CN112334470A - 5-甲基-(6s)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的结晶盐 - Google Patents

5-甲基-(6s)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的结晶盐 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含5‑甲基‑(6S)‑四氢叶酸和氨基酸乙酯如L‑苯丙氨酸乙酯或L‑甲硫氨酸乙酯的结晶盐和/或其水合物和/或溶剂化物以及获得其的方法，其中5‑甲基‑(6S)‑四氢叶酸与氨基酸乙酯的摩尔比为1:0.3至1:3.0(以mol/mol计)。

Description

5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的结晶盐
本发明涉及包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的结晶盐和/或其水合物和/或溶剂化物，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与氨基酸乙酯的摩尔比为1:0.3至1:3.0(以mol/mol计)。
四氢叶酸盐主要用作5-甲酰基四氢叶酸(亚叶酸和左亚叶酸(levoleucovorin))的钙盐、5-甲基四氢叶酸的钙盐
Figure BDA0002870601020000011
或5,10-亚甲基四氢叶酸的硫酸盐
Figure BDA0002870601020000012
最突出的应用领域是用于治疗巨成红细胞叶酸性贫血，用作解毒剂以增加叶酸拮抗剂(尤其是氨蝶呤和甲氨蝶呤)在癌症治疗(“抗叶酸抢救(antifolaterescue)”)中的相容性，用于提高氟化嘧啶的治疗效果以及用于治疗自身免疫性疾病，例如牛皮癣和类风湿性关节炎，用于提高某些抗寄生虫药(例如甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑)对突变的相容性，以及用于降低双去氮四氢叶酸在化学疗法中的毒性。
5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐特别用作药物和食品添加剂，用作维生素制剂，用于预防神经管缺陷，用于治疗抑郁症和用于影响同型半胱氨酸水平。
已知5-甲基-(6S)-四氢叶酸及其盐非常不稳定。特别是它们极易氧化(在这方面也参见A.L.Fitzhugh，Pteridines 4(4)，187-191(1993))，因此难以以药物活性成分或食品添加剂可接受的纯度水平生产。
为了克服5-甲基四氢叶酸及其盐的不稳定性，已经采用了各种方法，例如尽可能完全地排除氧气或添加抗氧化剂如抗坏血酸或还原的L-谷胱甘肽。
US 6,441,168 B1公开了5-甲基四氢叶酸的碱土金属盐，特别是钙盐，其结晶及其用途。5-甲基-(6S)-四氢叶酸的这样的结晶钙盐的缺点是它在其晶型中存在多达四个多晶型变体。因此，必须非常精确地控制5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钙盐的制备过程。另外，US 6,441,168B1的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钙盐通常在其所有多晶型形式的晶格中每当量5-甲基-(-6S)-四氢叶酸含有至少一个但最多四个当量的水。
US 2016207925 A1要求保护包含L-天冬酰胺或L-精氨酸以及5-甲基-(6S)-四氢叶酸的冻干的、喷雾干燥的或煮干的(boiled down)组合物。但是，所公开的组合物是简单的非化学计量的混合物，并且以无定形状态存在。
药学上有用的化合物的新晶体形式提供了改善药物和/或维生素/医疗食品的性能特征的机会。它扩大了配方科学家可用于设计具有改进特性的新剂型的材料库。
本发明涉及的技术问题是提供包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸的晶型，其克服了本领域已知的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钙盐的缺点。
另外，新的晶型通常显示出所需的不同的物理和/或生物学特性，其可以帮助活性化合物的制造或配制，达到监管批准所需的纯度水平和均匀性。
为了四氢叶酸的稳定性，一直以来的目的是提供在储存时具有低的吸水率并且在制造过程中可以被充分干燥的化合物。另外，非常需要在环境条件下不吸收大量水的药物。特别需要的是当环境相对湿度变化时不会改变其水含量的物质，因为由于环境相对湿度的变化而导致的水含量的大变化使得就剂型而言更难以实现很高的精度。
通过包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的结晶盐和/或其水合物和/或溶剂化物解决了该技术问题，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与氨基酸乙酯的摩尔比为1:0.3至1:3.0(以mol/mol计)。
本发明的固体形式具有改善的药理学特性，因此提供了调节和设计改善的药物产品的增强的可能性。
5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的结晶盐的另一个有利方面是，可以在一个单一结晶步骤中获得5-甲基-(6S)-四氢叶酸的高化学和光学纯度。
有利的是当药物在口服施用时具有高的动力学溶解度，导致改善的和更快的生物利用度。因此，药物可以更容易地起作用。
