WO2006001378A1 - Ｌ－オルニチン・クエン酸塩結晶 - Google Patents

Ｌ－オルニチン・クエン酸塩結晶 Download PDF

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WO2006001378A1
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aqueous solution
orthine
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organic solvent
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Hideki Murata
Yu Yamamoto
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid

Definitions

  • the present invention relates to a crystal of a salt (L-orthine 'citrate) comprising L-orthine and citrate and a method for producing the same.
  • L-ortin is widely used as a component of nutritional supplements and pharmaceuticals
  • L-ortin is usually distributed in the form of a salt such as hydrochloride because it is difficult to obtain the free base as crystals (Sigma Product Catalog 2004-2005 edition).
  • L-orthotine when used as a component such as an infusion for the purpose of enhancing nutrition, for example, if hydrochloride is used as it is, it may cause acidosis. In addition, it is not preferable to administer an infusion containing a large amount of chloride ions, particularly in patients with renal diseases. Furthermore, it is well known that when L-ortin is mixed with food as a nutritional supplement or used orally as it is, for example, hydrochloride is difficult to use due to its bitter taste.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 46-3194
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 4-364155
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-136254
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-144088
  • An object of the present invention is to provide a crystal of L-orthine 'citrate excellent as a source of L-ortin and a method for producing the same.
  • the present invention relates to the following (1) to (10).
  • a salt crystal consisting of L-ortin and citrate.
  • hydrophilic organic solvent is an alcohol organic solvent, an amide solvent, acetone, or acetonitrile.
  • the hydrophilic organic solvent is methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, ethylene glycol, diethylene glycol, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, acetone, and acetonitrile.
  • crystals of L-orthine kenate excellent as a source of L-orthine and a method for producing the same are provided.
  • FIG. 1 shows the results of a hygroscopic test of the L-orthine ⁇ 1.2 kennate crystals obtained in Example 1.
  • the horizontal axis indicates the number of days (days) after the start of the test, and the vertical axis indicates the moisture absorption (% ).
  • the crystal of L-orthine 'citrate of the present invention is preferably composed of 0.5 to 3 moles of L-orthotine and 1 mole of succinic acid, more preferably 2 moles of L —Orthine and 1 mole of citrate power.
  • the aqueous solution is also acidic in neutrality, with a 5 wt% aqueous solution having a pH of 3-7, preferably 3-6, more preferably 4-5, most preferably 4.6-5.0.
  • the crystal usually exists alone, but can also exist as a solvate with water or various organic solvents, and these solvates are also included in the present invention.
  • hydrophilic organic solvent used in the present invention examples include alcohol organic solvents such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, ethylene glycol and diethylene glycol, N, N dimethylformamide, N, N dimethyl.
  • Amide organic solvents such as lucacetamide and N-methylpyrrolidone, acetonitrile, acetone and the like are preferable, and methanol, ethanol and the like are preferable, and these are used alone or in combination.
  • a salt such as commercially available L-orthine hydrochloride or a culture solution or culture concentrate containing L-ortin with a strongly acidic ion exchange resin.
  • An aqueous solution is obtained.
  • Chenic acid is added and dissolved in the resulting aqueous solution containing free L-orthine.
  • the composition ratio of L-orthine and citrate is 2: 1 (molar ratio)
  • 0.3 to 1 equivalent of L-ortine is used.
  • the resulting aqueous solution has a ⁇ of, for example, 3 to 7, preferably 3 to 6, more preferably 4 to 5, most preferably 4. Adjust to 6 to 5.0.
  • a seed crystal is added to the aqueous solution to cool the aqueous solution to, for example, -10 to 20 ° C.
  • it is preferable to precipitate and isolate crystals by adding a hydrophilic organic solvent to the aqueous solution or by adding the aqueous solution in the hydrophilic organic solvent.
  • the crystals can be precipitated by carrying out a combination of these methods.
  • the aqueous solution When a hydrophilic organic solvent is added to the aqueous solution or the aqueous solution is added to the hydrophilic organic solvent, a part of crystals may be precipitated in the aqueous solution.
  • the aqueous solution should have an L-orthine.ckenate concentration of 30 to 80%, preferably 40 to 60%. It is preferable to use it after adjusting it by performing an operation such as concentration.
