CN103664945B - L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐的制备方法。在氮气流下，将L-5-甲基四氢叶酸钙悬浮在乙醇中，另取溶于水的盐酸氨基酸或游离氨基酸，慢慢加到L-甲基四氢叶酸钙乙醇悬浮液中；将上述混合物充分搅拌，保持0-20℃，继续搅拌8小时，调pH6.0-6.8；滴加无水乙醇或丙酮，静置24小时；过滤，用冷乙醇/水洗涤，20-40℃真空干燥，得到L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐(例如L-5-甲基四氢叶酸L-精氨酸盐)。

Description

L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体而言涉及到有机药物L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐的制备方法。
背景技术
L-5-甲基四氢叶酸的化学名称为N-(5-甲基)-6(S)-5，6，7，8，-四氢蝶酰基-L-谷氨酸，简称L-5-MTHF或(6S)-5-MTHF。L-5-甲基四氢叶酸是组织和血液叶酸的主要形式，参与体内多种重要的生化反应(如嘌呤和胸腺嘧啶的生物合成等)。天然存在的5-MTHF仅为L-型，而其化学合成的光学异构体D-型无生物活性的，通过肾脏排出体外；L-5-MTHF在人体内不需要经过繁琐的酶促代谢步骤，可以直接被利用。(张越等，精细和化学品，13，(22)，13，2005)。
近年来研究表明：L-5-MTHF是叶酸类药物中唯一可以透过血脑屏障，具有防治阿尔茨海默(老年痴呆症)的作用的药物。化学合成的L-5-MTHF是主要药物活性成份和食品添加剂，有预防胎儿神经管缺陷，动脉硬化，治疗巨幼细胞贫血等作用。
一般而言，要从人体或动物组织和血液中提取，分离和纯化L-5-MTHF是有难度的，且成本昂贵。而应用合成方法是由叶酸进行氢化和甲基化反应而制备得到(6R，S)外消旋体(U.S5,124,452)。
而Klaus.S等提出了以有机碱N-乙基-2-氨甲基吡咯烷或它的对映体为拆分剂为特征的从外消旋体(6R，S)-5-甲基四氢叶酸制备(6S)-5-甲基四氢叶酸及其钙盐的方法(U.S5,457,202)，也有用1-苯乙胺或它的对映体为拆分剂，继而成钙盐L-5-MTHF-Ca(WO2008031284).
L-5-MTHF-Ca已被确认是一般安全物质GRAS(GenerallyRecognizedasSafe，ChemicalandTechnicalAssessment65th，JECFA)，作为食品添加剂和营养保健品主要成分。
随着钙的强化食品越来越普遍，钙补充剂的种类越来越多，钙过量的不利影响也逐渐增加起来。摄入过量钙可能产生的不良作用主要有三个方面：①增加肾结石的危险性。②奶碱综合症。典型症状包括高钙血症、碱中毒和肾功能障碍，其严重程度取决于钙和碱摄入量多少和持续时间。③钙和其他矿物质的相互干扰作用。钙和铁、锌、镁、磷等元素存在相互作用，高钙摄入会影响这些矿物质的生物利用率。
GnosisS.p.a.提出L-5-甲基四氢叶酸葡氨盐和L-5-甲基四氢叶酸半乳糖氨盐制备方法和用途(US7,947,662).该方法制备过程中，要先分别制备(游离酸)L-5-甲基四氢叶酸和(游离碱)氨基葡萄糖(D-Glucosamine)或半乳糖(D-Galactosamine)，以水为溶剂进行加成。
生物活性分子一氧化氮(NitricOxide，NO)自发现开始，其重要的生理功能日益为人们所认识，是目前所知最强的血管舒张因子和收缩因子，其作用极其广泛，它可能作为介质、信使或细胞功能调节因子而参与机体许多生理活动与病理过程。L-精氨酸(L-Arginine，L-Arg)是生成NO的前体物质，L-Arg分子内胍基中的氮原子被氧化，生成NO与瓜氨酸，L-精氨酸是人体半必需氨基酸。
发明内容
本发明目的是提供一种L-5-甲基四氢叶酸与氨基酸键合成盐的制备方法，特别是L-5-甲基四氢叶酸精氨酸盐的制备。