5-甲基-(6S)-四氢叶酸难溶于水。钙盐的热力学稳定形式(晶型III)在室温下表现出约2.5mg/ml的水溶解度，并且亚稳态晶型I的溶解度为约10mg/ml。在某些pH条件下，特别是当环境的pH低于给定盐的平衡pH时，盐可能潜在地歧化为游离酸，结果，溶解度显著降低。因此，由于盐的缓慢歧化(难溶的游离酸的形成)，所要求保护的盐在约中性至较低的pH值下的热力学溶解度是不可获得的。但是，生物利用度受动力学作用支配。固体形式的药物产品的施用后进行溶解，并且在第一个溶解步骤之后，将药物通过体液稀释并分配。因此，动力学溶解度是影响生物利用度的关键参数，因为最初溶解的药物物质易于稀释和运输。对于5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯如L-苯丙氨酸乙酯的盐，令人惊讶地发现，与已知的钙盐(亚稳态晶型I)相比，动力学溶解度提高了约50％。据推测，本发明的盐的动力学溶解度相对钙盐的热力学稳定形式(晶型III)的差异甚至更大。因此暂时可以实现高得多的药物物质浓度。
在一个优选的实施方案中，氨基酸乙酯是L-苯丙氨酸乙酯或L-甲硫氨酸乙酯。
优选地，5-甲基-(6S)-四氢叶酸与氨基酸乙酯的摩尔比为1:0.5至1:2.5(以mol/mol计)。
甚至更优选地，5-甲基-(6S)-四氢叶酸与氨基酸乙酯的摩尔比为1:0.75至1:1.25(以mol/mol计)，最优选摩尔比约为1:1(以mol/mol计)。
可替代地，5-甲基-(6S)-四氢叶酸与氨基酸乙酯的摩尔比可以为1:1.75至1:2.25(以mol/mol计)和/或其水合物和/或溶剂化物，最优选摩尔比为约1:2(以mol/mol计)。
优选地，氨基酸乙酯是L-苯丙氨酸乙酯或L-甲硫氨酸乙酯，并且5-甲基-(6S)-四氢叶酸与L-苯丙氨酸乙酯或L-甲硫氨酸乙酯的比率为约1:2(以mol/mol计)和/或其水合物和/或溶剂化物。
最优选地，本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的结晶盐，并且具有含有选自以下位于4.0、6.4、15.0、15.9、17.1、18.4、18.6、21.9、22.6和25.5的峰的至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型A)。
最优选地，本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的结晶盐，并具有含有选自以下位于4.0、6.4、15.0、15.9、17.1、18.4、18.6、21.9、22.6和25.5的峰的至少三个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型A)，和甚至更优选地，本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的结晶盐并具有含有在4.0、6.4、15.0、15.9、17.1、18.4、18.6、21.9、22.6和25.5的峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型A)。
优选地，本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的结晶盐，并具有含有选自以下位于4.0、6.4、7.3、7.9、12.5、13.5、13.9、14.3、15.0、15.9、17.1、17.4、17.9、18.2、18.4、18.6、20.1、21.1、21.9、22.6、24.3和25.5的峰的至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型A)，最优选地，本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的结晶盐，其PXRD图谱基本上如图1所示(晶型A)。
优选地，本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的结晶盐，并具有含有选自以下位于3.7、6.8、7.5、13.2、14.9、17.8和18.3的峰的至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型B)。
最优选地，本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的结晶盐，并具有含有选自以下位于3.7、6.8、7.5、13.2、14.9、17.8和18.3的峰的至少三个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型B)，最优选地，本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的结晶盐，并具有含有在3.7、6.8、7.5、13.2、14.9、17.8和18.3的峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型B)。
优选地，本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的结晶盐，并具有含有选自以下位于3.7、6.8、7.5、13.2、14.9、15.7、16.2、17.8、18.3、18.6、19.0、19.2、19.5、19.7、21.3、23.2、23.6、25.4和25.9的峰的至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型B)，最优选地，本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的结晶盐，并具有基本上如图2所示的PXRD图谱(晶型B)。
