JP7473526B2 - 5-メチル-(6s)-テトラヒドロ葉酸およびl-ロイシンエチルエステルの結晶塩 - Google Patents
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Description
i)5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸およびL-ロイシンエチルエステルの混合物を、任意選択で適切な溶媒または溶媒の混合物中で、準備する工程、
ii)塩基を添加し、任意選択で適切な溶媒または溶媒の混合物中で、化合物を溶解させる工程、
iii)組成物を少なくとも60℃に加熱し、任意選択で清澄濾過を行う工程、
iv)結晶化させ、混合物を1℃~30℃の温度に冷却し、任意選択でさらに溶媒または溶媒の混合物を添加する工程、および
v)得られた固体材料を単離し、任意選択で生成物を乾燥させる工程、
を含む方法である
好ましくは、工程ii)における5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸とL-ロイシンエチルエステルとのモル比は1:1~1:3の範囲である。
Mythen1K検出器を備えたStoe Stadi P;Cu-Kα1放射線;標準測定条件:伝送; 40 kVおよび40mA管出力;湾曲Geモノクロメーター;0.02°2θステップサイズ、48秒ステップ時間、1.5~50.5°2θ走査範囲;検出器モード:ステップ走査;1°2θ検出器ステップ;標準試料調製:10~20mg試料を2つのアセテートフォイルの間に置く;試料ホルダー: Stoe透過試料ホルダー;測定中に試料を回転させた。全ての試料の調製および測定は、周囲空気雰囲気中で行った。
熱重量測定は、Bruker FTIR分光計ベクター22(ピンホールを有する試料パン、N2大気、熱速度10K/分)に連結したNetzsch Thermo-Microbalance TG 209を用いて行った。
DVS測定は、代表的には、ProUmid(以前の"Projekt Messtechnik")、August-Nagel-Str.23, 89079 Ulm (ドイツ)製のSPS11-100n "Sorptions Prufsystem"を用いて実施した。
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸一水和物([6S]-ジアステレオ異性体: 98.4%)5.0gと水13mlとの混合物をアルゴン雰囲気下で約80℃に加熱し、水酸化ナトリウム水溶液(濃度30%w/w)1.98mLを加えて溶液を形成した。溶液を約80℃に加熱し、13mLの水中の4.20gのL-ロイシンエチルエステル塩酸塩の溶液を添加した。加熱浴を取り除き、溶液を約2時間以内に約25℃に冷却させた。冷却しながら、溶液は徐々に濃厚な懸濁液に変化する。懸濁液を15mlの水で希釈し、周囲温度で一晩撹拌した。懸濁液を有する反応器を氷/水浴中で約30時間以内に約1℃にさらに冷却した。次いで、懸濁液をフリットガラスフィルターで濾過し、固体生成物を5mlの冷水で洗浄した。固体生成物を減圧乾燥機中で約35℃/10ミリバールで一晩乾燥させ、1H-NMRによって検査し、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸L-ロイシンエチルエステル1:1塩として同定した。粉末X線回折を実施し、実質的に図1に示すような結晶性L-ロイシンエチルエステル塩のPXRDパターンを得た。HPLC分析は純度が98.7%面積であり、光学純度が99.7%[6S]-ジアステレオ異性体に増加したことを示した。
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸一水和物([6S]-ジアステレオ異性体: 98.4%)5.0gと水20mlとの混合物を窒素雰囲気下で約80℃に加熱し、水酸化ナトリウム水溶液(濃度32%w/w)1.9mLを添加して溶液を形成した。溶液を約61℃に加熱し、20mLの水中の4.20gのL-ロイシンエチルエステル塩酸塩の溶液を添加した。加熱浴を除去して、溶液を約30時間以内に約32℃に冷却した。冷却しながら、溶液に、実施例1に従って調製した少量の結晶性L-ロイシンエチルエステル塩を約60℃で播種し、溶液を濃縮懸濁液に徐々に変化させた。約49℃で、懸濁液を12mlの水で希釈した。約32℃で、懸濁液を有する反応器を氷/水浴中でさらに冷却し、透明な溶液が形成された。周囲温度で一晩撹拌した後、0.15mLの37%(w/w)濃塩酸水溶液を添加し、続いて2.00モル水溶液の形態の0.5mLの塩酸を添加した。周囲温度で、溶液に、実施例1に従って調製した5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸およびL-ロイシンエチルエステルの少量の塩を播種し、弱い懸濁液を形成した。懸濁液を周囲温度で撹拌し、2モル水溶液の形態の追加の0.35mLの塩酸を添加した。懸濁液を約2℃に冷却し、2モル水溶液の形態の追加の0.30mLの塩酸を添加した。懸濁液の撹拌を約2℃で約15分間続け、懸濁液をフリットガラスフィルターで濾過した。固体生成物を約40℃/10ミリバールで減圧乾燥機中で乾燥させ、1H-NMRにより検査し、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸L-ロイシンエチルエステル塩として同定した。粉末X線回折を実施し、実質的に図1に示すようなL-ロイシンエチルエステル塩のPXRDパターンを得たが、PXRDパターンは試料が少量のNaClを含有することを明らかにした。HPLC分析は純度が98.39%面積であり、光学純度が99.7%[6S]-ジアステレオ異性体に増加したことを示した。