我们惊奇地发现在乙醇/水环境中，在过程中充分搅拌，L-5-甲基四氢叶酸钙(MTHF-Ca)，氨基酸盐酸(AA-HCl)分别可以离子化：
而在丙酮/乙醇/水环境中，先充分搅拌，后充分静置，可以键合成盐结晶：
本发明进一步提供具体制备方法：
1.在氮气流下，将L-甲基四氢叶酸钙悬浮在乙醇中，另取溶于水的盐酸氨基酸，保持0-20℃，慢慢加到L-甲基四氢叶酸钙乙醇悬浮液中；
2.将上述混合物(L-甲基四氢叶酸钙∶盐酸氨基酸＝1mol∶1mol，或L-甲基四氢叶酸钙∶盐酸氨基酸＝1mol∶2mol)在室温下充分搅拌8小时，调pH6.0-6.8；
3.滴加适量丙酮或无水乙醇，再搅拌6小时，静置24小时；过滤，用冷乙醇/水洗涤，20-40℃真空干燥。
L-5-甲基四氢叶酸精氨酸盐(L-5-MTHF-Arg)结构式：
其中n＝1，或2，可由控制投料摩尔比来确定。
本发明指的氨基酸(AA)是L-盐酸精氨酸而不局限于L-盐酸精氨酸，也包括L-盐酸组氨酸，L-盐酸半光氨酸，L-盐酸赖氨酸，L-盐酸鸟氨酸；或L-精氨酸，L-组氨酸，L-半光氨酸，L-赖氨酸，，L-鸟氨酸；或L-茶氨酸。
本发明L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐包括：L-5-甲基四氢叶酸L-精氨酸，L-5-甲基四氢叶酸L-组氨酸，L-5-甲基四氢叶酸L-半光氨酸，L-5-甲基四氢叶酸L-赖氨酸，L-5-甲基四氢叶酸L-鸟氨酸和L-5-甲基四氢叶酸L-茶氨酸。
由于L-甲基四氢叶酸钙与氨基酸盐酸加成盐制备方法包括使L-甲基四氢叶酸钙和氨基酸盐酸在液体(乙醇/水)环境中离子化，在液体(丙酮/乙醇/水)环境中键合成盐结晶，产品稳定性良好，可在低温下真空干燥。
而且L-甲基四氢叶酸钙与氨基酸搅拌混合时，用稀盐酸调正溶液pH值6.0-6.8必要的。
再进一步鉴于L-5-MTHF-AA在水中溶解度大，不易结晶沉淀，本发明用丙酮或无水乙醇，改变L-5-MTHF-AA在溶剂中的溶解度，有利于L-5-MTHF-AA结晶，收率大为提高。
下面通过实施例对本发明作进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例一、
在氮气流下，在1000ml三颈瓶中，将49.7g(0.1mol)L-甲基四氢叶酸钙悬浮在200ml乙醇中，另取溶于200ml水的21.1g(0.1mol)L-盐酸精氨酸，边搅拌，边慢慢加到L-甲基四氢叶酸钙乙醇悬浮液中，保持温度0-20℃；用稀盐酸调pH至6-6.8；将上述混合物室温下充分搅拌，8小时，滴加200ml丙酮或300ml无水乙醇，再搅拌6小时；静置24小时；过滤，用冷乙醇/水洗涤，20-40℃真空干燥。得到L-5-甲基四氢叶酸L-精氨酸盐结晶性粉末45.9g，收率72.5％，化学纯度98.1％，[α]20 D＝+40.1°(C＝1.5，水)光学纯度ee≥99.0％。HNMR(D2O)：7.68(2H)；6.72(2H)；4.36(1H)；3.74(1H)3.696(1H)；3.46(1H)；3.10～3.01(3H)；3.206(2H)；2.54(3H)；2.35(2H)；2.099+2.19(2H)；1.840(2H)；1.668(2H)。
实施例二、
在氮气流下，在1000ml三颈瓶中，将49.7g(0.1mol)L-甲基四氢叶酸钙悬浮在200ml乙醇中，另取溶于200ml水的17.4g(0.1mol)精氨酸，边搅拌，边慢慢加到L-甲基四氢叶酸钙乙醇悬浮液中，保持温度0-20℃，用稀盐酸调pH至6-6.8；将上述混合物室温下充分搅拌，8小时，滴加200ml丙酮或300ml无水乙醇，，再搅拌6小时；静置24小时；过滤，用冷乙醇/水洗涤，20-40℃真空干燥。得到L-5-甲基四氢叶酸精氨酸盐结晶性粉末48.2g收率71.8％，化学纯度98.2％，[α]20 D＝+43.1°(C＝1.5，水)，光学纯度ee≥99.0％.HNMR(D2O)：7.68(2H)；6.72(2H)；4.36(1H)；3.74(1H)3.696(1H)；3.46(1H)；3.10～3.01(3H)；3.206(2H)；2.54(3H)；2.35(2H)；2.099+2.19(2H)；1.840(2H)；1.668(2H)。