进一步优选地，本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的结晶盐，并具有含有选自以下位于5.5、7.0、8.5、14.0、14.7和17.7的峰的至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型A)。
更优选地，本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的结晶盐，并具有含有选自以下位于5.5、7.0、8.5、14.0、14.7和17.7的峰的至少三个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型A)，甚至更优选地，本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的结晶盐，并具有含有在5.5、7.0、8.5、14.0、14.7和17.7的峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型A)。
优选地，本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的结晶盐，并具有含有选自以下位于3.5、5.5、7.0、8.5、13.2、14.0、14.7、17.7、18.4、21.6、23.0、23.9和27.6的峰的至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型A)，最优选本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的结晶盐，并具有基本上如图4所示的PXRD图谱(晶型A)。
进一步优选地，本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的结晶盐，并具有含有选自以下位于7.3、14.0、14.7、15.7和18.3的峰的至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型B)。
更优选地，本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的结晶盐，并具有含有选自以下位于7.3、14.0、14.7、15.7和18.3的峰的至少三个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型B)，甚至更优选地，本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的结晶盐，并且具有在7.3、14.0、14.7、15.7和18.3的峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型B)。
优选地，本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的结晶盐，并具有含有选自以下位于5.0、7.3、8.5、10.2、13.8、14.0、14.7、15.7、18.3、18.7、20.5、20.9、22.2、24.1和24.5的峰的至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型B)，最优选地，本发明的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的结晶盐，并且具有基本上如图5所示的PXRD图谱(晶型B)。
甚至更优选地，上述结晶盐具有至少99wt％或更高的化学和/或立体异构纯度。
比较5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的盐与5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐，显示5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的盐的含水量的变化较少。除此以外，5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的盐还可以容易地干燥至非常低的水含量，例如低于1％。所以例如对于5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的盐，在20％至75％的最相关范围内水含量的变化小于0.3％(实施例5，图3实线)，而5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐的水含量变化约3％(参考实施例5，图3虚线)。
使包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸的盐具有非常低的水含量和特别地低的吸收/解吸水的趋势是有利的，例如在温度/湿度受控的环境中或在热带国家(相对湿度通常很高)中处理用于配混的物质时。
5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的结晶盐在50％至60％的相对湿度下在其无水形式(晶型A)中通常包含低于1％的水。5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的结晶盐在50％至60％的相对湿度下在其水合形式(晶型B)中通常包含约5％的水，其是如倍半水合物的计算的水含量水平(其为4.1％)。
湿度对5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯(如L-苯丙氨酸乙酯)的结晶盐的水吸附的显著较低的影响导致显著改善的对药物产品中的目标剂型水平的控制，因为在变化的相对湿度条件下吸附的水的量的变化显著较不显著。
