JP2021529803A - 5−メチル−(6s)−テトラヒドロ葉酸及びアミノ酸エチルエステルの結晶塩 - Google Patents
5−メチル−(6s)−テトラヒドロ葉酸及びアミノ酸エチルエステルの結晶塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021529803A JP2021529803A JP2021500079A JP2021500079A JP2021529803A JP 2021529803 A JP2021529803 A JP 2021529803A JP 2021500079 A JP2021500079 A JP 2021500079A JP 2021500079 A JP2021500079 A JP 2021500079A JP 2021529803 A JP2021529803 A JP 2021529803A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl ester
- methyl
- salt
- tetrahydrofolic acid
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 150
- ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N (6S)-5-methyltetrahydrofolic acid Chemical class C([C@@H]1N(C=2C(=O)N=C(N)NC=2NC1)C)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N 0.000 title claims abstract description 124
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims abstract description 54
- CJGXMNONHNZEQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 CJGXMNONHNZEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- ARJXIGOIOGJAKR-LURJTMIESA-N ethyl L-methioninate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CCSC ARJXIGOIOGJAKR-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 46
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002778 food additive Substances 0.000 claims description 7
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 201000010193 neural tube defect Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 208000035581 susceptibility to neural tube defects Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000011083 clear filtration Methods 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 2
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 30
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 19
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 16
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- -1 amino acid esters Chemical class 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- CJGXMNONHNZEQQ-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical group CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CJGXMNONHNZEQQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 3
- 229940105150 5-methyltetrahydrofolic acid Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UBKMUDADYCTTBK-DCKBRHHUSA-N C(C)OC([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O.CN1C=2C(NC(=NC2NC[C@@H]1CNC1=CC=C(C(N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)=O)C=C1)N)=O Chemical compound C(C)OC([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O.CN1C=2C(NC(=NC2NC[C@@H]1CNC1=CC=C(C(N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)=O)C=C1)N)=O UBKMUDADYCTTBK-DCKBRHHUSA-N 0.000 description 3
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000003570 air Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- FPFQPLFYTKMCHN-PPHPATTJSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FPFQPLFYTKMCHN-PPHPATTJSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N levomefolic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000000003 thermogravimetry coupled to Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N (6R)-5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C1)N)N1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 2
- MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- KPWCQEUBJAIORR-RGMNGODLSA-N ethyl (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CCSC KPWCQEUBJAIORR-RGMNGODLSA-N 0.000 description 2
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005460 tetrahydrofolate Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002065 Anaemia megaloblastic Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- VNEFUTASFIXETH-SZEIFABJSA-N C(C)OC([C@@H](N)CCSC)=O.CN1C=2C(NC(=NC2NC[C@@H]1CNC1=CC=C(C(N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)=O)C=C1)N)=O Chemical compound C(C)OC([C@@H](N)CCSC)=O.CN1C=2C(NC(=NC2NC[C@@H]1CNC1=CC=C(C(N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)=O)C=C1)N)=O VNEFUTASFIXETH-SZEIFABJSA-N 0.000 description 1
- VAUMEQOGEDNYIH-FJGVKGDUSA-N C(C)OC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=O.CN1C=2C(NC(=NC2NC[C@@H]1CNC1=CC=C(C(N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)=O)C=C1)N)=O Chemical compound C(C)OC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=O.CN1C=2C(NC(=NC2NC[C@@H]1CNC1=CC=C(C(N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)=O)C=C1)N)=O VAUMEQOGEDNYIH-FJGVKGDUSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 208000000682 Megaloblastic Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- JMNIIIQOMSQWJN-ZEXVLMPOSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]-5-hydroxy-5-oxopentanoate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]1N(C=2C(=O)NC(N)=NC=2NC1)C)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1.C([C@@H]1N(C=2C(=O)NC(N)=NC=2NC1)C)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1 JMNIIIQOMSQWJN-ZEXVLMPOSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001016 megaloblastic anemia Toxicity 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003195 pteridines Chemical class 0.000 description 1
- LXHKBFMMWHZQBY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine;hydrofluoride Chemical compound F.C1=CN=CN=C1 LXHKBFMMWHZQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
Description
i) 5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸とアミノ酸エチルエステルの混合物を、任意選択で適当な溶媒または溶媒の混合物中で、準備する工程、
ii) 塩基を、任意選択で適切な溶媒または溶媒の混合物中で、添加する工程、
iii) 組成物を少なくとも60℃に加熱し、任意選択で清澄濾過する工程、
iv) 混合物を結晶化させ、1℃〜30℃の間の温度に冷却し、任意選択でさらに溶媒または溶媒の混合物を添加する工程、
v) 得られた固体物質を単離し、任意選択で生成物を乾燥させる工程、
を含む方法である。
Mythen1K検出器を備えたStoe Stadi P;Cu−Kα1放射線;標準測定条件:伝送; 40 kVおよび40mA管出力;湾曲Geモノクロメ−タ−;0.02°2θステップサイズ、48秒ステップ時間、1.5〜50.5°2θ走査範囲;検出器モ−ド:ステップ走査;1°2θ検出器ステップ;標準試料調製:10〜20mg試料を2つのアセテ−トフォイルの間に置く;試料ホルダー: Stoe透過試料ホルダー;測定中に試料を回転させた。全ての試料の調製および測定は、周囲空気雰囲気中で行った。
熱重量測定は、Bruker FTIR分光計ベクター22(ピンホールを有する試料パン、N2大気、熱速度10K/分)に連結したNetzsch Thermo−Microbalance TG 209を用いて行った。
DVS測定は、代表的には、ProUmid(以前の"Projekt Messtechnik")、August-Nagel-Str.23, 89079 Ulm (ドイツ)製のSPS11−100n "Sorptions Prufsystem"を用いて実施した。
FT−Ramanスペクトルは、1064nmで動作する近赤外Nd:YAGレーザーおよび液体窒素冷却ゲルマニウム検出器を有するBruker MultiRAM FT-RamanまたはBruker RFS 100 FT-Ramanシステム上に記録された。2cm-1の分解能を持つ64個のスキャンが3500〜−50cm-1の範囲で蓄積されたが、フィルタカットオフ効果により100 cm-1以上のデ−タのみが評価された。公称レ−ザ出力は、通常、100または300mWである。
