BR112014017939A2 - Forma de cristal de sal de (6s)-5-metil-tetra-hidrofolato e método para preparação da mesma - Google Patents

Forma de cristal de sal de (6s)-5-metil-tetra-hidrofolato e método para preparação da mesma Download PDF

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Abstract

FORMA DE CRISTAL DE SAL (6S)-5-METIL-TETRA-HIDROFOLATO E MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DA MESMA. São descritos uma forma de cristal de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato e um método para preparação da mesma. A forma de cristal é: a Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, na qual o padrão de difração de raios X tem picos de difração nos ângulos 2(Teta) de 6,3 ± 0,2 e 19,2 ± 0,2; ou a forma de cristal do sal de estrôncio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, na qual o padrão de difração de raios X tem picos de difração nos ângulos 2(Teta) de 6,5 ± 0,2 e 22,0 ± 0,2. A forma de cristal de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato da presente invenção tem as vantagens de excelentes propriedades físico-químicas, boa estabilidade, elevada pureza, boa reprodutibilidade e de ser mais adequada para produção em uma escala industrial.

Description

Forma de Cristal de Sal de (6S)-5-Metil-tetra-hidrofolato e Método para Preparação da Mesma
ANTECEDENTES Campo Técnico
[001] A presente invenção pertence ao campo de formas de cristal de compostos, e, especificamente, se refere a uma forma de cristal de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, e a métodos para preparação da mesma e a aplicações da mesma. Técnica Relacionada
[002] As formas de cristal de ingredientes ativos farmacêuticos estão intimamente associadas com a atividade biológica, biodisponibilidade, dissolução, estabilidade e vida de prateleira dos mesmos. Portanto, durante a pesquisa e o desenvolvimento de novas drogas, a seleção de forma de cristal é uma das mais importantes tarefas. Mesmo se a droga tiver estado no mercado durante muitos anos, a busca mais eficaz de formas de cristal da droga é ainda o objetivo intensamente perseguido por companhias farmacêuticas.
[003] O ácido 5-metil-tetra-hidrofólico foi separado, pela primeira vez, a partir de um fígado de cavalo, na forma de sal de bário, por Donaldson et al., em 1959, e foi denominado como Prefólico-A, e foi sintetizado por um método químico em 1961 (K.O. Donaldson et al., Fed. Proc., (1961), 20, 453).
[004] A molécula do ácido 5-metil-tetra-hidrofólico tem dois átomos de carbono quirais, sendo que a configuração do átomo de carbono quiral no sítio de ácido glutâmico é certa, enquanto que o átomo de carbono quiral no sítio 6 tem duas configurações R e S, e, portanto, o ácido 5-metil-tetra-hidrofólico tem sido usado na forma de uma mistura diastereomérica. É relatado que os dois isômeros têm efeitos diferentes com enzimas /n vivo, sendo que o composto com a configuração S do átomo de carbono no sítio 6 exibe boa eficácia, enquanto que o composto com a configuração R do átomo de carbono no sítio 6 quase não tem eficácia em comparação.
[005] O nome químico do ácido (6S)-5-metil-tetra-hidrofólico é ácido (6S)-N[4-[[(2- amino-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-4-0x0-5-metil-6-pteridinil) metil Jamino]benzoil]-L-glutâmico, ao qual se refere como (6S)-5-MTHF, por brevidade, nas partes que se seguem.
[006] A fórmula estrutural é mostrada na Fórmula 1: o VA
LO OT OS” | > Nº
H Fórmula 1
[007] (6S)-5-MTHF e sais do mesmo são muito instáveis e facilmente degradados e, especialmente, são altamente sensíveis ao oxigênio e à umidade (A. L. Fitzhugh, Pteriídines 1993, 4(4), 187-191). Ao ar, (6S)-5-MTHF e sais do mesmo são facilmente oxidados em ácido 5-metil-di-hidrofólico e/ou em ácido fólico e os similares. Portanto, é difícil preparar entes químicos farmacêuticos ou aditivos para alimentos em volume em elevada pureza e com elevada estabilidade, para atender aos padrões de qualidade.
[008] Devido às propriedades físicas e químicas de (6S)-5-MTHF, é difícil preparar uma forma de cristal estável de (6S)-5-MTHF por um processo de cristalização convencional. Nas poucas décadas passadas de produção de (6S)-5-MTHF e de preparação de formulações do mesmo, um agente redutor, por exemplo, vitamina C ou 2-mercapto- etanol, é frequentemente adicionado para se atingir a finalidade de antioxidação.
[009] O documento de patente norte-americana 5.223.500 relata um processo para preparação de uma forma de cristal estável do sal de cálcio de (6S)-5-MTHF. O processo inclui as seguintes etapas: primeiro, preparação do sal de cálcio de (6S)-5-MTHF amorfo, então, transferência para água em ebulição de 100ºC, para formar uma solução, resfriamento e repouso durante uma noite à temperatura ambiente. O sólido coletado é chamado a ser um produto de cristal estável. No entanto, parâmetros de cristal relevantes não são relatados nessa patente.
