이 제조된 마이크로캡슈울의 특성은 다음과 같다 :

마이크로캡슈울에 함유된 딜티아젬 히드로클로라이드의 양 : 84.2%

딜티아젬 히드로클로라이드의 50% 방출시간(표 2의 참조에 기술된 것과 같은 방법으로 측정함) : 145분

[실시예 8]

18g의 폴리스티렌-폴리디메틸실록산 블록공중합체(점도 : 25℃에서 4,500,000센티스톡), 0.12g의 난황 포스포리피드, 24g의 에틸셀룰로오스(이 에틸셀룰로오스는 47.5W/W% 함량의 에톡시를 가지며 또 톨루엔-에탄올(4 : 1)에 용해시킨 5W/W% 용액의 점도는 25℃에서 100센티포이스이다)와 120g의 140 내지 350μ인 입도를 갖는 딜티아젬 히드로클로라이드(분말)을 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법으로 처리했다.

"더 파르마코포에아 오브 재팬 제9판"에 상술된 고운과립 조건에 합당한 딜티아젬 히드로클로라이드함유 마이크로캡슈울 140g을 수득하였다.

이같이 제조된 마이크로캡슈울의 특성은 다음과 같다 :

마이크로캡슈울에 함유된 딜티아젬 히드로클로라이드의 양 : 83.5%

[실시예 9]

18g의 디메틸폴리실록산(점도 : 25℃에서 1,000,000센티스톡), 0.12g의 난황 포스포리피드, 24g의 에틸셀룰로오스(이 에틸셀룰로오스는 47.5W/W% 함량의 에톡시를 가지며 또 톨루엔-에탄올(4 : 1)에 용해시킨 5W/W% 용액의 점도는 25℃에서 100센티포이스이다)와 입도 149 내지 250μ인 120g와 트리프롤리딘 히드로클로라이드(분말)을 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법으로 처리했다.

"더 파르마코포에아 오브 재팬 제9판"에 상술된 "고운과립" 조건에 합당한 트리프로리딘 히드로클로라이드함유 마이크로캡슈울 140g을 수득한다.

이같이 제조된 마이크로캡슈울의 특성은 다음과 같다 :

마이크로캡슈울에 함유된 트리프롤리딘 히드로클로라이드의 양 : 83.9%

Claims (1)

1. 에틸셀룰로오스와 유기실리콘 중합체를 시클로헥산에 용해시키고 이 용액에 코-아 물질 입자를 분산시키며 에틸셀룰로오스가 이 분산액으로부터 분리되어 전술한 코-아 물질주위에 코우팅 벽을 형성할때까지 이 분산액을 냉각시키고 또 이어 이같이 제조된 에틸셀룰로오스 마이크로캡슈울을 회수하는 단계로 구성되는 에틸셀룰로오스 마이크로캡슈울의 제조방법.