分液漏斗中のL−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩15gと酢酸エチルエステル100mLとの混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200mLを加えた。混合後、酢酸エチルエステル層を水層から分離した。酢酸エチルエステル層と、水層を各100mLの酢酸エチルエステルで3回洗浄して得られた抽出物と結合した。結合した層を50mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、塩化マグネシウムで乾燥させて、40℃で真空中で酢酸エチルエステルを蒸発させた後、12.44gの油状残渣を得た。9.87gの油状残渣を、ガラス容器中の10gの5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸および30mLの水の混合物に、75〜80℃で窒素雰囲気下で撹拌しながら、約10分以内に滴下した。混合物を約80℃で約2時間撹拌し、次いで約3時間以内に約20℃に冷却した。ガラス容器中の溶液の数滴をガラスプレートに塗布し、エタノールの数滴および1モル濃度の塩酸水溶液で希釈した。ガラス板のヘテロシーディングおよび保存のための5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸(EP 0,455,013に従って調製した)の少量の結晶性ジベンジルアミン塩を、被覆なしで夜間にわたって周囲温度で添加した後、黄色結晶が形成された。
全ての操作は窒素雰囲気下で行った。3.00グラムの5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸((6S)−含有量98.4%)および20mlの水の混合物に、20mlの水中の4.49グラムのL−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩の溶液を、撹拌しながら室温で添加した。懸濁液を約77℃に加熱し、1.3mLの水酸化ナトリウム水溶液(分析:水酸化ナトリウム32%w/w)を添加することにより、透明な溶液を得た。加熱浴を取り除き、溶液を約1時間以内に約27℃に冷却させた。冷却しながら、溶液に、約72℃および約27℃で、少量の5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびL−フェニルアラニンエチルエステルの結晶塩を播種し、濃縮懸濁液に徐々に変化させた。濃厚な懸濁液を周囲温度で約20時間撹拌した。固体生成物を、フリットガラスフィルターを使用する濾過によって単離し、そして毎回10mLの冷水で2回洗浄した。固体を減圧乾燥機中で約40℃/10ミリバールで乾燥させ、1H-NMRによって試験し、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸・L−フェニルアラニンエチルエステル1:2塩として同定した。粉末X線回折を実施し、実質的に図1に示すようなL−フェニルアラニンエチルエステル塩形態AのPXRDパターンを得た。PXRDによれば、試料は少量のNaClを含んでいた。HPLC分析は純度が98.9%面積であり、光学純度が99.6%(6S)−ジアステレオ異性体に増加したことを示した。
実施例2で得られた固体物質0.41gを濾過遠心分離装置に秤量し、水2.0mLを加え、続いて周囲条件下で遠心分離した。この洗浄工程を、0.5mLの水を用いてさらに2回繰り返した。次に、湿った濾過ケーキをフリットガラス濾過に移し、周囲空気(約22℃/約22% RH.)をガラス濾過を通して約10分間引くことによって空気乾燥させた。乾燥した物質を1H-NMRで調べ、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸L−フェニルアラニンエチルエステル1:2塩として同定した。TG−FTIRによる試料の分析では、約5.9%(w/w)の水分含有量を示した。サンプルのアリコートを、約25%の相対湿度で室温でPXRDのための2つのアセテート箔の間に調製した。粉末X線回折を行い、L−フェニルアラニンエチルエステル塩形態BのPXRDパターンを得た。図2に示すL−フェニルアラニンエチルエステル塩形態BのPXRDパターンではNaClは検出されず、表1に示した2θ角でピークを示した。
実施例3による結晶性材料約100mgを、約50℃および約10mbarで約2時間、真空乾燥した。試料を真空乾燥機から回収したとき、周囲温度は約23℃であり、相対湿度は24%であった。TG−FTIRによる試料の分析では、約2.5%w/wの水分含有量を示した。試料のアリコートを、室温および相対湿度約25%でPXRDのための2つのアセテート箔の間に調製した。粉末X線回折を行い、L−フェニルアラニンエチルエステル塩形態AのPXRDパターンを得た。PXRDパターンではNaClは検出されなかった。L−フェニルアラニンエチルエステル塩形態Aの粉末X線回折パターンを図1に示し、表2に列挙した2θ角でピークを示した。
実施例2で得た5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびL−フェニルアラニンエチルエステルの塩形態B22mgを、DVS測定のためにアルミニウムサンプルパンに秤量した。DVS測定を行った。相対湿度(RH)スキャンでは、1時間当たり5%の変化率を使用した。試料パンを装置に入れ、以下の工程に従って、規定の相対湿度変化プログラムを開始した:
・ RHを50%で2時間維持し、
(2) 毎時5%の速度でRHを50→20%へ走査し、RHを20%で10時間維持し、
(3) 毎時5%の速度でRHを20→75%へ走査し、RHを75%で10時間維持し、
(4) 毎時5%の速度でRHを75 →50%へ走査し、RHを50%で2時間維持した。
実施例4で得た5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびL−フェニルアラニンエチルエステルの無水形態の結晶塩42.3mgを、スクリューキャップ付きの7mLガラスバイアル中に秤量した。2.00mLの精製/脱イオン水(例えば、ガスクロマトグラフィー用水)を、調整可能な容量ピペットを用いて固体に添加した。混合物を室温で1分間激しく撹拌した。1分後、濁った溶液が観察され、試料の大部分が溶解したことが示唆された。溶液を遠心濾過によって濾過し、1.50mLの水溶液を風袋を量ったガラスバイアル(約10mL容量)に移した。水を空気乾燥機中で40℃で約15時間、次いで50℃で約8時間蒸発させ、続いて50℃、真空下(10〜20mbar)で約13時間で乾燥を完了させた。溶解度は、固体残渣の重量評価によって決定した。溶解度は、1mL当たり5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸11.3mgであった。