[0010] O documento de patente norte-americana 6.441.168 descreve uma forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-MTHF com estabilidade extremamente elevada e um método para preparação do mesmo. O sal de sódio de (6S)-5-MTHF e cloreto de cálcio são submetidos a tratamento térmico em um solvente polar em cerca de 90ºC, para se obter quatro formas de cristal estáveis do sal de cálcio de (6S)-5-MTHF, que são, respectivamente, Forma 1 tendo valores de 26 de 6,3; 13,3; 16,8 e 20,1; Forma II tendo valores de 28 de 5,3; 6,9; 5,7 e 21,1; Forma III tendo valores de 28 de 6,8; 10,2; 154 e 22,5; e Forma IV tendo valores de 28 de 6,6; 15,9; 20,2 e 22,5.
[0011] O documento de patente WO2008/144953 descreve um processo para preparação de um sal de cálcio de (6S)-5-MTHF amorfo estável, no qual uma forma de cristal de (6S)-5-MTHF é usada como uma matéria-prima, cloreto de cálcio é adicionado para retardar a cristalização. O processo de cristalização, como um todo, nessa patente é muito complexo, e o tempo de cristalização é de 16 a 18 horas, por meio disto reduzindo a capacidade de produção no procedimento de produto.
SUMÁRIO
[0012] De maneira surpreendente, constatou-se, agora, que, por uso de ondas ultrassônicas para auxiliar a cristalização durante a formação de um sal, pode ser obtida uma forma de cristal de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato com elevada estabilidade e boa pureza química e óptica.
[0013] A fim de superar as desvantagens na técnica anterior, um objetivo da presente invenção é fornecer uma nova forma de cristal de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato com boa estabilidade, elevada pureza e boa reprodutibilidade.
[0014] De preferência, a presente invenção apresenta a Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, na qual o padrão de difração de raios X tem picos de difração nos ângulos 28 de 6,3 + 0,2 e 19,2 + 0,2.
[0015] De preferência, a presente invenção apresenta uma forma de cristal do sal de estrôncio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, na qual o padrão de difração de raios X tem picos de difração nos ângulos 28 de 6,5 + 0,2 e 22,0 + 0,2.
[0016] De preferência, o padrão de difração de raios X da Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato tem picos de difração nos ângulos 26 de 3,2 + 0,2; 6,3 + 0,2; 13,2 + 0,2; 14,6 + 0,2; 19,2 + 0,2 e 32,6 + 0,2.
[0017] De preferência, o padrão de difração de raios X da forma de cristal do sal de estrôncio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato tem picos de difração nos ângulos 28 de 6,5 + 0,2; 10,0 + 0,2; 13,7 + 0,2; 16,8 + 0,2; 17,1 + 0,2; 22,0 + 0,2 e 24,9 + 0,2.
[0018] De preferência, o padrão de difração de raios X da Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato tem picos de difração nos ângulos 26 de 3,2 + 0,1; 6,3 + 0,1; 13,2 + 0,1; 14,6 + 0,1; 19,2 + 0,1 e 32,6 + 0,1; ou, de preferência, o padrão de difração de raios X da forma de cristal do sal de estrôncio de (6S)-5-metil- tetra-hidrofolato tem picos de difração nos ângulos 28 de 6,5 + 0,1; 10,0 + 0,1; 13,7 + 0,1; 16,8 + 0,1; 17,1 + 0,1; 22,0 + 0,1 e 24,9 + O 1.
[0019] Outro objetivo da presente invenção é fornecer métodos para preparação da forma de cristal de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato.
[0020] O terceiro objetivo da presente invenção é fornecer composições farmacêuticas da forma de cristal de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato.
[0021] O quarto objetivo da presente invenção é fornecer aplicações da forma de cristal de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato.
[0022] Os objetivos da presente invenção podem ser atingidos de acordo com as seguintes maneiras:
[0023] Uma forma de cristal de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato é fornecida, sendo que a forma de cristal é a Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de ácido (6S)-5- metil-tetra-hidrofólico ou uma forma de cristal do sal de estrôncio de (6S)-5-metil-tetra- hidrofolato.
[0024] Em um aspecto, a presente invenção fornece a Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, sendo que, por uso de radiação de Cu-Ka, o padrão de difração de raios X tem picos de difração em 26 de 6,3 + 0,2 e 19,2+0,2 em graus, especialmente, tem um ou mais picos de difração em 26 de 3,2 + 0,2; 6,3 + 0,2; 13,2 + 0,2; 14,6 + 0,2; 19,2 + 0,2 e 32,6 + 0,2; e, de preferência, tem um ou mais picos de difração em 26 de 3,2 + 0,1; 6,3 + 0,1; 13,2 + 0,1; 14,6 + 0,1; 19,2 + 0,1 e 32,6 + 0,1. O padrão de difração de raios X da Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato exibe fortes picos de difração e baixo espectro de fundo, indicando elevada cristalinidade.
[0025] O padrão de difração de raios X adicional do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra- hidrofolato de Forma C é mostrado essencialmente na FIG. 1. A pureza química da Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato é maior além do que 99,0 %.