実施例2で得られた固体物質約420mgを濾過遠心分離装置に秤量し、水2.0mLを加え、次いで周囲条件下で遠心分離した。この洗浄工程を、0.5mLの水を用いてさらに2回繰り返す。次に、湿った濾過ケーキをフリットガラス濾過に移し、周囲空気(約22℃/約21% r.h.)をガラス濾過を通して約10分間吸引することによって空気乾燥させる。乾燥した物質を1H-NMRで調べ、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸L-ロイシンエチルエステル1:1塩として同定した。TG-FTIR分析は、試料が約0.7%の水しか含まないことを示した。粉末X線回折を実施し、実質的に図1に示されるようなL-ロイシンエチルエステル塩のPXRDパターンが得られ、これは表1に列挙されるような2θ角でピークを示した。
5-メチル(6S)-テトラヒドロ葉酸カルシウム塩の試料の水分含量を測定したところ、12.4%であった。実施例3による5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸L-ロイシンエチルエステル塩の試料のTG-FTIR分析は、試料が約0.7%の水しか含まないことを示した。実施例3による5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸カルシウム塩の試料および5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸L-ロイシンエチルエステル塩の試料(それぞれ約20mg)を、0~75%RHの相対湿度範囲内で動的水蒸気収着分析(DVS)によって試験した。DVS測定は以下のようにして行った:試料を微量天秤の上のアルミニウムホルダー上に置き、所定の湿度プログラムを開始する前に50%RHで平衡化させた:
(1) 50%一定相対湿度(RH)に2時間保ち、次いで、
(2) 毎時5%の割合で0%RHに低減し、
(3) RHを0%に5時間維持し、
(4) 毎時5%の割合でRHを75%に上げ、
(5) RHを75%に5時間維持し、
(6) 毎時5%の割合で0%RHに低減し、
(7) RHを0%に5時間維持し、
(8) 毎時5%の割合でRHを75%に上げ、
(9) 1時間当たり5%の割合で50%RHに低減し、
(10) RHを50%に約1時間維持した。
実施例3による結晶性5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸L-ロイシンエチルエステル塩43.1mgを、スクリューキャップ付きの7mLガラスバイアル中に秤量した。2.00mLの精製/脱イオン水(例えば、ガスクロマトグラフィー用水)を、調整可能な容量ピペットを用いて固体に添加した。混合物を室温で1分間激しく撹拌した。1分後、濁った溶液が観察され、試料の大部分が溶解したことが示唆された。溶液を遠心濾過によって濾過し、1.50mLの水溶液を風袋を量ったガラスバイアル(約10mL容量)に移した。水を空気乾燥機中で40℃で約15時間、次いで50℃で約8時間蒸発させ、続いて50℃で真空下(10~20mbar)で約13時間乾燥を完了させた。溶解度は、固体残渣の重量評価によって決定した。溶解度は、1mL当たり15.1mgの5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸であった。
無水形態の結晶性5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸カルシウム塩42.5mgを、スクリューキャップ付きの7mLガラスバイアル中に秤量した。2.00mLの精製/脱イオン水(例えば、ガスクロマトグラフィー用水)を、調整可能な容量ピペットを用いて固体に添加した。混合物を室温で1分間激しく撹拌した。1分後、懸濁液が観察された。懸濁液を遠心濾過によって濾過し、1.50mLの水溶液を風袋を量ったガラスバイアル(約10mL容量)に移した。水を空気乾燥機中で40℃で約15時間、次いで50℃で約8時間蒸発させ、続いて50℃で真空下(10~20mbar)で約13時間乾燥を完了させた。溶解度は、固体残渣の重量評価によって決定した。溶解度は、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸9.0mg/mLであった。
Claims (22)
- 5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸およびL-ロイシンエチルエステルを含み、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸とL-ロイシンエチルエステルとのモル比が、1:0.3~1:3.0(モル/モル)である結晶塩、および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。
- 5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸とL-ロイシンエチルエステルとのモル比が、1:0.5~1:2.5(モル/モル)である請求項1に記載の結晶塩、および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。
- 5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸とL-ロイシンエチルエステルとのモル比が、1:0.75~1:1.25(モル/モル)である請求項1または2に記載の結晶塩、および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。
- 5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸とL-ロイシンエチルエステルとの比が、1:1(モル/モル)である請求項1~3のいずれか1項に記載の結晶塩、および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。