  • concentration concentration
  • an aqueous solution having a concentration of 30% or more the amount of the hydrophilic organic solvent used for precipitating crystals can be reduced, which is more preferable.
  • an aqueous solution having a concentration of 80% or less is used, mixing of the aqueous solution and the hydrophilic organic solvent becomes easier and crystal precipitation is more easily induced. In addition, it is easy to avoid the precipitated crystals from becoming block-like lumps.
  • the hydrophilic organic solvent is usually 1 to 8 times the amount of the aqueous solution adjusted to the above concentration (water content is about 50% to 11%), preferably 1.5 to 5 times (water content is about 5%). 40 to 17%), more preferably 2 to 3 times the amount (water content is about 33 to 25%), 10 ° C to 60 ° C, preferably -10 ° C to room temperature It is added by gradually adding or dropping it into an aqueous solution with a controlled concentration. Crystals may be precipitated just by adding a hydrophilic organic solvent. Usually, the crystals are precipitated by stirring the obtained mixed solution at ⁇ 10 ° C. to room temperature for 5 minutes to 72 hours.
  • the crystal obtained in the present invention is a seed crystal to the obtained mixed solution.
  • the seed crystal is sufficient if it can induce crystallization, but is 0.01 to 0.1%, preferably 0.1% to the amount of L-orthine 'kenate contained in the mixed solution. 0. 05% used.
  • the mixture is stirred in the hydrophilic organic solvent at 10 ° C to 60 ° C, preferably -10 ° C to Crystals can be precipitated by adding dropwise an aqueous solution adjusted in concentration as described above at room temperature.
  • the hydrophilic organic solvent is usually used in an amount of 1 to 8 times that of the aqueous solution with the above concentration adjusted.
  • the precipitated crystals are separated by a method such as filtration and dried to obtain L-orthine citrate crystals.
  • Example 1 Approximately 200mL of saturated aqueous sodium chloride solution was left in a plastic desiccator for 24 hours at 25 ° C. Adjusting the humidity to 75%). 2 g of the crystals obtained in Example 1 were weighed into a glass jar. The weighed bottle was weighed and left in the desiccator with the above humidity adjusted, and the weight change of the bottle was measured over time.
  • the hygroscopicity (hygroscopicity) was calculated using the following equation (1).
  • the weight change of the force bottle was measured until the 7th day.
  • Example 1 The crystals of L-orthine citrate obtained in Example 1 did not show significant hygroscopicity. That is, it was shown that the L-orthine quinate of the present invention does not require special attention to moisture during storage.
  • the L-orthine quinate obtained in Example 3 had no bitter taste, and as shown above, the L-orthine citrate of the present invention Crystals can be stored at room temperature and in the atmosphere.
  • the manufacturing process does not use corrosive chemicals such as hydrochloric acid, and quenate is an inexpensive source of L-olnitine because it is less expensive than L-malic acid. .
  • L-orthine hydrochloride (15.7 g as free L-orthine) was dissolved in 400 mL of water and charged with 200 mL of strongly acidic ion-exchanged resin (marathon C) (H type) Conducted to column. After washing the resin with 200 mL of water, L-ortho-tin was eluted with 400 mL of 2 mol ZL aqueous ammonia. Concentrate the eluate under reduced pressure to approximately 200 mL, and then add 12 g of citrate (0.5 equivalent to L-orthine) to the resulting L-orthine aqueous solution (containing 0.119 mol of L-orthine).
  • Powder X-ray crystallographic analysis Measured by RAD—X type (manufactured by Rigaku Corporation). The results are shown in Table 1.
  • L-olidine was OPA color method ⁇ excitation wavelength: 340 nm, fluorescence length: 455 nm (Detection wavelength: 210 nm) ;
  • Powder X-ray crystallographic analysis Measured with RAD—X type (manufactured by Rigaku Corporation). The results are shown in Table 3. [0026] [Table 3]
  • Each 1 ⁇ is 3 ⁇ 4 speed liquid chromatography (HPLC)
  • L-ornithine is OPA color method (excitation wavelength: 340 nm, fluorescence length: 455 nmX Analyzed by UV detection method (detection 'wavelength: 210 nm).
  • the crystals of L-orthine 'kenate provided by the present invention and the production method thereof are useful as a source of L-norretin.