15gの5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸(分析: 96.2%w/w、6S−ジアステレオ異性体: 98.1%)を、窒素雰囲気下で100gの水に添加した。16.8gのL−メチオニンエチルエステル塩酸塩および30gの水を添加した後、氷浴中で冷却することによって温度を25℃未満に保ちながら、水酸化ナトリウム水溶液(30%w/w)を添加することによってpHをpH=7.0に調整した。得られた溶液を66℃に加熱し、1モル濃度の塩酸水溶液を加えてpHを5.4に調整した。混合物に5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸L−イソロイシンエチルエステル塩を播種し、1モルの塩酸を添加することによってpHを5.4に維持しながら20℃に冷却した。結晶化した生成物を吸引により単離し、44gの水で洗浄し、これを1℃に予備冷却した。材料を真空中20℃で64時間乾燥させて、理論収率の74%に相当する14.9gの5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸L−メチオニンエチルエステル塩を得た(修正分析)。単離された生成物は、98.6%面積の純度、1:1塩に相当する71.9% w/wの5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸、1.2%w/w、および99.9%の6S−ジアステレオ異性体純度を示した。
実施例7に従って調製した試料を、実施例5に開示したDVS測定に従って処理した。結晶性の5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸塩およびL−メチオニンエチルエステル、水和形態(形態B)を得た。
無水形態の結晶性5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩42.5mgを、スクリューキャップ付きの7mLガラスバイアル中に秤量した。2.00mLの精製/脱イオン水(例えば、ガスクロマトグラフィー用水)を、調整可能な容量ピペットを用いて固体に添加した。混合物を室温で1分間激しく撹拌した。1分後、懸濁液が観察された。懸濁液を遠心濾過によって濾過し、1.50mLの水溶液を風袋を量ったガラスバイアル(約10mL容量)に移した。水を空気乾燥機中で40℃で約15時間、次いで50℃で約8時間蒸発させ、続いて50℃で真空下(10〜20mbar)で約13時間乾燥を完了させた。溶解度は、固体残渣の重量評価によって決定した。溶解度は、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸9.0mg/mLであった。
Claims (36)
- 5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびアミノ酸エチルエステルを含む結晶塩であって、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸とアミノ酸エチルエステルとのモル比が1:0.3〜1:3.0(モル/モル)である結晶塩、および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。
- 5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸とアミノ酸エチルエステルとのモル比が、1:0.5〜1:2.5(モル/モル)である請求項1に記載の結晶塩、および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。
- 5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸とアミノ酸エチルエステルとのモル比が、1:0.75〜1:2.25(モル/モル)である請求項1または2に記載の結晶塩、および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。
- 5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸とアミノ酸エチルエステルとの比が、約1:1(モル/モル)である先行する請求項の少なくとも1項に記載の結晶塩、および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。
- 5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸対アミノ酸エチルエステルの比が、約1:2(モル/モル)である請求項1〜3の少なくとも1項に記載の結晶塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。
- 前記アミノ酸エチルエステルが、L−フェニルアラニンエチルエステルであり、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸とL−フェニルアラニンエチルエステルとのモル比が1:1.75〜1:2.25(モル/モル)である請求項1〜3または5の少なくとも1項に記載の結晶塩、および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。
- 前記アミノ酸エチルエステルが、L−フェニルアラニンエチルエステルであり、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸とL−フェニルアラニンエチルエステルのモル比が約1:2(モル/モル)である請求項1〜3、5または6の少なくとも1項に記載の結晶塩、および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。
- 5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびL−フェニルアラニンエチルエステルの塩であり、4.0、6.4、15.0、15.9、17.1、18.4、18.6、21.9、22.6、および25.5に位置するピークから選択される少なくとも1つの特徴的なピーク(2θ±0.2°2θ(CuKα放射線)で表したとき)を有するPXRDパターンを有する(形態A)、ことを特徴とする請求項1〜7の少なくとも1項に記載の結晶塩。
- 前記塩が、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびL−フェニルアラニンエチルエステルの塩であり、4.0、6.4、7.3、7.9、12.5、13.5、13.9、14.3、15.0、15.9、17.1、17.4、17.9、18.2、18.4、18.6、20.1、21.1、21.9、22.6、24.3および25.5に位置するのピークから選択される少なくとも1つの特徴的ピーク(2θ±0.2θ (CuKα放射)で表したとき)を有するPXRDパターンを有する(形態A)、ことを特徴とする請求項1〜8の少なくとも1項に記載の結晶塩。