[0026] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma forma de cristal do sal de estrôncio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, sendo que, por uso de radiação de Cu-Ka, o padrão de difração de raios X tem picos de difração em 28 de 6,5 + 0,2 e 22,0 + 0,2 em graus; especialmente, tem um ou mais picos de difração em 28 de 6,5 + 0,2; 10,0 + 0,2; 13,7 + 0,2; 16,8 + 0,2; 17,1 + 0,2; 22,0 + 0,2 e 24,9 + 0,2; e, de preferência, tem um ou mais picos de difração em 26 de 6,5 + 0,1; 10,0 + 0,1; 13,7 + 0,1; 16,8 + 0,1; 17,1 + 0,1; 22,0 + 0,1 e 24,9 + 0,1. O padrão de difração de raios X da forma de cristal do sal de estrôncio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato exibe fortes picos de difração e baixo espectro de fundo, indicando elevada cristalinidade.
[0027] O padrão de difração de raios X adicional do sal de estrôncio de (6S)-5-metil- tetra-hidrofolato é mostrado essencialmente na FIG. 2.
[0028] Na presente invenção, o teor em umidade da forma de cristal de sal de (6S)-5- metil-tetra-hidrofolato é de 10 % a 18 %, e, adicionalmente, é de 15 % a 17 %.
[0029] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um método para preparação de um sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, sendo que o método inclui a cristalização de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato a partir de um meio polar através de assistência ultrassônica.
[0030] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um método para preparação de um sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, especificamente, incluindo as seguintes etapas: (1) Neutralização de ácido (6S)-5-metil-tetra-hidrofólico com uma base, em um meio polar, até dissolução completa; o meio polar pode ser água, água deionizada ou uma solução formada por água e um solvente orgânico capaz de ser misturado uniformemente com água, e também pode ser um sal; um meio polar preferido é água e água deionizada. A base é uma base inorgânica ou base orgânica capaz de formar um sal com ácido (6S)-5- metil-tetra-hidrofólico, a base inorgânica é selecionada a partir de bases de metais alcalinos ou de bases de metais alcalino-terrosos, carbonatos e bicarbonatos; a base orgânica é selecionada a partir de amônia, aminas, piridinas ou piperazinas, sendo que são preferidos hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de cálcio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, amônia, metil-amina, 4-dimetil-piridina ou piperazina.
(2) Adição de um sal de metal alcalino-terroso ou de uma solução de sal de metal alcalino-terroso, o sal de metal alcalino-terroso se refere a um sal inorgânico ou sal orgânico que seja solúvel ou parcialmente solúvel no meio polar, por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio, sal de estrôncio, sal de bário e cloreto de cálcio, cloreto de cálcio hexa-hidratado e cloreto de estrôncio são preferidos.
(3) Aquecimento para uma temperatura mais elevada do que 30ºC, especialmente para uma temperatura de 30ºC a 60ºC ou 60ºC a 100ºC.
(4) Introdução de ondas ultrassônicas e cristalização, e isolamento de cristal de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato.
[0031] A tecnologia ultrassônica é uma técnica barata, simples, e é seguro e conveniente de usar. Por um lado, a onda ultrassônica pode fortalecer a nucleação e o crescimento de cristais. No processo de cristalização, a introdução de ondas ultrassônicas pode causar o fenômeno da cavitação, quando as bolhas de cavitação estouram, é produzido um certo microjato, o microjato esmaga os grãos de cristais tendo um certo tamanho, e uma parte dos cristais esmagados servem como semente para o crescimento de cristal, por meio disto promovendo o crescimento dos cristais. Por outro lado, no processo de cristalização, as ondas ultrassônicas são equivalentes a um catalisador, e excitam o movimento molecular através de translação, rotação e reversão, por meio disto aumentando a velocidade de cristalização de todo o sistema, e encurtando o tempo de cristalização. As ondas ultrassônicas também podem aperfeiçoar a distribuição de tamanhos de partícula do produto, e com o aumento da potência ultrassônica, as partículas de cristal exibem uma tendência de diminuição. Uma vez que nenhum outro reagente é adicionado e nenhum contaminante é introduzido no processo de cristalização, as ondas ultrassônicas podem ser usadas para preparar materiais cristalinos muito puros, e isto é muito importante para alguns materiais com exigências muito estritas para pureza, especialmente produtos farmacêuticos e alimentos. Comparado com outros métodos de partida de cristalização, tais como método de partida de cristalização por simulação e método de partida de cristalização de carregamento com semente, o grau de supersaturação exigido por cristalização ultrassônica é baixo, a velocidade de crescimento é rápida. o cristal resultante é uniforme, completo e limpo, a gama de distribuições de tamanhos de cristal é pequena, e o coeficiente de variação é baixo.