- 前記塩が5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸およびL-ロイシンエチルエステルの塩であり、5.6、6.9、8.4、12.9、14.1、17.5、19.1、21.2、21.4および23.7に位置するピークから選択される少なくとも1つの特徴的なピーク(2θ±0.2°2θ(CuKα放射線)で表わしたとき)を有するPXRDパターンを有することを特徴とする請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶塩。
- 前記塩が5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸およびL-ロイシンエチルエステルの塩であり、5.6、6.9、8.4、12.9、14.1、17.5、19.1、21.2、21.4および23.7に少なくとも3つの特徴的なピーク(2θ±0.2°2θ(CuKα放射線)で表わしたとき)を有するPXRDパターンを有することを特徴とする請求項1~5のいずれか1項に記載の結晶塩。
- 前記塩が5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸およびL-ロイシンエチルエステルの塩であり、5.6、6.9、8.4、12.9、13.8、14.1、15.0、17.5、18.2、19.1、19.7、21.2、21.4、23.7、26.1および27.6に位置するピークから選択される少なくとも1つの特徴的ピーク(2θ±0.2θ°2θ(CuKα放射線)で表わしたとき)を有するPXRDパターンを有することを特徴とする、請求項1~6のいずれか1項に記載の結晶塩。
- 前記塩が5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸およびL-ロイシンエチルエステルの塩であり、5.6、6.9、8.4、12.9、14.1、17.5、19.1、21.2、21.4および23.7に特徴的なピーク(2θ±0.2°2θ(CuKα放射線)で表わしたとき)を有するPXRDパターンを有することを特徴とする請求項1~7のいずれか1項に記載の結晶塩。
- 少なくとも99重量%以上の化学的および/または立体異性的純度を有する、請求項1~8のいずれか1項に記載の結晶塩。
- 5-メチル-(6S)テトラヒドロ葉酸およびL-ロイシンエチルエステルを含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の結晶塩を製造する方法であって、以下の工程、
i)5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸およびL-ロイシンエチルエステルの混合物を、任意選択で適切な溶媒または溶媒の混合物中で、準備する工程、
ii)塩基を添加して、任意選択で適切な溶媒または溶媒の混合物中で、化合物を溶解させる工程、
iii)組成物を少なくとも60℃に加熱し、任意選択で清澄濾過を行う工程、
iv)結晶化させ、混合物を1℃~30℃の温度に冷却し、任意選択でさらに溶媒または溶媒の混合物を添加する工程、および
v)得られた固体材料を単離し、任意選択で生成物を乾燥する工程、
を含む製造方法。 - 工程ii)における5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸とL-ロイシンエチルエステルとのモル比が1:1~1:3の範囲であることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 前記溶媒が水であることを特徴とする請求項10または11に記載の方法。
- 工程iii)および/またはiv)において種結晶が添加されることを特徴とする請求項10~12のいずれか1項に記載の方法。
- L-ロイシンエチルエステルが、L-ロイシンエチルエステル塩酸塩として使用されることを特徴とする請求項10~13のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の結晶塩と、任意選択で1つ以上の許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の結晶塩と、任意選択で1つ以上の許容される賦形剤を含む、食品添加物。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の結晶塩と、任意選択で1つ以上の許容される賦形剤を含む、製剤。
- 錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、凍結乾燥物、顆粒、ロゼンジ、再構成可能な粉末、注射または注入可能な溶液または懸濁液または坐剤の形態である請求項15に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療薬をさらに含む、請求項15または18に記載の医薬組成物。
- 経口、非経口、筋肉内、脊髄内、髄腔内、歯周、局所または直腸投与のための医薬組成物である請求項15、18、及び19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸およびL-ロイシンエチルエステルを含む結晶塩の、薬物の製造のための成分としての、および/または食品添加物としての使用。
- 貧血、神経管欠損、心血管疾患、うつ病、認知障害、アルツハイマー病および骨粗鬆症のホモシステイン低下の治療に使用するための、および/または低血漿および/または低赤血球および/または低脳脊髄液および/または低末梢もしくは中枢神経系葉酸についての食事管理に使用するための、請求項1~9のいずれか1項に記載の5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸およびL-ロイシンエチルエステルを含む結晶塩。
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