该结果对于本领域技术人员而言是非常令人惊讶的，并且在考虑US 6,441,168B1的教导时是无法预期的。此外，本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的盐清楚地解决了本发明的技术问题。
因此，即使在这些条件下，本发明的盐也显示出改善的储存稳定性。在考虑美国专利6,441,168 B1的教导的情况下，这些改进的性质不是可推导出的。
另外，与本领域已知的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐相比，5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯如L-苯丙氨酸乙酯或L-甲硫氨酸乙酯的结晶盐的动力学溶解度更高。根据实施例6，11.3mg的5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的盐在1分钟内溶解在2.00ml水中，而当使用钙盐时仅9.0mg的5-甲基-(6S)-四氢叶酸溶解于等量的水中。5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的结晶盐在室温的动力学溶解度约为该盐的24至30mg/ml，这对应于大于18mg/ml的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的溶解度。这显著高于钙盐的动力学溶解度(其低于10mg/ml)。因此，当口服施用时，本发明的盐表现出更好的动力学溶解度，从而导致改善的和更快的生物利用度。因此，药物可以更容易地起作用。
本发明的另一方面是获得包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸的结晶盐的方法，该方法包括以下步骤：
i)任选地在合适的溶剂或溶剂混合物中提供5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的混合物
ii)任选地在合适的溶剂或溶剂混合物中添加碱；
iii)加热组合物至至少60℃，并任选进行澄清过滤；
iv)将混合物结晶并冷却至1℃至30℃的温度，任选地添加更多的溶剂或溶剂混合物；和
v)分离获得的固体材料，并任选干燥产物。
优选地，步骤i)中的5-甲基-(6S)-四氢叶酸与氨基酸乙酯的摩尔比为1:1至1:3。
更优选地，溶剂是水。
在步骤iii)和/或iv)中，可以添加晶种。
优选地，氨基酸乙酯是L-苯丙氨酸乙酯或L-甲硫氨酸乙酯。甚至更优选地，添加L-苯丙氨酸乙酯或L-甲硫氨酸乙酯作为L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐或L-甲硫氨酸乙酯盐酸盐。
此外，包含含有5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的结晶盐以及任选的一种或多种可接受的赋形剂的药物组合物、食品添加剂和/或制剂是本发明的一部分。
优选地，氨基酸酯是L-苯丙氨酸乙酯或L-甲硫氨酸乙酯。
药物组合物可以是片剂、胶囊剂、口服液体制剂、散剂、冻干剂、颗粒剂、锭剂、可重构散剂、可注射或可输注的溶液或混悬剂或栓剂的形式。
药物组合物可以进一步包含至少一种另外的治疗剂，并且优选是用于口服、肠胃外、肌内、脊柱内、鞘内、牙周、局部或直肠施用的药物组合物。
本发明还涵盖了包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的结晶盐作为用于生产药物的成分和/或作为食品添加剂的用途。优选地，氨基酸乙酯是L-苯丙氨酸乙酯或L-甲硫氨酸乙酯。
包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的结晶盐可用于治疗同型半胱氨酸降低、贫血、神经管缺陷、心血管疾病、抑郁症、认知障碍、阿尔茨海默氏病和骨质疏松症和/或用于低血浆和/或低红细胞和/或低脑脊髓液和/或低外周或中枢神经系统叶酸的饮食管理。优选地，氨基酸乙酯是L-苯丙氨酸乙酯或L-甲硫氨酸乙酯。
总之，本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯如L-苯丙氨酸乙酯或L-甲硫氨酸乙酯的盐所提供的性能特征有利于用于药物或用作食品添加剂。尤其是，本领域技术人员无法预见到在20％到75％相对湿度的环境中水含量的低变化。
此外，动力学溶解度更高，这也是本领域技术人员无法预见的。
实施例
粉末X射线衍射
装有Mythen1K检测器的Stoe Stadi P；Cu-Kα1辐射；标准测量条件：透射；40kV和40mA管功率；弯曲锗单色仪；0.02°2θ步长(step size)，48s步进时间，1.5-50.5°2θ扫描范围；检测器模式：步进扫描；1°2θ检测器步长(detector step)；标准样品制备：将10至20mg样品置于两片醋酸酯/盐类箔(acetate foil)之间；样品架：Stoe透射样品架；在测量过程中旋转样品。所有样品的制备和测量均在环境空气气氛中进行。
TG-FTIR
用偶联至Bruker FTIR Spectrometer Vector 22的Netzsch Thermo-Microbalance TG 209(具有针孔的样品盘，N2气氛，加热速率10K/min)进行热重测量。
DVS
DVS测量通常使用来自ProUmid(以前称为“Projekt Messtechnik“),August-Nagel-Str.23,89079Ulm(Germany)的SPS11-100n“Sorptions Prüfsystem”进行。
拉曼光谱
FT-拉曼光谱是在Bruker MultiRAM FT-Raman或Bruker RFS 100 FT-Raman系统上使用在1064nm工作的近红外Nd:YAG激光器和液氮冷却的锗检测器记录的。在3500至-50cm-1的范围内，累计进行了64次分辨率为2cm-1的扫描；但是，由于过滤器截止效应，仅评估100cm-1以上的数据。名义激光功率通常为100或300mW。