[0032] Ondas ultrassônicas têm sido usadas na área cristalina desde 1927. Em anos recentes, a utilização de ondas ultrassônicas em indústrias farmacêutica e de química fina é adicionalmente promovida. Ishtiaq et al. revisaram a aplicação de ondas ultrassônica no campo farmacêutico (World Applied Sciences Journal (2009), 6(7), 856-893). No entanto, até agora, na indústria farmacêutica, meramente vários artigos e patentes descrevem e aplica, a técnica de cristalização ultrassônica, por exemplo, paroxetina, aspartame, ácido adípico, bromidrato de fenoterol (Organic Process Research & Development 2005, 9, 923- 932).
[0033] Os inventores aplicam ondas ultrassônicas no campo da cristalização de ácido 5- metil-tetra-hidrofólico e sais dos mesmos pela primeira vez. Em experimentos, eles constataram que, quando a potência ultrassônica for de 0,01 W/mL, o cristal resultante será uniforme, completo e limpo, a gama de distribuição de tamanhos de cristal será pequena e a pureza será elevada e será de até acima de 99,0 %. De preferência, a potência ultrassônica é de 0,04 W/mL a 0,60 W/mL.
[0034] A neutralização com uma base na Etapa (1), de maneira geral, se refere à neutralização até um valor de pH de cerca de 7,0; de maneira geral, neutralização até um valor de pH de 6,5 a 8,5; de preferência, neutralização até um valor de pH de 7,0 a7,5; e, muitíssimo preferencialmente, neutralização até um valor de pH de 7,0. A base pode ser adicionada diretamente, e também pode ser adicionada na forma de uma solução (por exemplo, solução aquosa). Esse método não tem exigências específicas sobre a quantidade do meio polar, e é adequada uma quantidade para uma reação geral ou um meio de cristalização.
[0035] Quando for usado um sal de metal alcalino-terroso na Etapa (2), de maneira geral, é usada uma solução aquosa à 5 % a 50 % de um sal de metal alcalino-terroso, de preferência, uma solução aquosa à 25 % a 50 % de um sal de metal alcalino-terroso.
[0036] A temperatura de aquecimento na Etapa (3) é de 30ºC a 60ºC ou 60ºC a 100ºC, de preferência, 40ºC a 80ºC, e, mais preferivelmente, 65ºC a 70ºC.
[0037] Na Etapa (4), depois da cristalização ultrassônica e do isolamento do cristal, a etapa de lavagem com água e secagem (secagem em vácuo em uma temperatura de 20ºC a 40ºC).
[0038] A preparação da forma de cristal de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, por uso de ondas ultrassônicas, pode ser realizada naturalmente ou ser realizada por introdução de uma semente de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato correspondente.
[0039] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição de pelo menos um sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato descrito acima, uma vez que pessoas especializadas no assunto podem entender, com base no conhecimento na técnica, que a composição da presente invenção pode conter adicionalmente um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo inclui um diluente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante e um antioxidante, e esses excipientes são excipientes convencionais existentes. A forma de preparação da composição é uma preparação sólida oral ou injeção, por exemplo, tabletes, cápsulas, tabletes que se desintegram oralmente, pastilha, preparações de liberação sustentada, injeções e pó liofilizado, preparado por adoção de métodos para formulações correspondentes.
[0040] Uma preparação é fornecida, a qual contém uma quantidade eficaz da forma de cristal de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato.
[0041] Em outro aspecto, a presente invenção descreve uma aplicação do pelo menos um sal e/ou uma composição de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato definidos acima, na preparação de entes farmacêuticos, aditivos para alimentos ou suplementos nutricionais, sendo que os entes farmacêuticos, os aditivos para alimentos ou os suplementos nutricionais são usados para prevenção e/ou tratamento de defeitos ou doenças positivamente impactadas por administração do sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato.
[0042] Meramente para exemplo, o sal e/ou a composição de (6S)-5-metil-tetra- hidrofolato da presente invenção definidos acima podem ser usados na preparação de entes farmacêuticos, aditivos para alimentos ou suplementos nutricionais. Os entes farmacêuticos, os aditivos para alimentos ou os suplementos nutricionais são usados para prevenção e/ou tratamento de doenças neurológicas, tais como encefalite subaguda associada com demência e mielopatia vacuolar; distúrbios vasculares e cardiovasculares fisiológicos e patológicos, tais como doenças arteriais oclusivas prematuras, doenças vasculares severas na infância e adolescência, estenose arterial progressiva, claudicação intermitente, hipertensão vascular renal, doenças cerebrovasculares isquêmicas, artéria retina e veia retinal oclusivas prematuras, doenças arteriais oclusivas cerebrais, doenças arteriais periféricas oclusivas e morte prematura causada por doenças tromboembólicas e/ou doenças do coração isquêmicas; doenças autoimunes, tais como psoríase, doença celíaca, artrite e condições inflamatórias; anemia megaloblástica causada por ineficiência de folato, má absorção intestinal, usados como antídoto para antagonistas de ácido fólico (por exemplo, metotrexato, pirimetamina ou trimetoprim); usados para prevenir sérios efeitos tóxicos causados por overdose ou terapia com dose elevada de metotrexato, redução de riscos de aborto em mulheres e/ou produção de fetos com defeitos no tubo neural, defeitos de fenda e/ou defeitos do palato, manutenção e/ou normalização de níveis de homocisteína e/ou do metabolismo; mudanças na síntese de e/ou das funções e/ou variações em ADN e ARN e mudanças na síntese de células; e depressão.