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Abstract

　Ｌ－オルニチンとクエン酸からなる塩の結晶、その５重量％水溶液のｐＨが３～６であるＬ－オルニチンとクエン酸からなる塩の結晶、Ｌ－オルニチンとクエン酸の組成比が２：１（モル比）であるＬ－オルニチンとクエン酸からなる塩の結晶、Ｌ－オルニチンとクエン酸を水に溶解し、得られた水溶液から結晶を析出させることを特徴とするＬ－オルニチンとクエン酸からなる塩の結晶の製造方法、該水溶液のｐＨが３～６であるＬ－オルニチンとクエン酸からなる塩の結晶の製造方法などを提供する。

Description

明 細 書
L -オル二チン'クェン酸塩結晶
技術分野
[0001] 本発明は、 L—オル-チンとクェン酸からなる塩（L—オル-チン'クェン酸塩）の結 晶およびその製造方法に関する。
背景技術
[0002] L オル-チンは、栄養強化添加物や医薬品などの成分として広く用いられている
L オル-チンは、その遊離塩基を結晶として取得することが難しいことから、通常 、塩酸塩などの塩の形態として流通して 、る（シグマ社製品カタログ 2004— 2005年 版)。
L—オル-チンを例えば栄養強化などの目的で輸液などの成分として用いる場合、 例えば塩酸塩をそのまま利用するとアシドーシス症状を引き起こす恐れがある。また 、塩素イオンを多量に含む輸液を投与することは、特に腎疾患患者などでは好ましく ない。さらに、 L オル-チンを栄養強化添加物などとして食品などに混合して、また はそのまま経口で用いる場合、例えば塩酸塩では、その苦味のため利用が難しくな ることはよく知られている。
[0003] L—オル-チンの塩としては、上記塩酸塩の他、例えば、 aーケトグルタール酸塩（ 特許文献 1参照）、 Lーァスパラギン酸塩 (特許文献 2参照）、リンゴ酸塩 (特許文献 3 参照)などがそれぞれ結晶として知られている。
一方、オル-チンとクェン酸との塩力 呈味改良剤として利用できることが知られて V、るが、その結晶は知られて 、な ヽ (特許文献 4参照)。
特許文献 1：特公昭 46 - 3194号公報
特許文献 2：特開平 4— 364155号公報
特許文献 3：特開昭 55— 136254号公報
特許文献 4：特開 2003 - 144088号公報
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の目的は、 L—オル-チンの供給源として優れた L—オル-チン'クェン酸 塩の結晶およびその製造方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明は、以下の（1)〜（10)に関する。
(1) L オル-チンとクェン酸からなる塩の結晶。
(2) 該結晶の 5重量％水溶液の pHが 3〜6である（1)記載の結晶。
(3) L—オル-チンとクェン酸の組成比が 2 : 1 (モル比）である（1)記載の結晶。
(4) L—オル-チンとクェン酸を水に溶解し、得られた水溶液から結晶を析出させる ことを特徴とする（1)〜（3)のいずれかに記載の結晶の製造方法。
(5) 水溶液の pHが 3〜6である (4)記載の製造方法。
(6) 水溶液の pH力 〜5である (4)記載の製造方法。
(7) 結晶を析出させる方法が、水溶液に親水性有機溶媒を添加する工程を含む方 法である (4)〜（6)の 、ずれかに記載の製造方法。
(8) 親水性有機溶媒がアルコール系有機溶媒、アミド系溶媒、アセトンまたはァセト 二トリルである（7)記載の製造方法。
(9) 親水性有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコ ール、ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、 N, N ジメチルホル ムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、アセトンおよびァセトニト リル力 なる群力 選ばれる溶媒である（7)記載の製造方法。
(10) 親水性有機溶媒カ^タノールまたはエタノールである（7)記載の製造方法。 発明の効果
[0006] 本発明により、 L—オル-チンの供給源として優れた L—オル-チン'クェン酸塩の 結晶およびその製造方法が提供される。
図面の簡単な説明