实施例1:使用异播种(heteroseeding)制备5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的结晶盐
向分液漏斗中的15g L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐和100mL乙酸乙酯的混合物中添加200mL碳酸氢钠饱和水溶液。混合后，将乙酸乙酯层与水层分离。将乙酸乙酯层与提取物合并，所述提取物是通过在每种情况下用100mL乙酸乙酯洗涤水层3次而获得的。合并的层用50mL氯化钠饱和水溶液洗涤，在氯化镁上干燥以在40℃下真空蒸发乙酸乙酯后得到12.44g油状残余物。在氮气气氛下在75-80℃下在约10分钟内在搅拌的同时滴加9.87g油状残余物到玻璃容器中的10g 5-甲基-(6S)-四氢叶酸和30mL水的混合物。将混合物在约80℃下搅拌约2小时，然后在约3小时内冷却至约20℃。将玻璃容器中的几滴溶液施加到玻璃板上，并用几滴乙醇和1摩尔盐酸水溶液稀释。在添加少量的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶二苄基胺盐(根据EP EP0455013制备)以用于异播种并在环境温度下将玻璃板在无覆盖的情况下储存过夜之后，形成黄色晶体。
将玻璃容器中的混合物在环境温度下搅拌约15小时，然后在约105分钟内冷却至约2℃，并在约2℃下搅拌约1小时。然后将在玻璃板上形成的晶体添加到玻璃容器中。用玻璃棒刮擦玻璃容器，其导致在约2℃下约3小时内形成浓稠的灰白色(off white)悬浮液。通过过滤(抽吸)分离出固体产物，并用在冰浴中预冷却的50mL水洗涤。将产物在环境温度下在真空(10mbar)中干燥约60小时，得到13.6g白色结晶固体。通过1H-NMR光谱确定5-甲基-(6S)-四氢叶酸与L-苯丙氨酸乙酯的比例为1:1.8。
实施例2：在播种的情况下制备5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的结晶盐
所有操作均在氮气气氛下进行。在室温下，在搅拌的同时，向3.00克5-甲基-(6S)-四氢叶酸([6S]-含量98.4％)和20毫升水的混合物中添加4.49克L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐在20毫升水中的溶液。将悬浮液加热至约77℃，并通过添加1.3mL氢氧化钠水溶液(氢氧化钠测定为32％w/w)，获得澄清溶液。除去加热浴，以使溶液在约一小时内冷却至约27℃。在冷却的同时，将溶液在约72℃和约27℃下用少量的5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的结晶盐播种，并且逐渐变成浓缩的悬浮液。将浓稠的悬浮液在环境温度下搅拌约20小时。通过使用多孔玻璃过滤器过滤来分离固体产物，并每次用十毫升冷水洗涤两次。将固体在真空干燥器中在约40℃/10mbar下干燥，并通过1H-NMR检查，并鉴定为5-甲基-(6S)-四氢叶酸L-苯丙氨酸乙酯1:2盐。进行粉末X射线衍射，并得到基本上如图1所示的L-苯丙氨酸乙酯盐晶型A的PXRD图谱。根据PXRD，样品含有少量的NaCl。HPLC分析显示纯度为98.9％面积，并且光学纯度提高到99.6％[6S]-非对映异构体。
实施例3：洗涤5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的盐
将0.41克实施例2中获得的固体材料称重到过滤器离心装置中，并添加2.0mL水，然后在环境条件下离心。使用0.5mL水将该洗涤步骤重复两次。然后将湿的滤饼转移到多孔玻璃过滤器中，并通过将环境空气(约22℃/约22％r.h.)通过玻璃过滤器抽吸约10分钟来进行空气干燥。通过1H-NMR检查干燥的材料，并将其鉴定为5-甲基-(6S)-四氢叶酸L-苯丙氨酸乙酯1:2盐。通过TG-FTIR分析样品显示水含量为约5.9％(w/w)。在室温下在约25％相对湿度下在两片醋酸酯/盐类箔之间制备样品的等分试样以用于PXRD。进行粉末X射线衍射，并获得L-苯丙氨酸乙酯盐晶型B的PXRD图谱。在图2所示并显示如表1所列的在2-θ角处的峰的L-苯丙氨酸乙酯盐晶型B的PXRD图谱中未检测到NaCl。
表1:根据实施例3的5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的盐晶型B的2-θ角、d-间距和定性强度。Vs＝非常强的强度，s＝强的强度，m＝中等的强度，w＝弱的强度，vw＝非常弱的强度。应该注意的是，由于优选的取向效应，强度值可以显著变化。
Figure BDA0002870601020000111
Figure BDA0002870601020000121
Figure BDA0002870601020000131
实施例4：真空干燥5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的盐
将约100mg根据实施例3的结晶材料在约50℃和约10mbar下真空干燥约两个小时。当从真空干燥器中回收样品时，环境温度为约23℃，相对湿度为24％。通过TG-FTIR分析样品显示水含量为约2.5％w/w。在室温和在约25％相对湿度下在两个醋酸酯/盐类箔之间制备样品的等分试样以用于PXRD。进行粉末X射线衍射，并获得L-苯丙氨酸乙酯盐晶型A的PXRD图谱。在PXRD图谱中未检测到NaCl。L-苯丙氨酸乙酯盐晶型A的粉末X射线衍射图描绘在图1中，并显示如表2所列的在2-θ角处的峰。
表2：根据实施例3的5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的盐晶型A的2-θ角、d-间距和定性强度。Vs＝非常强的强度，s＝强的强度，m＝中等的强度，w＝弱的强度，vw＝非常弱的强度。应该注意的是，由于优选的取向效应，强度值可以显著变化。
Figure BDA0002870601020000141
Figure BDA0002870601020000151
实施例5：使用5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的盐晶型B的动态水蒸气吸附实验
将22mg根据实施例2的5-甲基-(6S)-四氢叶酸与L-苯丙氨酸乙酯的盐晶型B称量到铝样品盘中以用于DVS测量。进行DVS测量。对于相对湿度(RH)扫描，使用每小时5％的变化率。将样品盘放入仪器中，并根据以下步骤启动定义的相对湿度变化程序：
(1)将RH保持在50％持续2小时，然后
(2)以每小时5％的速率从50→20％扫描RH，并将RH保持在20％持续10小时，然后
(3)以每小时5％的速率从20→75％扫描RH，并将RH保持在75％持续10小时，然后
(4)以每小时5％的速率从75→50％扫描RH，并将RH保持在50％持续2小时。
并行地，将相同的实验方案应用于作为参照的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐样品，两者的结果均显示在图3中。在测试过程中，5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的盐(实线)的相对样品质量的变化小于0.3％，而钙盐(虚线)的相对样品质量变化约3％。
实施例6：5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的结晶盐的动力学溶解度
将根据实施例4的42.3mg无水形式的5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的结晶盐称重到带有螺帽的7mL玻璃小瓶中。使用可调体积的移液器将2.00mL纯化/去离子水(例如用于色谱法的水)添加到固体中。将混合物在室温剧烈搅拌1分钟。一分钟后，观察到浑浊的溶液，表明大部分样品已溶解。通过离心过滤将溶液过滤，并将1.50mL的水溶液转移至去皮重的玻璃小瓶(约10mL的体积)中。将水在空气干燥器中在40℃蒸发约15小时，然后在50℃蒸发约8小时，随后在50℃在真空(10至20mbar)下持续约13小时来完成干燥。通过固体残留物的重量分析评估来确定溶解度。溶解度为11.3mg的5-甲基-(6S)-四氢叶酸/ml。
实施例7：无水形式的5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的结晶盐(晶型A)的制备
将15g的5-甲基-(6S)-四氢叶酸(测定：96.2％w/w，6S-非对映异构体：98.1％)在氮气气氛下添加至100g水中。添加16.8克L-甲硫氨酸乙酯盐酸盐和30克水后，通过添加氢氧化钠水溶液(30％w/w)将pH调节至pH＝7.0，同时通过在冰浴中冷却将温度保持在25℃以下。将所得溶液加热至66℃，并通过添加1摩尔盐酸水溶液将pH调节至5.4。将混合物用5-甲基-(6S)-四氢叶酸L-异亮氨酸乙酯盐播种，并冷却至20℃，同时通过添加1摩尔盐酸将pH保持在5.4。通过抽吸分离结晶产物，并用44g预冷却至1℃的水洗涤。将该材料在20℃下真空干燥64小时，得到14.9g的5-甲基-(6S)-四氢叶酸L-甲硫氨酸乙酯盐，对应于74％的理论产率(经测定校正的)。分离出的产物显示98.6％面积的纯度，5-甲基-(6S)-四氢叶酸的71.9％w/w的测定，对应于1:1盐，1.2％w/w，99.9％的6S-非对映异构纯度。
表3：根据实施例7的5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的水合形式的盐(晶型A)的2-θ角、d-间距和定性强度。Vs＝非常强的强度，s＝强的强度，m＝中等的强度，w＝弱的强度，vw＝非常弱的强度。应该注意的是，由于优选的取向效应，强度值可以显著变化。
Figure BDA0002870601020000171
Figure BDA0002870601020000181
Figure BDA0002870601020000191
实施例8：水合形式的5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的结晶盐(晶型B)的制备
根据实施例5中公开的DVS测量，对根据实施例7制备的样品进行处理。获得结晶的水合形式的5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐和L-甲硫氨酸乙酯(晶型B)。
水合形式的L-甲硫氨酸乙酯(晶型B)的粉末X射线衍射图示于图5中，并显示如表4所列的在2θ角处的峰。
表4：根据实施例8的5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的水合形式的盐(晶型B)的2-θ角、d-间距和定性强度。Vs＝非常强的强度，s＝强的强度，m＝中等的强度，w＝弱的强度，vw＝非常弱的强度。应该注意的是，由于优选的取向效应，强度值可以显著变化。
Figure BDA0002870601020000192
Figure BDA0002870601020000201
Figure BDA0002870601020000211
参考实施例1：5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙盐的动力学溶解度
将42.5mg无水形式的结晶的5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙盐称重到带有螺帽的7mL玻璃小瓶中。使用可调体积的移液器将2.00mL纯化/去离子水(例如用于色谱法的水)添加到固体中。将混合物在室温剧烈搅拌1分钟。一分钟后，观察到悬浮液。通过离心过滤将悬浮液过滤，并将1.50mL的水溶液转移至去皮重的玻璃小瓶(约10mL的体积)中。将水在空气干燥器中在40℃蒸发约15小时，然后在50℃蒸发约8小时，随后在50℃在真空(10至20mbar)下持续约13小时来完成干燥。通过固体残留物的重量分析评估来确定溶解度。溶解度为9.0mg的5-甲基-(6S)-四氢叶酸/ml。

Claims (36)

1.一种包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的结晶盐和/或其水合物和/或溶剂化物，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与氨基酸乙酯的摩尔比为1:0.3至1:3.0(以mol/mol计)。
2.权利要求1的结晶盐和/或其水合物和/或溶剂化物，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与氨基酸乙酯的摩尔比为1:0.5至1:2.5(以mol/mol计)。
3.权利要求1或2的结晶盐和/或其水合物和/或溶剂化物，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与氨基酸乙酯的摩尔比为1:0.75至1:2.25(以mol/mol计)。
4.前述权利要求中至少一项的结晶盐和/或其水合物和/或溶剂化物，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与氨基酸乙酯的比率为约1:1(以mol/mol计)。
5.权利要求1至3中至少一项的结晶盐和/或其水合物和/或溶剂化物，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与氨基酸乙酯的比率为约1:2(以mol/mol计)。
6.权利要求1至3或5中至少一项的结晶盐和/或其水合物和/或溶剂化物，其中氨基酸乙酯是L-苯丙氨酸乙酯，并且5-甲基-(6S)-四氢叶酸与L-苯丙氨酸乙酯的摩尔比为1:1.75至1:2.25(以mol/mol计)。
7.权利要求1至3、5或6中至少一项的结晶盐和/或其水合物和/或溶剂化物，其中氨基酸乙酯是L-苯丙氨酸乙酯，并且5-甲基-(6S)-四氢叶酸与L-苯丙氨酸乙酯的摩尔比为约1:2(以mol/mol计)。
8.权利要求1至7中至少一项的结晶盐，其特征在于所述盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的盐，并且具有含有选自以下位于4.0、6.4、15.0、15.9、17.1、18.4、18.6、21.9、22.6和25.5的峰的至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型A)。
9.权利要求1至8的结晶盐，其特征在于所述盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的盐，并具有含有选自以下位于4.0、6.4、7.3、7.9、12.5、13.5、13.9、14.3、15.0、15.9、17.1、17.4、17.9、18.2、18.4、18.6、20.1、21.1、21.9、22.6、24.3和25.5的峰的至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型A)。
10.权利要求1至9中至少一项的结晶盐，其特征在于所述盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的盐，并且具有基本上如图1所示的PXRD图谱(晶型A)。
11.权利要求1至7中至少一项的结晶盐，其特征在于所述盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的盐，并且具有含有选自以下位于3.7、6.8、7.5、13.2、14.9、17.8和18.3的峰的至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型B)。
12.权利要求1至7或11中至少一项的结晶盐，其特征在于所述盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的盐，并且具有含有选自以下位于3.7、6.8、7.5、13.2、14.9、15.7、16.2、17.8、18.3、18.6、19.0、19.2、19.5、19.7、21.3、23.2、23.6、25.4和25.9的峰的至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型B)。
13.权利要求1至7、11或12中至少一项的结晶盐，其特征在于所述盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-苯丙氨酸乙酯的盐，并且具有基本上如图2所示的PXRD图谱(晶型B)。
14.权利要求1至5中至少一项的结晶盐和/或其水合物和/或溶剂化物，其中所述氨基酸乙酯是L-甲硫氨酸乙酯，并且5-甲基-(6S)-四氢叶酸与L-甲硫氨酸乙酯的摩尔比为1:0.75至1:1.25(以mol/mol计)。
15.权利要求1至5或14中至少一项的结晶盐和/或其水合物和/或溶剂化物，其中氨基酸乙酯是L-甲硫氨酸乙酯，并且5-甲基-(6S)-四氢叶酸与L-甲硫氨酸乙酯的摩尔比为约1:1(以mol/mol计)。
16.权利要求1至5、14或15中至少一项的结晶盐，其特征在于所述盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的盐，并具有含有选自以下位于5.5、7.0、8.5、14.0、14.7和17.7的峰的至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型A)。
17.权利要求1至5或14至16中至少一项的结晶盐，其特征在于所述盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的盐并且具有含有选自以下位于3.5、5.5、7.0、8.5、13.2、14.0、14.7、17.7、18.4、21.6、23.0、23.9和27.6的峰的至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型A)。
18.权利要求1至5或14至17中至少一项的结晶盐，其特征在于所述盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的盐并且具有基本上如图4所示的PXRD图谱(晶型A)。
19.权利要求1至5、14或15中至少一项的结晶盐，其特征在于所述盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的盐，并具有含有选自以下位于7.3、14.0、14.7、15.7和18.3的峰的至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型B)。
20.权利要求1至5、14、15或19中至少一项的结晶盐，其特征在于所述盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的盐并且具有含有选自以下位于5.0、7.3、8.5、10.2、13.8、14.0、14.7、15.7、18.3、18.7、20.5、20.9、22.2、24.1和24.5的峰的具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图谱(晶型B)。
21.权利要求1至5、14、15、19或20中至少一项的结晶盐，其特征在于所述盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和L-甲硫氨酸乙酯的盐，并且具有基本上如图5所示的PXRD图谱(晶型B)。前述权利要求中至少一项的结晶盐，其具有至少99wt％或更高的化学和/或立体异构纯度。
22.用于获得根据权利要求1至21中至少一项的包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的结晶盐的方法，所述方法包括以下步骤：
i)任选地在合适的溶剂或溶剂混合物中提供5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的混合物
ii)任选地在合适的溶剂或溶剂混合物中添加碱；
iii)将组合物加热至至少60℃并任选进行澄清过滤；
iv)将混合物结晶并冷却至1℃至30℃之间的温度，任选地添加更多的溶剂或溶剂混合物；和
v)分离获得的固体材料，并任选干燥产物。
23.权利要求22的方法，其特征在于步骤i)中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与氨基酸乙酯的摩尔比在1:1至1:3的范围内。
24.权利要求22或23中至少一项的方法，其特征在于所述溶剂是水。
25.权利要求22至24中至少一项的方法，其特征在于在步骤iii)和/或iv)中添加晶种。
26.权利要求22至25中至少一项的方法，其特征在于所述氨基酸乙酯是L-苯丙氨酸乙酯或L-甲硫氨酸乙酯。
27.权利要求26的方法，其特征在于作为盐酸盐添加L-苯丙氨酸乙酯或L-甲硫氨酸乙酯。
28.一种药物组合物、食品添加剂和/或制剂，其包含根据权利要求1-21中至少一项选择的包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的结晶盐，以及任选的一种或多种可接受的赋形剂。
29.根据权利要求28的药物组合物，其为片剂、胶囊剂、口服液体制剂、散剂、冻干剂、颗粒剂、锭剂、可重构散剂、可注射或可输注的溶液或混悬剂或栓剂的形式。
30.根据权利要求28或29的药物组合物，其进一步包含至少一种另外的治疗剂。
31.根据权利要求28至30中至少一项的药物组合物，其是口服、肠胃外、肌内、脊柱内、鞘内、牙周、局部或直肠施用的药物组合物。
32.根据权利要求28至31中至少一项的药物组合物，其特征在于氨基酸乙酯是L-苯丙氨酸乙酯或L-甲硫氨酸乙酯。
33.根据权利要求1-21中至少一项的包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的结晶盐作为用于药物生产的成分和/或作为食品添加剂的用途。
34.根据权利要求33的包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的结晶盐的用途，其特征在于所述氨基酸乙酯为L-苯丙氨酸乙酯或L-甲硫氨酸乙酯。
35.根据权利要求1至21中至少一项的包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的结晶盐，其用于治疗同型半胱氨酸降低、贫血、神经管缺陷、心血管疾病、抑郁症、认知障碍、阿尔茨海默氏病和骨质疏松症和/或用于低血浆和/或低红细胞和/或低脑脊髓液和/或低外周或中枢神经系统叶酸的饮食管理。
36.根据权利要求35的包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氨基酸乙酯的结晶盐，其特征在于所述氨基酸乙酯为L-苯丙氨酸乙酯或L-甲硫氨酸乙酯。
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