[0043] O sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato da presente invenção exibe estabilidade química persistente por longo prazo e, depois de exposição por longo prazo ao ar em uma temperatura de 40ºC e umidade relativa de 60 %, a cor da forma de cristal não sofre mudanças significativas, o que é muito importante para aplicação do sal de (6S)-5-metil- tetra-hidrofolato em preparações farmacêuticas.
[0044] Em adição à rara estabilidade química elevada, também pode ser observado que o sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato da presente invenção tem boa velocidade de dissolução e, em água em uma temperatura de 25ºC, o estado saturado pode ser rapidamente atingido dentro de 1 minuto. A elevada velocidade de dissolução pode não somente melhorar a capacidade de produção de preparações para administração parenteral, tais como injeções, por meio disto facilitando a produção industrial, e também podem ser feitas em preparações orais, por meio disto tendo importantes vantagens biofarmacêuticas na administração oral de entes farmacêuticos, porque a elevada velocidade de dissolução dos entes farmacêuticos ativos melhora a velocidade de absorção dos entes farmacêuticos ativos através da parede gastrointestinal. Adicionalmente, a forma de cristal da presente invenção tem adicionalmente as vantagens de elevada cristalinidade, distribuição de partículas uniforme, superfície lisa e elevada pureza química de até acima de 99,0 %.
[0045] O método para preparação da forma de cristal de sal de (6S)-5-metil-tetra- hidrofolato da presente invenção tem as vantagens de que as etapas de reação são simples, não ocorre poluição, a nova forma de cristal obtida do sal de cálcio de ácido (6S)- 5-metil-tetra-hidrofólico tem elevada estabilidade química, elevada pureza, elevada velocidade de dissolução e elevada biodisponibilidade, por meio disto fornecendo uma nova maneira para preparação de sal cristalino de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato.
[0046] A forma de cristal de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato da presente invenção tem as vantagens de excelentes propriedades físico-químicas, boa estabilidade, elevada pureza, boa reprodutibilidade e de ser mais adequados para produção em uma escala industrial.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0047] A descrição tornar-se-á mais completamente entendida a partir da descrição detalhada dada aqui abaixo somente para ilustração, e, portanto, os desenhos não são limitantes da descrição, e nos quais: A FIG. 1 mostra um padrão de difração de raios X da Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato; A FIG. 2 mostra um padrão de difração de raios X da forma de cristal do sal de estrôncio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato; e A FIG. 3 mostra a distribuição de diâmetros de partícula da Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato obtido através do método de preparação da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0048] Sem descrição adicional, por meio da descrição prévia, pessoas especializadas no assunto podem implementar a presente invenção ao máximo. As seguintes modalidades específicas preferidas são apenas exemplos e, de maneira alguma, limitam a descrição da presente invenção. Modalidade 1
[0049] 15,0 g de (6S)-5-MTHF foram adicionados a 325 mL de água deionizada, e solução de NaOH à 10 % foi adicionada com agitação para neutralização, para um valor de pH de 7,8, até que o (6S)-5-MTHF estivesse completamente dissolvido. A seguir, foram adicionados 37,5 g de solução de cloreto de cálcio (contendo 9,0 g de cloreto de cálcio), a solução de reação resultante foi transferida para um reator ultrassônico tendo uma densidade de potência de 0,04 W/mL, em uma temperatura de 72ºC, e depois de 40 minutos de reação ultrassônica, a solução de reação foi filtrada e lavada com água, etanol e acetona, respectivamente. Depois de secagem em vácuo à 25ºC, foram obtidos 13,5 g da Forma C branca do sal de cálcio de (6S)-5-MTHF. A pureza química é de 99,25 % (detectada por HPLC) e o teor em umidade é de 10,67 %. Modalidade 2
[0050] 10,0 g de (6S)-5-MTHF foram adicionados a 250 mL de água, e solução de NaOH à 10 % foi adicionada com agitação para neutralização, para um valor de pH de 7,4, até que o (6S)-5-MTHF estivesse completamente dissolvido. A seguir, foram adicionados 25 g de solução de cloreto de cálcio (contendo 6,0 g de cloreto de cálcio), a solução de reação resultante foi transferida para um reator ultrassônico tendo uma densidade de potência de 0,03 W/mL, em uma temperatura de 60ºC, e depois de 40 minutos de reação ultrassônica, a solução de reação foi filtrada e lavada com água e acetona. Depois de secagem em vácuo à 30ºC, foram obtidos 9,2 g da Forma C branca do sal de cálcio de (6S)-5-MTHF. À pureza química é de 99,01 % (detectada por HPLC) e o teor em umidade é de 15,8 %. Modalidade 3
[0051] 10,0 g de (6S)-5-MTHF foram adicionados a 150 mL de água, e amônia foi adicionada com agitação para neutralização, para um valor de pH de 7,4, até que o (6S)- 5-MTHF estivesse completamente dissolvido. A seguir, foram adicionados 12 g de solução de cloreto de cálcio (contendo 3,0 g de cloreto de cálcio), a solução de reação resultante foi transferida para um reator ultrassônico tendo uma densidade de potência de 0,05 W/mL, em uma temperatura de 40ºC, e depois de 100 minutos de reação ultrassônica, a solução de reação foi filtrada e lavada com água e acetona. Depois de secagem em vácuo à 25ºC, foram obtidos 9,0 g da Forma C branca do sal de cálcio de (6S)-5-MTHF. A pureza química é de 99,60 % (detectada por HPLC) e o teor em umidade é de 17,76 %. Modalidade 4
[0052] 40,0 g de (6S)-5-MTHF foram adicionados a 1.000 mL de água, e solução de NaOH à 10 % foi adicionada com agitação para neutralização, para um valor de pH de 7,8, até que o (6S)-5-MTHF estivesse completamente dissolvido. A seguir, foram adicionados 96 g de solução de cloreto de cálcio (contendo 24 g de cloreto de cálcio), a solução de reação resultante foi transferida para um reator ultrassônico tendo uma densidade de potência de 0,56 W/mL, em uma temperatura de 90ºC, e depois de 30 minutos de reação ultrassônica, a solução de reação foi filtrada e lavada com água e acetona. Depois de secagem em vácuo à 25ºC, foram obtidos 36,0 g da Forma C branca do sal de cálcio de (6S)-5-MTHF. A pureza química é de 99,77 % (detectada por HPLC) e o teor em umidade é de 16,39 %. Modalidade 5: Sal de estrôncio
[0053] 6,0 g de (6S)-5-MTHF foram adicionados a 150 mL de água, e solução de NaOH à % foi adicionada com agitação para neutralização, para um valor de pH de 7,3, até que O (6S)-5-MTHF estivesse completamente dissolvido. A seguir, foram adicionados 7,29 g de solução de cloreto de estrôncio (contendo 1,8 g de cloreto de estrôncio), a solução de reação resultante foi transferida para um reator ultrassônico tendo uma densidade de potência de 0,30 W/mL, em uma temperatura de 70ºC, e depois de 20 minutos de reação ultrassônica, a solução de reação foi filtrada e lavada com água e acetona. Depois de secagem em vácuo à 25ºC, foram obtidos 4,2 g do sal de estrôncio de (6S)-5-MTHF branco. A pureza química é de 97,57 % (detectada por HPLC) e o teor em umidade é de 15,02 %. Modalidade 6
[0054] 9,0 g de (6S)-5-MTHF foram adicionados a 225 mL de água, e solução de NaOH à 10 % foi adicionada com agitação para neutralização, para um valor de pH de 7,1, até que O (6S)-5-MTHF estivesse completamente dissolvido. A seguir, foram adicionados 10,2 g de solução de cloreto de cálcio (contendo 2,7 g de cloreto de cálcio), a solução de reação resultante foi transferida para um reator ultrassônico tendo uma densidade de potência de 0,20 W/mL, em uma temperatura de 70ºC, e depois de 20 minutos de reação ultrassônica, a solução de reação foi filtrada e lavada com água e acetona. Depois de secagem em vácuo à 25ºC, foram obtidos 6,1 g da Forma C branca do sal de cálcio de (6S)-5-MTHF. À pureza química é de 99,08 % (detectada por HPLC) e o teor em umidade é de 15,20 %. Modalidade 7
[0055] 18,0 g de (6S)-5-MTHF foram adicionados a 450 mL de água, e solução de NaOH à 10 % foi adicionada com agitação para neutralização, para um valor de pH de 7,3, até que o (6S)-5-MTHF estivesse completamente dissolvido. A seguir, foram adicionados 21,6 g de solução de cloreto de cálcio (contendo 5,4 g de cloreto de cálcio), a solução de reação resultante foi transferida para um reator ultrassônico tendo uma densidade de potência de 0,04 W/mL, em uma temperatura de 70ºC, e depois de 30 minutos de reação ultrassônica, a solução de reação foi filtrada e lavada com água e acetona. Depois de secagem em vácuo à 25ºC, foram obtidos 13,9 g da Forma C branca do sal de cálcio de (6S)-5-MTHF. A pureza química é de 99,53 % (detectada por HPLC) e o teor em umidade é de 16,4 %. Modalidade 8
[0056] 2,0 g de (6S)-5-MTHF foram adicionados a 50 mL de água, e solução de hidróxido de sódio foi adicionada com agitação para neutralização, para um valor de pH de 7,2, até que o (6S)-5-MTHF estivesse completamente dissolvido. A seguir, foram adicionados 2 g de solução de cloreto de cálcio (contendo 0,5 g de cloreto de cálcio), a solução de reação resultante foi transferida para um reator ultrassônico tendo uma densidade de potência de 0,05 W/mL, em uma temperatura de 50ºC, e depois de 60 minutos de reação ultrassônica, a solução de reação foi filtrada e lavada com água e acetona. Depois de secagem em vácuo à 40ºC, foi obtido 1,0 g da Forma C branca do sal de cálcio de (6S)-5-MTHF. A pureza química é de 99,01 % (detectada por HPLC) e o teor em umidade é de 15,6 %.
[0057] Embora as modalidades específicas acima meramente descrevam os métodos de preparação do cristal de sal cálcio de ácido (6S)-5-metil-tetra-hidrofólico e do cristal do sal de estrôncio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, pessoas especializadas no assunto podem preparar outros tipos de cristais de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato de acordo com o ensinamento dos métodos de preparação, particularmente os cristais de sais de metais alcalino-terrosos do ácido (6S)-5-metil-tetra-hidrofólico. Modalidade 9: Estudo de estabilidade
[0058] A fim de determinar a estabilidade da nova forma de cristal da Forma C do sal de cálcio de (6S)-5-MTHF, a forma de cristal foi colocada ao ar em uma temperatura de 40ºC e em uma umidade relativa de 60 %, e o teor do sal de cálcio de (6S)-5-MTHF restante foi periodicamente medido. Forma de Cristal Dias de Armazenamento a Cristal branco 99,5% Forma € Crista branco —| — 99,1% LL 6 | Cristalbranco 99,1% [9 | cristalbranco 98,4%
[0059] Os resultados mostram que a forma C do sal de cálcio de (6S5)-5-MTHF tem boa estabilidade, o que é benéfico para a produção e o armazenamento de preparações farmacêuticas. Modalidade 10: Distribuição de diâmetros de partícula da Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metit-tetra-hidrofolato.
[0060] A FIG. 3 mostra a distribuição de diâmetros de partícula da Forma C da Forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metit-tetra-hidrofolato obtido através do método de preparação da presente invenção. Pode ser visto a partir da FIG. 3 que o tamanho de partícula está em distribuição normal, indicando que o cristal tratado por ondas ultrassônicas tem um tamanho de partícula relativamente uniforme. Modalidade 11: Condições e dados do padrão de difração de raios X da forma de cristal. Instrumento: Bruker DS advance XRD Raio para difração: CuKa (40 KV, 40 mA) Taxa de varredura: 80º/min (valor de 20) Faixa de varredura: 2º a 45º (valor de 28) Relatório de Busca por Picos (37 Picos, P/N Máx. = 46,1) PICO: 35 pts / Filtro Parabólico, Limiar = 3,0; Corte = 0,1 %; BG = 3/1,0; Pico-Topo = Summit
FWHM 3,151 28,0163 8740 89,06 165950 | 100,00 0,343 6,309 13,9974 9814 100,00 | 155754 93,86 0,286 9,3545 1601 16,31 16953 10,22 0,309 13,199 6,7022 4338 44,20 46545 28,05 0,228 13,612 6,4999 | 1029 | 2121 21,61 14775 0,227
[6] 14,166 6,2469 1072 1514 15,43 12344 0,441
|8| 15329 | 57755 | 1055 | 1310 [| 1335 | 2233 | 135 | 0147 | j9| 16001 | 55343 | 1133 | 2147 | 2188 | 18187 | 1096 | 0301 | Modalidade 12: Condições e dados do padrão de difração de raios X da forma de cristal do sal de estrôncio. Instrumento: Bruker D8 advance XRD Raio para difração: CuKa (40 KV, 40 mA) Taxa de varredura: 8º/min (valor de 20) Faixa de varredura: 5º a 45º (valor de 28) Relatório de Busca por Picos (36 Picos, P/N Máx. = 20,9) PICO: 29 pts / Filtro Parabólico, Limiar = 3,0; Corte = 0,1 %; BG = 3/1,0; Pico-Topo = Summit
[2] 7406 | 11,7831 | 56 [| 9% | 43| 1563 | 34 | 0277 |
| 6 | 1366 | 64772 | 92 | 604 |273|/ 20626 [447 | 0581 | |8| 1474 | 60044 | 940 | 355 | 16 | 5431 [118| 026 | j9| 1558 | 568288 | 82 | 199 | 9 | 370 | 82| 0322 | j16| 2202 | 40334 | 699 | 1281 | 579 | 31787 | 689 | 042 | j24| 3084 | 2897 | 69 | 1900 | 86 | 37755 | 82 | 0338 | j25| 3204 | 27912 | 68 | 220 | 99 | 7951 [172] 0614 | 27] 3312 | 270% | 662 | 1900 | 86 | 281 | 62 | 0255 |
[36] 44321 [| 2021 | 683 | 153 | 69 | 406 | 87 | 0447 |
[0061] Portanto, a presente invenção se refere à forma de cristal do sal de (6S)-5-metil- tetra-hidrofolato preparado pelo método acima.
[0062] A forma de cristal do sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato é: (a) A Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, na qual o padrão de difração de raios X tem picos de difração nos ângulos 28 de 6,3 + 0,2 e 19,2 + 0,2; ou (b) A forma de cristal do sal de estrôncio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, na qual o padrão de difração de raios X tem picos de difração nos ângulos 26 de 6,5 + 0,2 e 22,0 + 0,2.
[0063] De preferência, a forma de cristal do sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato é: (a) A Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, na qual o padrão de difração de raios X tem picos de difração nos ângulos 26 de 3,2 + 0,2; 6,3 + 0,2; 13,2 + 0,2; 14,6 + 0,2; 19,2 + 0,2 e 32,6 + 0,2; ou (b) A forma de cristal do sal de estrôncio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, na qual o padrão de difração de raios X tem picos de difração nos ângulos 286 de 6,5 + 0,2; 10,0 + 0,2; 13,7 + 0,2; 16,8 + 0,2; 17,1 + 0,2; 22,0 + 0,2 e 24,9 + 0,2.
[0064] De preferência, a forma de cristal do sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato é: (a) A Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, na qual o padrão de difração de raios X tem picos de difração nos ângulos 26 de 3,2 + 0,1; 6,3 + 0,1; 13,2 + 0,1; 14,6 + 0,1; 19,2 + 0,1 e 32,6 + 0,1; ou (b) A forma de cristal do sal de estrôncio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, na qual o padrão de difração de raios X tem picos de difração nos ângulos 286 de 6,5 + 0,1; 10,0 + 0,1; 13,7 + 0,1; 16,8 + 0,1; 17,1 + 0,1; 22,0 + 0,16 24,9 + O,1.
[0065] Especificamente, a forma de cristal do sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato é: (a) O padrão de difração de raios X da Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato é essencialmente mostrado na FIG. 1; ou (b) O padrão de difração de raios X da forma de cristal do sal de estrôncio de (6S)-5- metil-tetra-hidrofolato é essencialmente mostrado na FIG. 2.
[0066] As modalidades preferidas ou específicas da presente invenção estão descritas acima em detalhes. Deve ser entendido que pessoas especializadas no assunto podem fazer várias modificações e variações de acordo com o conceito de projeto da presente invenção, ser qualquer trabalho criativo. Portanto, todas soluções técnicas que possas ser obtidas por pessoas especializadas no assunto através de análise lógica, raciocínio ou experimentos limitados com base na técnica anterior, de acordo com o conceito de projeto da presente invenção, recairão dentro do escopo da presente invenção e/ou do escopo de proteção definido pelas reivindicações.

Claims (14)

Reivindicações
1. Forma de cristal de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, caracterizada pelo fato de que é: (a) a Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra- hidrofolato, na qual o padrão de difração de raios X tem picos de difração nos ângulos 20 de 6,5 + 0,2 e 19,2 + 0,2.
2. Forma de cristal de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, de acordo com à reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é: (a) a Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra- hidrofolato, na qual o padrão de difração de raios X tem picos de difração nos ângulos 20 de 3,2 + 0,2; 6,3 + 0,2; 13,2 + 0,2; 14,6 + 0,2; 19,2 + 0,2 e 32,6 + 0,2.
3. Forma de cristal de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, de acordo com à reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que é: (a) a Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra- hidrofolato, na qual o padrão de difração de raios X tem picos de difração nos ângulos 20 de 3,2 + 0,1; 6,3 + 0,1; 13,2 + 0,1; 14,6 + 0,1; 19,2 + 0,1 e 32,6 + 0,1.
4. Forma de cristal de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, de acordo com à reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que: (a) o padrão de difração de raios X da Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato é essencialmente mostrado na FIG. 1.
5. Método para preparação da Forma C da forma de cristal de sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato, caracterizado pelo fato de que a Forma C do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato é cristalizada a partir de um meio polar, sendo que ondas ultrassônicas são usadas no processo de cristalização.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o processo de cristalização é realizado em uma temperatura na faixa de 30ºC a 60ºC ou de 60º a 100ºC.
7. Método, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que o processo de cristalização inclui as seguintes etapas: a) adição de ácido (6S)-5-metil-tetra-hidrofólico a um meio polar e neutralização com uma base; b) adição de um sal de um sal de cálcio ou uma solução de sal de cálcio; Cc) aquecimento para uma temperatura na faixa de 30ºC a 60ºC ou de 60º à 100ºC; e d) introdução de ondas ultrassônicas para cristalização e isolamento do cristal de sal de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o meio polar, na Etapa a), é água, água deionizada ou uma solução formada por água e um solvente orgânico capaz de ser misturado uniformemente com água.
9. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a base, na Etapa a), é selecionada a partir de hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de cálcio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, amônia, metil-amina, 4-dimetil-piridina ou piperazina.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 9, caracterizado pelo fato de que a densidade de potência ultrassônica é de 0,01 W/mL a 1,0 W/mL.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a densidade de potência ultrassônica é de 0,04 W/mL a 0,60 W/mL.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender a Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, como um ingrediente ativo principal, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Preparação, caracterizada pelo fato de compreender a Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil-tetra-hidrofolato de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, como um ingrediente ativo principal.
14. Aplicação da Forma C da forma de cristal do sal de cálcio de (6S)-5-metil- tetra-hidrofolato de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de ser para preparação de entes farmacêuticos, como um ingrediente ativo farmacêutico, ou de aditivos para alimentos.
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