[0007] [図 1]図 1は、実施例 1で得られた L—オル-チン · 1Ζ2クェン酸塩結晶の吸湿性試 験結果を示す。図中、横軸は試験開始後の経過日数（日）を示し、縦軸は吸湿度（％ )を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 本発明の L—オル-チン'クェン酸塩の結晶は、好ましくは 0. 5〜3モルの L—オル -チンと 1モルのクェン酸からなり、より好ましくは、 2モルの L—オル-チンと 1モルの クェン酸力もなる。その水溶液は、中性力も酸性を示し、 5重量％水溶液では、 pHが 3〜7、好ましくは 3〜6、より好ましくは 4〜5、最も好ましくは 4. 6〜5. 0を示す。
[0009] 該結晶は通常、単独で存在するが、水または各種有機溶媒との溶媒和物として存 在することもでき、これら溶媒和物も本発明に包含される。
本発明で用いられる親水性有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロ ノ ノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコーノレ、ジエチレングリ コールなどのアルコール系有機溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチ ルァセトアミド、 N—メチルピロリドンなどのアミド系有機溶媒、ァセトニトリル、アセトン などがあげられ、好ましくはメタノール、エタノールなどがあげられ、これらは単独でま たは混合して用いられる。
[0010] 次に、本発明の L—オル-チン'クェン酸塩の結晶の製造方法について説明する。
例えば市販の L オル-チン塩酸塩などの塩または L オル-チンを含有する培 養液、培養濃縮液などを強酸性イオン交換樹脂で処理するなどにより、遊離の L一才 ル-チンを含有する水溶液を得る。得られた遊離の L—オル-チンを含有する水溶 液に、クェン酸を加え溶解させる。クェン酸は、例えば L オル-チンとクェン酸の組 成比が 2 : 1 (モル比）である本発明の結晶を取得したいときは、 L—オル-チンに対し 、 0. 3〜1当量、好ましくは 0. 4〜0. 6当量、最も好ましくは 0. 5当量カ卩え、得られる 水溶液の ρΗが例えば 3〜7、好ましくは 3〜6、より好ましくは 4〜5、最も好ましくは 4 . 6〜5. 0となるように調整する。
[0011] 得られた水溶液力 L—オル-チン'クェン酸塩の結晶を効率よく取得するために は、該水溶液を例えば— 10〜20°Cに冷却する力、該水溶液に種晶を添加するか、 該水溶液に親水性有機溶媒を添加するか、または親水性有機溶媒中に該水溶液を 添加することにより、結晶を析出させ単離することが好ましい。あるいは、これらの方 法を組み合わせて実施することによつても結晶を析出させることができる。該水溶液 に親水性有機溶媒を添加するか、または親水性有機溶媒中に該水溶液を添加する とき、該水溶液においては、結晶が一部析出していてもよい。
[0012] 該水溶液に親水性有機溶媒を添加して結晶を析出させる場合、該水溶液は、 L オル-チン.クェン酸塩の濃度が 30〜80%、好ましくは 40〜60%となるよう〖こ、濃縮 などの操作を施し調整して用いることが好ましい。濃度が 30%以上の水溶液を用い た場合、結晶を析出させるために用いる親水性有機溶媒の量を低減でき、より好まし い。また濃度が 80%以下の水溶液を用いた場合、該水溶液と親水性有機溶媒との 混和がより容易になり、結晶の析出がより誘起されやすい。また、析出した結晶がブ ロック状の塊となることも回避しやすい。親水性有機溶媒は、通常、上記の濃度を調 整した水溶液の 1〜8倍量 (含水率が約 50%〜11%となる）、好ましくは 1. 5〜5倍 量 (含水率が約 40〜17%となる）、より好ましくは 2〜3倍量 (含水率が約 33〜25% となる）用いられ、 10°C〜60°Cで、好ましくは— 10°C〜室温で上記の濃度を調節 した水溶液中に徐々に添加または滴下することによって加えられる。結晶は、親水性 有機溶媒を添加するだけでも析出することもあるが、通常、得られた混合液を— 10°C 〜室温で、 5分間〜 72時間攪拌することにより析出する。また、別途本発明で得られ た結晶を種晶として、得られた混合液に加えることにより結晶の析出を誘起させること もできる。種晶は、結晶化を誘起させることができれば十分であるが、該混合液に含 有される L—オル-チン'クェン酸塩の量に対し、 0. 01〜0. 1%、好ましくは 0. 05 %用いられる。
[0013] 親水性有機溶媒中に上記の水溶液を添加して結晶を析出させる場合は、親水性 有機溶媒中に、攪拌しながら、 10°C〜60°Cで、好ましくは— 10°C〜室温で上記と 同様に濃度を調整した水溶液を滴下することよって結晶を析出させることができる。 親水性有機溶媒は、通常、上記の濃度を調整した水溶液の 1〜8倍量用いられる。 析出した結晶を濾取などの方法により分離し、乾燥させることで、 L—オル-チン'ク ェン酸塩の結晶を得ることができる。
[0014] 他の塩基性アミノ酸 (例えば、リジン、アルギニンなど）とクェン酸力もなる塩の結晶 につ 、ても同様に取得することができる。
次に、本発明の L—オル-チン'クェン酸塩の結晶の吸湿性について、試験例で説 明する。
試験例 1
飽和塩化ナトリウム水溶液約 200mLをプラスチック製のデシケーター内に 25°Cで 24時間放置した湘対湿度を 75%に調整)。実施例 1で得られた結晶 2gをガラス製 のは力り瓶に秤量した。秤量したは力り瓶を、上記の湿度を調整したデシケーター内 に放置し、経時的には力り瓶の重量変化を測定した。
[0015] 測定した各時点での重量変化をもとに、吸湿性（吸湿度）を以下の式（1)を用いて 算出した。は力り瓶の重量変化の測定は 7日目まで行った。
[0016] [数 1]
W 3 -W 2 , 、 吸湿度 （。/。） = 1 0 0 ( 1 )
W 2 -W 1
[0017] W1 :はかり瓶の重量 (g)
W2：結晶を入れたはかり瓶の試験前の重量 (g)
W3：結晶を入れたはかり瓶の試験後の重量 (g)
結果を図 1に示す。
実施例 1で得られた L オル-チン ·クェン酸塩の結晶は、顕著な吸湿性を示さな かった。すなわち、本発明の L オル-チン'クェン酸塩は、保存するに際し、湿気に 対する特別な注意を払う必要がないことが示された。
[0018] また、実施例 3で得られた L—オル-チン'クェン酸塩は、苦味を有していな力つた 上記で示した通り、本発明の L—オル-チン'クェン酸塩の結晶は、室温、大気下 で保存可能である。また、その製造工程において、塩酸などの腐食性の薬品を使用 しないこと、クェン酸は、 L リンゴ酸などと比較し低価格であることなどから、 L オル 二チンの供給源として優れて 、る。
[0019] また、 L—オル-チン'クェン酸塩の結晶は、 L—オル-チンが元来保有する効果 に加え、クェン酸が有する特性を併せもっと期待される。クェン酸はクェン酸回路 (T CA回路)の中間体であり、その活性ィ匕により、脂肪酸合成の促進、体内に蓄積した 乳酸の解消による疲労回復効果などが期待できる。さらに、塩酸塩などが有する苦 味の改善も期待される。すなわち、 L—オル-チン'クェン酸塩の結晶には、栄養強 化添加物や医薬品などにおける、より優れた L—オル-チンの供給源としての利用が 期待される。
[0020] 以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される ものではない。
実施例 1
[0021] L—オル-チン塩酸塩 20g (遊離の L—オル-チンとして 15. 7g)を水 400mLに溶 解し、強酸性イオン交換榭脂 (マラソン C) (H型） 200mLを充填したカラムに導通し た。榭脂を水 200mLで洗浄した後、 2molZLアンモニア水 400mLで L—オル-チ ンを溶出した。溶出液を約 200mLまで減圧濃縮した後、得られた L—オル-チン水 溶液 (L—オル-チン 0. 119モル含有）にクェン酸 12g (L—オル-チンに対し 0. 5 当量)を加えることにより、水溶液の pHを 4. 7に調整した。得られた水溶液を減圧濃 縮し全量を 45mLとした後、室温で攪拌しながら、エタノール 105mLを徐々に加えた 。さらに室温で 20時間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄した。 得られた結晶を 20°Cで一夜減圧乾燥することにより、 L—オル-チン' 1Z2クェン酸 塩結晶 25. lg (収率 : 92. 7%)を淡黄色塊状晶として得た。
融点： 165. 5°C
赤外線吸収スペクトル（KBr, cn"1)： 1288.4, 1033.8, 948.9, 803.3, 715.5
粉末 X線結晶解析: RAD— X型 (理学電機社製)により測定した。結果を第 1表に示 す。
[0022] [表 1]
第 1表
解析角 （2 （シ一タ)） ビークの強さ 強度)
ζ _ 5
β二
0—
I8. c "ί
二 ϊ'
_0.-rC
-CO1.
■ -τ
3 .35
[0023] 結晶組成分析:第 2表に示す。
[0024] [表 2]
第 2¾
麵直 (%) ·· 計算値 (%) '
： L一才ルニヂン （％) 56^5 57.9 クェン酸 (%) 43.-5 1
(注） "：各実測值は、 ί¾速液体クロマトグラプィ - (HP LC)を用い、 L—ォ ルニヂンは O P A 色法〈励起波長： 340 n m、 蛍光被長： 455nm クェ ン は UV検出法（検出波長 : 21 0 n m)によ ;り分枋し！:出した。
'：各計富 1'直は、 （ C B H i s N s O s〉 s■ C B H s〇 Tとして茸出した。 実施例 2
[0025] 実施例 1と同様にして得た L—オル-チン水溶液 (L—オル-チン 0.119モル含有 )にクェン酸 12g(L—オル-チンに対し 0.5当量）を加えることにより、水溶液の pH を 4.7に調整した。得られた溶液を減圧濃縮し全量を 45mLとした後、室温で攪拌し ながら、メタノール 105mLを徐々にカ卩えた。さらに室温で 18時間攪拌した後、析出し た結晶を濾取し、メタノールで洗浄した。得られた結晶を 20°Cで一夜減圧乾燥するこ とにより、 L—オル-チン · 1/2クェン酸塩結晶 24.8g (収率： 91.6%)を淡黄色鱗 片状晶として得た。
融点： 161.8°C
赤外線吸収スペクトル（KBr, cn"1)： 1287.4, 1044.4, 935.4, 808.1, 754.1
粉末 X線結晶解析: RAD— X型 (理学電機社製）により測定した。結果を第 3表に示 す。 [0026] [表 3]
第 3表
解祈角、28 (シ一タ）） ピークの弓 ¾さ （„3£度）
ζ .5
一 .
1 . 5
• c"
55 C
■ 4 C
££. L
[0027] 結晶組成分析:第 4表に示す。
[0028] [表 4]
第 4表
第謹 （％) ■·" 計算値 （％) ··"
； L一才ルニヂン （％) 57.0 57 i
クェン酸 （。/。） 430 42.1
(注） "：各実 1值は、 ¾速液体クロマトグラブィ一 （H P L C〉を, い、 Lーォ ルニチンは O P A 色法（励起波長： 340n m.， 蛍光被長： 455nmX クヱ ン は UV検出法（検出 '波長： 21 0 n m)により分析し笪出した。
' ：各計苣値は、 （CE H N-OS) C S HSOTとして莨出した。 実施例 3
[0029] 実施例 1と同様にして得た L—オル-チン水溶液 (L—オル-チン 0. 119モル含有 )にクェン酸 12g(L—オル-チンに対し 0. 5当量）を加えることにより、水溶液の pH を 4. 7に調整した。得られた溶液を減圧濃縮し全量を 68mLとした後、室温で攪拌し ながら、徐々にエタノール 272mLカ卩えた。さらに室温で 24時間攪拌した後、析出し た結晶を濾取し、エタノールで洗浄した。得られた結晶を 20°Cで一夜減圧乾燥する ことにより、 L—オル-チン · 1/2クェン酸塩結晶 25. 5g (収率： 94. 0%)を淡黄色 鱗片状晶として得た。
融点： 165. 9°C
結晶組成分析：第 5表に示す。 [表 5] 第 5表
実匪 (%) - 計！: is ( %) --
L -オル二チン （％)
クエン^ (%) ■42.S -：
(注） ' ：各実 ί 直は.. ¾速液体クロマトグラブィ一 （HP LC)を用い、 L—才 ルニチンは O P A 色法（励起波長： 340 n m、 蛍光被長 : 455n mX クェ ン^は UV検出法（検出被長： 210 n m)により分析し！:出した。
-…：各計算 1'直は、 （ C s H t 2 N s O 2〉 - · C 6 H s O τとして！:出した。 産業上の利用可能性
本発明により提供される、 L—オル-チン'クェン酸塩の結晶およびその製造方法 などは Lーォノレ-チンの供給源として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] L—オル-チンとクェン酸力もなる塩の結晶。
[2] 該結晶の 5重量％水溶液の pHが 3〜6である請求項 1記載の結晶。
[3] L—オル-チンとクェン酸の組成比が 2： 1 (モル比）である請求項 1記載の結晶。
[4] L—オル-チンとクェン酸を水に溶解し、得られた水溶液から結晶を析出させることを 特徴とする請求項 1〜3のいずれかに記載の結晶の製造方法。
[5] 水溶液の pHが 3〜6である請求項 4記載の製造方法。
[6] 水溶液の pH力 〜5である請求項 4記載の製造方法。
[7] 結晶を析出させる方法が、水溶液に親水性有機溶媒を添加する工程を含む方法で ある請求項 4〜6の 、ずれかに記載の製造方法。
[8] 親水性有機溶媒がアルコール系有機溶媒、アミド系溶媒、アセトンまたはァセトニトリ ルである請求項 7記載の製造方法。
[9] 親水性有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、 ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、 N, N—ジメチルホルムアミド
、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、アセトンおよびァセトニトリルか らなる群から選ばれる溶媒である請求項 7記載の製造方法。
[10] 親水性有機溶媒力 タノールまたはエタノールである請求項 7記載の製造方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9216946B2 (en) 2012-08-03 2015-12-22 Ajinomoto Co., Inc. Method of producing basic amino acid or basic amino acid salt
JP2017023073A (ja) * 2015-07-23 2017-02-02 テクノサイエンス株式会社 栄養補助食品用の組成物
JP2018119017A (ja) * 2018-05-16 2018-08-02 テクノサイエンス株式会社 栄養補助食品用の組成物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104262139B (zh) * 2014-08-28 2016-05-04 华北制药集团先泰药业有限公司 一种溶析结晶制备柠檬酸钠晶体的方法
CN105777534B (zh) * 2014-12-24 2018-07-06 辽宁科硕营养科技有限公司 柠檬酸钙盐及其制备方法与用途
KR102190918B1 (ko) * 2018-08-31 2020-12-15 씨제이제일제당 주식회사 점착 조성물, 및 이의 제조방법
KR102284844B1 (ko) * 2018-08-31 2021-08-03 씨제이제일제당 주식회사 먼지 생성을 억제하는 방법, 토양안정제 조성물, 및 이를 포함하는 분무 장치

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55136254A (en) * 1979-04-06 1980-10-23 Tanabe Seiyaku Co Ltd Basic l-amino acid l-malic acid salt crystal and its preparation
JPH04229184A (ja) * 1990-07-02 1992-08-18 Degussa Ag Ｌ−オルニチン塩の製造法
JP2000086482A (ja) * 1998-09-11 2000-03-28 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JP2003144088A (ja) * 2001-11-07 2003-05-20 Hikari Seika Kk 呈味改良剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2113774A1 (en) * 1970-11-13 1972-06-30 Roques Ets Prepn of l-ornithine salts with org acids - using silver oxides
DE2945790A1 (de) * 1978-11-20 1980-05-29 Tanabe Seiyaku Co Neutrales kristallines salz einer basischen l-aminosaeure mit l-apfelsaeure und verfahren zu dessen herstellung
JP2000086604A (ja) * 1998-09-11 2000-03-28 Shiseido Co Ltd オルニチンのアミド誘導体およびその塩並びにそれらを含有する皮膚外用剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55136254A (en) * 1979-04-06 1980-10-23 Tanabe Seiyaku Co Ltd Basic l-amino acid l-malic acid salt crystal and its preparation
JPH04229184A (ja) * 1990-07-02 1992-08-18 Degussa Ag Ｌ−オルニチン塩の製造法
JP2000086482A (ja) * 1998-09-11 2000-03-28 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JP2003144088A (ja) * 2001-11-07 2003-05-20 Hikari Seika Kk 呈味改良剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1767521A4 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9216946B2 (en) 2012-08-03 2015-12-22 Ajinomoto Co., Inc. Method of producing basic amino acid or basic amino acid salt
JP5835489B2 (ja) * 2012-08-03 2015-12-24 味の素株式会社 塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸塩の製造方法
JP2017023073A (ja) * 2015-07-23 2017-02-02 テクノサイエンス株式会社 栄養補助食品用の組成物
JP2018119017A (ja) * 2018-05-16 2018-08-02 テクノサイエンス株式会社 栄養補助食品用の組成物

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