实施例三、
在氮气流下，在1000ml三颈瓶中，将49.7g(0.1mol)L-甲基四氢叶酸钙悬浮在200ml乙醇中，另取溶于200ml水的20.9g(0.1mol)L-盐酸组氨酸，边搅拌，边慢慢加到L-甲基四氢叶酸钙乙醇悬浮液中，保持温度0-20℃；用稀盐酸调pH至6.0-6.8；将上述混合物室温下充分搅拌，8小时，滴加200ml丙酮或300ml无水乙醇，再搅拌6小时；静置24小时；过滤，用冷乙醇/水洗涤，20-40℃真空干燥。得到L-5-甲基四氢叶酸L-组氨酸盐结晶性粉末45.6g，收率72.2％，化学纯度98.3％，[α]20 D＝+40.1°(C＝1.5，水)光学纯度ee≥99.0％。HNMR(D2O)：7.90(1H)；7.68(2H)；7.09(1H)；6.72(2H)；4.36(1H)；3.89(1H)；3.696(1H)；3.46(1H)；3.16(1H)；3.24(1H)；3.10～3.01(3H)；2.54(3H)；2.35(2H)；2.099+2.19(2H)。
实施例四、
在氮气流下，在1000ml三颈瓶中，将49.7g(0.1mol)L-甲基四氢叶酸钙悬浮在200ml乙醇中，另取溶于200ml水的17.4g(0.1mol)茶氨酸，边搅拌，边慢慢加到L-甲基四氢叶酸钙乙醇悬浮液中，保持温度0-20℃，用稀盐酸调pH至6-6.8；将上述混合物室温下充分搅拌8小时，滴加200ml丙酮或300ml无水乙醇，再搅拌6小时；静置24小时；过滤，用冷乙醇/水洗涤，22-40℃真空干燥。得到L-5-甲基四氢叶酸茶氨盐结晶性粉末46.8g，收率69.8％，化学纯度98.1％，[α]20 D＝+34.2°(C＝1.5，水)，光学纯度ee≥99.0％HNMR(D2O)：7.68(2H)；6.72(2H)；4.36(1H)；3.75(1H)；3.69(1H)；3.46(1H)；3.19(2H)；3.10～3.01(3H)；3.19(2H)；2.54(3H)；2.15～2.39(4H)；2.35(2H)；2.099+2.19(2H)；1.10(3H)。

Claims (4)

1.一种L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐的制备方法，其步骤如下：
(1)在氮气流下，将L-5-甲基四氢叶酸钙悬浮在乙醇中，另取溶于水的盐酸氨基酸，保持0-20℃，慢慢加到L-5-甲基四氢叶酸钙乙醇悬浮液中；
(2)将上述混合物用稀盐酸调节溶液pH值6.0-6.8，在室温下，充分搅拌8小时；
(3)滴加丙酮或无水乙醇，再搅拌6小时，静置24小时；过滤，用冷乙醇/水洗涤，20-40℃真空干燥，得L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐。
2.根据权利要求1所述的L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐的制备方法，其特征在于步骤(1)中L-5-甲基四氢叶酸钙∶盐酸氨基酸的用量比为＝1mol∶1mol，或1mol∶2mol。
3.根据权利要求2所述的L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐的制备方法，其特征在于，其中所述的氨基酸是L-精氨酸，L-组氨酸，L-半胱氨酸，L-赖氨酸，L-鸟氨酸；或L-茶氨酸。
4.根据权利要求1-3任一项所述的L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐的制备方法，其特征在于所述的L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐包括：L-5-甲基四氢叶酸L-精氨酸盐，L-5-甲基四氢叶酸L-组氨酸盐，L-5-甲基四氢叶酸L-半胱氨酸盐，L-5-甲基四氢叶酸L-赖氨酸盐，L-5-甲基四氢叶酸L-鸟氨酸盐，L-5-甲基四氢叶酸L-茶氨酸盐。
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