- 前記塩が、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびL−フェニルアラニンエチルエステルの塩であり、実質的に図1に示されるようなPXRDパターンを有する(形態A)、ことを特徴とする請求項1〜9の少なくとも1項に記載の結晶塩。
- 前記塩が、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびL−フェニルアラニンエチルエステルの塩であり、3.7、6.8、7.5、13.2、14.9、17.8および18.3に位置するピークから選択される少なくとも1つの特徴的なピーク(2θ±0.2°2θ(CuKα放射線)で表したとき)を有するPXRDパターンを有する(形態B)、ことを特徴とする請求項1〜7の少なくとも1項に記載の結晶塩。
- 前記塩が5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびL−フェニルアラニンエチルエステルの塩であり、3.7、6.8、7.5、13.2、14.9、15.7、16.2、17.8、18.3、18.6、19.0、19.2、19.5、19.7、21.3、23.2、23.6、25.4および25.9に位置するピークから選択される少なくとも1つの特徴的ピーク(2θ±0.2θ (CuKα放射)で表したとき)を有するPXRDパターンを有する(形態B)、ことを特徴とする請求項1〜7または11の少なくとも1項に記載の結晶塩。
- 前記塩が、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびL−フェニルアラニンエチルエステルの塩であり、実質的に図2に示されるようなPXRDパターンを有する(形態B)、ことを特徴とする請求項1〜7、11または12の少なくとも1項に記載の結晶塩。
- アミノ酸エチルエステルがL−メチオニンエチルエステルであり、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸とL−メチオニンエチルエステルのモル比が1:0.75〜1:1.25(モル/モル)である請求項1〜5の少なくとも1項に記載の結晶塩、および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。
- アミノ酸エチルエステルがL−メチオニンエチルエステルであり、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸とL−メチオニンエチルエステルのモル比が約1:1(モル/モル)である請求項1〜5または14の少なくとも1項に記載の結晶塩、および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。
- 前記塩が5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびL−メチオニンエチルエステルの塩であり、5.5、7.0、8.5、14.0、14.7、および17.7に位置するピークから選択される少なくとも1つの特徴的なピーク(2θ±0.2°2θ(CuKα放射線)で表したとき)を有するPXRDパターンを有する(形態A)、ことを特徴とする請求項1〜5、14、または15の少なくとも1項に記載の結晶塩。
- 5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびL−メチオニンエチルエステルの塩であり、3.5、5.5、7.0、8.5、13.2、14.0、14.7、17.7、18.4、21.6、23.0、23.9および27.6に位置するピークから選択される少なくとも1つの特徴的なピーク(2θ±0.2°2θ(CuKα放射線)で表したとき)を有するPXRDパターンを有する(形態A)、ことを特徴とする請求項1〜5または14〜16の少なくとも1項に記載の結晶塩。
- 前記塩が、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびL−メチオニンエチルエステルの塩であり、実質的に図4に示されるようなPXRDパターンを有する(形態A)、ことを特徴とする請求項1〜5または14〜17の少なくとも1項に記載の結晶塩。
- 前記塩が、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびL−メチオニンエチルエステルの塩であり、7.3、14.0、14.7、15.7、および18.3に位置するピークから選択される少なくとも1つの特徴的なピーク(2θ±0.2°2θ(CuKα放射線)で表したとき)を有するPXRDパターンを有する(形態B)、ことを特徴とする、請求項1〜5、14または15の少なくとも1項に記載の結晶塩。
- 前記塩が、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびL−メチオニンエチルエステルの塩であり,5.0、7.3、8.5、10.2、13.8、14.0、14.7、15.7、18.3、18.7、20.5、20.9、22.2、24.1、および24.5に位置するピークから選択される少なくとも1つの特徴的なピーク(2θ±0.2°2θ(CuKα放射線)で表したとき)を有するPXRDパターンを有する(形態B)、ことを特徴とする請求項1〜5、14、15、または19の少なくとも1項に記載の結晶塩。
- 前記塩が、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびL−メチオニンエチルエステルの塩であり、実質的に図5に示されるようなPXRDパターンを有する(形態B)ことを特徴とする、請求項1〜5、14、15、19または20の少なくとも1項に記載の結晶塩。少なくとも99重量%以上の化学的および/または立体異性的純度を有する、先行する請求項の少なくとも1項に記載の結晶塩。
- 5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびアミノ酸エチルエステルを含む、請求項1〜21の少なくとも1項に記載の結晶塩を製造する方法であって、以下の工程:
i) 5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸とアミノ酸エチルエステルの混合物を、任意選択で適当な溶媒または溶媒の混合物中で準備する工程、
ii) 塩基を、任意選択で適切な溶媒または溶媒の混合物中で、添加する工程、
iii) 組成物を少なくとも60℃に加熱し、任意任意選択で清澄濾過を行う工程、
iv) 混合物を結晶化させ、1℃〜30℃の間の温度に冷却し、任意選択で更に溶媒または溶媒の混合物を添加する工程、および
v) 得られた固体物質を単離し、任意選択で生成物を乾燥させる工程、
を含む方法。 - 工程i) における5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびアミノ酸エチルエステルのモル比が1:1〜1:3の範囲であることを特徴とする請求項22に記載の方法。
- 溶媒が水であることを特徴とする、請求項22または23の少なくとも1項に記載の方法。
- 工程iii)および/またはiv)において種結晶が添加されることを特徴とする請求項22〜24の少なくとも1項に記載の方法。
- アミノ酸エチルエステルがL−フェニルアラニンエチルエステルまたはL−メチオニンエチルエステルであることを特徴とする請求項22〜25の少なくとも1項に記載の方法。
- L−フェニルアラニンエチルエステルまたはL−メチオニンエチルエステルが塩酸塩として添加されることを特徴とする請求項26に記載の方法。
- 5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびアミノ酸エチルエステルを含む請求項1〜21の少なくとも1項より選択される結晶塩、並びに任意選択で1以上の許容される賦形剤を含む、医薬組成物、食品添加物および/または調製物。
- 錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、凍結乾燥物、顆粒、ロゼンジ、再構成可能な粉末、注射可能もしくは注入可能な溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態である請求項28に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療薬をさらに含む、請求項28または29に記載の医薬組成物。
- 経口、非経口、筋肉内、脊髄内、髄腔内、歯周、局所または直腸投与のための医薬組成物で請求項28〜30の少なくとも1項に記載の医薬組成物。
- アミノ酸エチルエステルがL−フェニルアラニンエチルエステルまたはL−メチオニンエチルエステルであることを特徴とする請求項28〜31の少なくとも1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜21の少なくとも1項に記載の5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびアミノ酸エチルエステルを含む結晶塩の、薬物の製造のための成分としての、および/または食品添加物としての使用。
- アミノ酸エチルエステルがL−フェニルアラニンエチルエステルまたはL−メチオニンエチルエステルであることを特徴とする請求項33に記載の5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびアミノ酸エチルエステルを含む結晶塩の使用。
- 貧血、神経管欠損、心血管疾患、うつ病、認知障害、アルツハイマー病および骨粗鬆症のホモシステイン低下の治療に使用するための、並びに/または低血漿および/または低赤血球および/または低脳脊髄液および/または低末梢もしくは中枢神経系葉酸の食事管理に使用するための、請求項1〜21の少なくとも1項に記載の5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびアミノ酸エチルエステルを含む結晶塩。
- 前記アミノ酸エチルエステルが、L−フェニルアラニンエチルエステルまたはL−メチオニンエチルエステルであることを特徴とする請求項35に記載の5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸およびアミノ酸エチルエステルを含む結晶塩。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18182284 | 2018-07-06 | ||
EP18182284.2 | 2018-07-06 | ||
EP19168723 | 2019-04-11 | ||
EP19168723.5 | 2019-04-11 | ||
PCT/EP2019/067705 WO2020007843A1 (en) | 2018-07-06 | 2019-07-02 | Crystalline salts of 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid and amino acid ethyl esters |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021529803A true JP2021529803A (ja) | 2021-11-04 |
JP7395556B2 JP7395556B2 (ja) | 2023-12-11 |
Family
ID=67107462
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021500079A Active JP7395556B2 (ja) | 2018-07-06 | 2019-07-02 | 5-メチル-(6s)-テトラヒドロ葉酸及びアミノ酸エチルエステルの結晶塩 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210277006A1 (ja) |
EP (1) | EP3818061A1 (ja) |
JP (1) | JP7395556B2 (ja) |
CN (1) | CN112334470A (ja) |
AU (1) | AU2019298572B2 (ja) |
CA (1) | CA3105251A1 (ja) |
WO (1) | WO2020007843A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112351818A (zh) * | 2018-07-06 | 2021-02-09 | 默克专利股份有限公司 | 5-甲基-(6s)-四氢叶酸和l-异亮氨酸乙酯的结晶盐 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000327680A (ja) * | 1999-04-15 | 2000-11-28 | Eprova Ag | 安定な結晶性5−メチルテトラヒドロ葉酸塩 |
CN104356134A (zh) * | 2014-07-21 | 2015-02-18 | 广州市威洛生物科技有限公司 | 一种5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法及5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物和应用 |
CN103664945B (zh) * | 2012-09-07 | 2016-01-20 | 南京莱因医药科技有限公司 | L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐的制备方法 |
US20160207925A1 (en) * | 2013-12-31 | 2016-07-21 | Gianni Fracchia | L-methylfolate salt preparations, medicaments, and nutritional supplements comprising such salts thereof |
CN107304212A (zh) * | 2016-04-21 | 2017-10-31 | 常州爱诺新睿医药技术有限公司 | 一种无定型l-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH680731A5 (ja) | 1990-04-12 | 1992-10-30 | Sapec Fine Chemicals |
-
2019
- 2019-07-02 EP EP19734406.2A patent/EP3818061A1/en active Pending
- 2019-07-02 WO PCT/EP2019/067705 patent/WO2020007843A1/en unknown
- 2019-07-02 JP JP2021500079A patent/JP7395556B2/ja active Active
- 2019-07-02 CA CA3105251A patent/CA3105251A1/en active Pending
- 2019-07-02 US US17/258,040 patent/US20210277006A1/en active Pending
- 2019-07-02 AU AU2019298572A patent/AU2019298572B2/en active Active
- 2019-07-02 CN CN201980044245.5A patent/CN112334470A/zh active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000327680A (ja) * | 1999-04-15 | 2000-11-28 | Eprova Ag | 安定な結晶性5−メチルテトラヒドロ葉酸塩 |
CN103664945B (zh) * | 2012-09-07 | 2016-01-20 | 南京莱因医药科技有限公司 | L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐的制备方法 |
US20160207925A1 (en) * | 2013-12-31 | 2016-07-21 | Gianni Fracchia | L-methylfolate salt preparations, medicaments, and nutritional supplements comprising such salts thereof |
CN104356134A (zh) * | 2014-07-21 | 2015-02-18 | 广州市威洛生物科技有限公司 | 一种5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法及5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物和应用 |
CN107304212A (zh) * | 2016-04-21 | 2017-10-31 | 常州爱诺新睿医药技术有限公司 | 一种无定型l-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20210277006A1 (en) | 2021-09-09 |
AU2019298572A1 (en) | 2021-02-25 |
CA3105251A1 (en) | 2020-01-09 |
WO2020007843A1 (en) | 2020-01-09 |
CN112334470A (zh) | 2021-02-05 |
AU2019298572B2 (en) | 2024-05-09 |
JP7395556B2 (ja) | 2023-12-11 |
EP3818061A1 (en) | 2021-05-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7395556B2 (ja) | 5-メチル-(6s)-テトラヒドロ葉酸及びアミノ酸エチルエステルの結晶塩 | |
JP7473526B2 (ja) | 5-メチル-(6s)-テトラヒドロ葉酸およびl-ロイシンエチルエステルの結晶塩 | |
JP2020512386A (ja) | 5−メチル−(6s)−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩 | |
US20220016121A1 (en) | Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6s)-tetrahydrolic acid | |
JP7296885B2 (ja) | 5-メチル-(6s)-テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩 | |
JP7422124B2 (ja) | 5-メチル-(6s)-テトラヒドロ葉酸及びl-バリンエチルエステルの結晶性塩 | |
US11633400B2 (en) | Crystalline salt comprising 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid and 4-(2-hydroxyethyl)-morpholine | |
JP2021530466A (ja) | 5−メチル−(6s)−テトラヒドロ葉酸およびl−イソロイシンエチルエステルの結晶塩 | |
HU230962B1 (hu) | Palbociclib sók |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220628 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230627 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230629 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230921 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231031 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231129 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7395556 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |