WO2011010748A1 - インドール誘導体及び同誘導体を含有する塩味増強剤 - Google Patents

インドール誘導体及び同誘導体を含有する塩味増強剤 Download PDF

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WO2011010748A1
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methyl
indol
substituent
lower alkyl
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PCT/JP2010/062860
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誉実 前川
譲 江藤
裕右 網野
優樹 田原
貴志 宮木
和佳奈 犀川
裕子 開
裕 石渡
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味の素株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/20—Synthetic spices, flavouring agents or condiments
    • A23L27/204—Aromatic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/88—Taste or flavour enhancing agents

Definitions

  • the present invention relates to an indole derivative and a salty taste enhancer containing the derivative, and more specifically, to improve a decrease in taste and eating rate based on a lack of salty taste in foods and drinks with reduced salt content.
  • the present invention relates to a salty taste enhancer and a salt reduction method using the same.
  • Excessive salt intake contributes to increased blood pressure and is thought to cause stroke and heart disease. In order to prevent this, it is common to reduce the intake of salt itself. However, the salt-reduced food in which the amount of salt added is reduced, the taste is blurred and the taste is significantly reduced.
  • a method of adding sodium glutamate or a spice is known in order to improve a decrease in taste due to salt reduction (for example, see Non-Patent Document 1). However, with sodium glutamate and spices, the breadth of taste is widened, but the enhancing effect of salty taste itself is not sufficient.
  • ENaC epithelial sodium channel
  • ENaC epithelial sodium channel
  • ENaC epithelial sodium channel
  • three subunits ⁇ or ⁇ subunit, ⁇ subunit, and ⁇ subunit
  • ENaC is known as an inflow route of sodium ions in many epithelial tissues (Non-patent Documents 2 and 3).
  • ENaC is one of the proteins specifically studied in relation to salty taste, but nevertheless it has not been clearly shown to be involved in human salty taste acceptance. Rather, while the involvement of rodents in salty taste acceptance is recognized, there are negative opinions on the contribution of humans to salty taste acceptance.
  • Non-Patent Document 4 Journal of Biological Chemistry (2008), 283 (18), 11981-11994) states that Pentanamide, N- (2 -Hydroxyethyl) -4-methyl-2-[(4-methyl-1H-indol-3-yl) thio] has been described, but the salty taste is suggested to have a stimulating action in rodents. However, there is no description or suggestion of what taste action actually has when eating in humans.
  • the object of the present invention is to provide a salty taste enhancer and a salty taste control method. Another object of the present invention is to provide a novel indole derivative having ENaC stimulating activity or an edible salt thereof.
  • the present inventors have surprisingly discovered that an indole derivative having ENaC stimulating activity is excellent in the effect of enhancing the salty taste of salt to humans by coexisting with salt, and indole having a certain structure.
  • the derivative was found to have ENaC stimulating activity, and the present invention was completed based on these findings. That is, the present invention provides a salty taste enhancer containing an indole derivative represented by the following formula (I) or an edible salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the indole derivative of the present invention”).
  • Examples of the substituent in the lower alkyl group which may have a substituent include a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a mercapto group, a carbamoyl group which may be substituted with a lower alkyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, An amino group which may be substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonylamino group, a lower alkylcarbonylamino group, a guanidino group, an aryl group which may have a substituent, and a heteroaryl group which may have a substituent 1 to 2 substituents selected from the group consisting of:
  • the substituent in the aryl group which may have a substituent and the heteroaryl group which may have a substituent is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cyano group,
  • This invention also provides the method of adjusting the salty taste of human food-drinks including the process of mixing the indole derivative represented by the said general formula (I) or its edible salt, and food-drinks.
  • this invention is a salty taste enhancing method of the food / beverage products characterized by adding the indole derivative of this invention to the food / beverage products containing salt.
  • the present invention also provides a human food or drink containing the indole derivative represented by the above general formula (I) or an edible salt thereof.
  • the present invention also provides an indole derivative represented by the following formula (II) or an edible salt thereof.
  • R1, R2, R3, and R4 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cyano group, a formyl group, a lower alkylcarbonyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower group, Carbamoyl group, amidino group, guanidino group, halogeno group, hydroxyl group, amino group optionally substituted with lower alkyl group, mercapto group, lower alkoxy group, formylamino group, lower alkylcarbonylamino group which may be substituted with alkyl group , A lower alkoxycarbonylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, a nitro group, or a lower alkylthio group, R5 and R6 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have
  • Examples of the substituent in the lower alkyl group which may have a substituent include a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a mercapto group, a carbamoyl group which may be substituted with a lower alkyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, An amino group which may be substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonylamino group, a lower alkylcarbonylamino group, a guanidino group, an aryl group which may have a substituent, and a heteroaryl group which may have a substituent 1 to 2 substituents selected from the group consisting of:
  • the substituent in the aryl group which may have a substituent and the heteroaryl group which may have a substituent is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cyano group,
  • R1 is methyl
  • R2, R3 and R4 are hydrogen atoms
  • the other hydrogen atoms is R5 and R6 represents an isobutyl group
  • X 2 is represented by -NR8R9, one of R8 and R9 In which is a hydrogen atom and the other represents a 2-hydroxyethyl group.
  • the present invention also provides any of the following indole derivatives or edible salts thereof (note that the indole derivative represented by the above formula (II) and the following indole derivative are combined to form a “new indole derivative”. Sometimes called).
  • the indole derivatives of the present invention include these novel indole derivatives.
  • the present invention also provides a salty taste enhancer containing a novel indole derivative or an edible salt thereof.
  • This invention also provides the method of adjusting the salty taste of food / beverage products including the process of mixing a novel indole derivative or its edible salt, and food / beverage products.
  • the present invention also provides a food or drink containing a novel indole derivative or an edible salt thereof.
  • the indole derivative of the present invention represented by the formula (I) has ENaC stimulating activity and exhibits an effect of enhancing the salty taste of coexisting sodium chloride to humans. Therefore, the salty taste enhancer of the present invention has the effect of enhancing the salty taste of the coexisting salt, thereby improving the original taste of the salty taste in the low-salt food and preventing the decrease in the amount of eating. Therefore, for hypertensive patients, cardiovascular disease patients, kidney disease patients, etc. who are restricted in intake of sodium and healthy people who are taking a low-salt diet from the viewpoint of lifestyle-related disease prevention It is useful for providing a low-salt diet without reducing the intake of energy and other nutrients from the diet. Moreover, the indole derivative of the present invention exhibits ENaC stimulating activity, and is useful for providing a salty taste enhancer that enhances the salty taste of coexisting salt.
  • FIG. 11 shows ENaC stimulating activity using compound 36.
  • a lower alkyl group which is a component of a lower alkyl group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkylcarbonylamino group, a lower alkylsulfonylamino group and a lower alkylthio group is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • the lower alkenyl group means a straight, branched or cyclic alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a vinyl group and an allyl group.
  • the lower alkynyl group represents a straight or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include an ethynyl group.
  • Examples of the lower alkylcarbonyl group include an acetyl group.
  • the lower alkoxy group which is a component of the lower alkoxy group, the lower alkoxycarbonyl group, and the lower alkoxycarbonylamino group, represents an alkoxy group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the lower alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • the carbamoyl group which may be substituted with a lower alkyl group includes a carbamoyl group having no substituent, a carbamoyl group having one lower alkyl group on the nitrogen atom, and a carbamoyl group having two lower alkyl groups. .
  • the two lower alkyl groups may be the same or different, and may be combined to form a ring.
  • Examples of the lower alkylthio group include a methylthio group.
  • the aryl group refers to a monocyclic or bicyclic aromatic substituent having 5 to 12 carbon atoms composed of carbon atoms, and specific examples thereof include a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, and a fluorenyl group. Among them, a phenyl group and a naphthyl group are preferable, and a phenyl group is particularly preferable.
  • the lower cycloalkyl group represents a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and the like, preferably a cyclopentyl group and a cyclohexyl group. Particularly preferred is a cyclohexyl group.
  • the heteroaryl group is a 5- to 7-membered monocyclic or 8- to 10-membered condensed bicyclic aromatic ring group having at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur in the ring.
  • pyridyl group for example, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyrrolyl group, furanyl group, thienyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, indolyl group, isoindolyl Group, benzofuryl group, isobenzofuryl group, benzothienyl group, benzopyrazolyl group, benzoimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinazolyl group, etc., preferably pyridyl group, thienyl group , Indolyl group, imida Such as Lil group.
  • the indole derivatives represented by the above formula (I) or (II) include various stereoisomers such as tautomers and optical isomers, and isolated ones.
  • the group represented by R1, R2, R3, and R4 is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group, and particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R5 preferably represents a hydrogen atom
  • R6 preferably represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group, and particularly preferably represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an isobutyl group or a phenyl group.
  • R5 is a hydrogen atom
  • R6 is a group other than a hydrogen atom
  • the carbon solid to which R5 and R6 are bonded may be (R), (S), or a mixture thereof.
  • R1 represents a methyl group
  • R2, R3, and R4 represent a hydrogen atom.
  • R1, R2, R3 and R4 all represent hydrogen atoms.
  • X represents -OR7, and R7 is preferably a hydrogen atom.
  • X or X 2 represents —NR 8 R 9, and R 8 is preferably a hydrogen atom.
  • X or X 2 represents —NHR 9 and R 9 is a lower alkyl group.
  • X or X 2 represents -NHR9, R9 is also preferred a hydroxy-lower alkyl group.
  • the hydroxy-lower alkyl group is particularly preferably a 2-hydroxyethyl group.
  • X or X 2 represents -NHR9, R9 is also preferred a group represented by -CH (Ra) CORb.
  • Ra is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or a phenyl group
  • Rb is preferably a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an amino group or a 2-hydroxyethylamino group.
  • X or X 2 represents -NHR9
  • R9 is also preferred a group represented by -CH (Ra ') CH 2 OH .
  • Ra ′ is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or a phenyl group.
  • X or X 2 represents -NHR9, it is also preferable a group R9 is represented by a hydroxy-lower cycloalkyl group.
  • the hydroxy lower cycloalkyl group is preferably a 2-hydroxycyclohexyl group or a 4-hydroxycyclohexyl group.
  • the bonded carbon steric structure is (R) or (S ) Or a mixture thereof.
  • X, or X 2 is -NH- (CH 2) also preferably indicate n-NH-Y.
  • R5 represents a hydrogen atom
  • R6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group
  • X represents a group represented by —NR8R9
  • R8 represents a hydrogen atom
  • R9 represents —CH (Ra ′) CH 2.
  • OH represents a group represented by OH
  • Ra ′ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or a phenyl group, wherein the substituent in the lower alkyl group which may have a substituent And the substituent is any one of a phenyl group, a hydroxyl group, an indolyl group, a lower alkylthio group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a hydroxyphenyl group, a lower alkylcarbonylamino group, and an amino group, A compound represented by I).
  • R5 represents a hydrogen atom
  • R6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group
  • X represents a group represented by -NR8R9
  • R8 represents a hydrogen atom
  • R9 represents a hydroxy lower cycloalkyl group
  • R5 represents a hydrogen atom
  • R6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group
  • X represents a group represented by -NR8R9
  • R8 represents a hydrogen atom
  • R9 represents -CH (Ra) CORb.
  • Ra is a hydrogen atom
  • Rb is a hydroxyl group or an amino group
  • R5 represents a hydrogen atom
  • R6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group
  • X represents a group represented by —NR8R9
  • R8 represents a hydrogen atom
  • R9 represents —CH (Ra ′) CH 2.
  • the compound (B) or compound (C) is reacted with an ⁇ -substituted carboxylic acid compound represented by formula (D) (hereinafter also referred to as compound (D)) according to the method described in Non-Patent Document 5.
  • carboxylic acid compound (E) in which X represents —OH in the general formula (I) can be synthesized.
  • the reaction conditions may basically follow the method described in the above non-patent document, and the base, acid, solvent, reaction time, reaction temperature, etc. may be appropriately devised depending on the nature of the reaction substrate.
  • the amine compound NHR8R9 is preferably 0.8 equivalents to 1.2 equivalents, more preferably 0.90 equivalents to 1.1 equivalents, relative to the carboxylic acid compound (E).
  • EDCI ⁇ HCl 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropylene) -carbohydrate
  • DCC N, N′-Diccyclohexylcarbodiimide
  • HATU A general dehydration condensing agent such as O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyllium hexafluorophosphate (CDI) or CDI (N, N′-Carbonyldiimidazole) may be used as a condensation accelerator.
  • CDI 7-azabenzotriazol-1-yl
  • CDI N, N′-Carbonyldiimidazole
  • HOBt (1-Hydroxybenzotriazole), HOSu (N-Hydroxysuccinimide), DMAP (4-Dimethylaminopyridine), or the like may be used.
  • the amount of the dehydrating condensing agent is preferably 1.0 equivalent to 2.0 equivalents, more preferably 1.0 equivalent to 1.2 equivalents, relative to the carboxylic acid compound (E).
  • the solvent methylene chloride, DMF (N, N-dimethylformamide), THF (Tetrahydrofuran), or the like may be used.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C. to 50 ° C., more preferably 10 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time is preferably 2 to 24 hours, more preferably 8 to 16 hours.
  • the formula (I ) Or (II) can be obtained.
  • an ester group may be used as the protective group for the carboxyl group, and in that case, the carboxyl group can be appropriately converted to a carboxyl group by alkali hydrolysis or acid hydrolysis.
  • a Boc group t-Butoxycarbonyl
  • deprotection with an acid may be performed as appropriate.
  • the indole derivative thus obtained can be purified using techniques such as extraction, crystallization, and column chromatography that are usually used in organic synthesis. Moreover, it can be made an edible salt by a conventional method.
  • the edible salt specifically refers to, for example, a sufficiently acidic compound of the present invention, an ammonium salt thereof, an alkali metal salt (such as sodium salt and potassium salt, which are preferred), Alkaline earth metal salts (such as calcium salts and magnesium salts are preferred, and these are preferred), and organic base salts such as dicyclohexylamine salt, benzathine salt, N-methyl-D-glucan salt, hydramine salt, arginine or lysine And amino acid salts such as Further, for the compounds of the present invention that are sufficiently basic, acid addition salts thereof, such as inorganic acid salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or acetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic
  • the indole derivative of the present invention has ENaC stimulating activity, and this can be confirmed using, for example, Xenopus oocytes expressing ENaC.
  • Various animals have ENaC gene, but human ENaC gene is registered in NCBI database as gene name SCNN1A ( ⁇ subunit), SCNN1B ( ⁇ ), SCNN1G ( ⁇ ), SCNNID ( ⁇ ). Among them, the nucleotide sequences of human ENaC ⁇ , ⁇ and ⁇ subunit genes are shown in SEQ ID NOs: 1, 3, and 5.
  • an oocyte expressing ENaC is stimulated with various compounds and the change in the amount of current is measured, the ENaC stimulating activity (activation ability) of the compound can be examined.
  • the ENaC stimulating activity (activation ability) of the compound can be examined.
  • Non-Patent Document 8 Motonao Nakamura, Takao Shimizu: Experiment of Xenopus laevis oocytes Experimental Medicine Vol.11, No.3, 224-232 (1993)
  • Xenopus laevis oocytes ENaC is expressed in the cells, the oocytes are stimulated with various compounds, the minimum effective concentration (hereinafter sometimes abbreviated as MED) of the compound when the current begins to increase, and the activity is evaluated. can do.
  • MED minimum effective concentration
  • the form of the salty taste enhancer of the present invention may be in the form of a solid composition or a liquid composition, and may be prepared by blending appropriate additives within a range that does not interfere with the salty taste enhancing action. it can.
  • various ingredients normally used for food production proteins (milk protein, soy protein, etc.), inorganic salts, acids, amino acids (glutamic acid, etc.), nucleic acid-based taste ingredients, sugars, fats, natural seasonings, spices, You may contain the various additives which can be used for manufacture of normal food-drinks, such as an excipient
  • the method for adjusting the salty taste of a food or drink according to the present invention is characterized in that the indole derivative of the present invention is preferably added to a food or drink containing salt to enhance the salty taste.
  • the addition amount of the indole derivative means an amount of the indole derivative that is sufficient to enhance the salty taste in the food and drink and can be sufficiently perceived by the human subject.
  • the amount is preferably 0.000025 to 250% by weight, more preferably 0.00025 to 25% by weight, and still more preferably 0.0025 to 2.5% by weight, based on the weight of salt contained in the food or drink.
  • the concentration of the salty taste enhancer of the present invention in the food or drink is 0.0000001 to 1% by weight with respect to the weight of the target food or drink, although it depends on the salt concentration in the target food or drink. It is preferably 0.00001 to 0.01% by weight.
  • Another preferred method for adjusting the salty taste of a food or drink according to the present invention is to substitute a part of the salt contained in the food or drink with the indole derivative of the present invention. For example, an indole derivative is added while reducing the amount of salt mixed in the production of foods and drinks to be reduced in salt.
  • the food and drink of the present invention also includes a salty seasoning containing the indole derivative of the present invention.
  • the salty seasoning is salt and 0.000025 to 25% by weight, more preferably 0.00025 to 25% by weight, still more preferably 0.0025 to 2.5% by weight based on the salt weight.
  • Various additives usable for food and drink such as inorganic salts, acids, amino acids, nucleic acid-based taste ingredients, sugars, natural seasonings, spices, excipients, and the like, containing the indole derivative of the present invention May be contained.
  • inorganic salts include potassium chloride and magnesium sulfate.
  • acids include carboxylic acids such as ascorbic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, and succinic acid, and salts thereof.
  • amino acids include glutamate such as sodium glutamate, potassium glutamate, calcium glutamate, ammonium glutamate, and magnesium glutamate, and glutamic acid, which are already used as a flavor enhancer for foods. All have umami derived from glutamic acid and taste characteristics characteristic of each cation, such as acidity in ammonium salts.
  • basic amino acids such as lysine, arginine, histidine and their salts can be used as amino acids.
  • nucleic acid-based taste component examples include sodium inosinate and sodium guanylate.
  • saccharide examples include sucrose, glucose, and lactose.
  • additives selected from organic acids, arginine, arginine salts, ammonium chloride, and potassium chloride, which are known to have a salty taste enhancing effect.
  • This reaction solution was slowly added to a methanol solution (80 ml) of 4-methylindole (5.0 g, 38.1 mmol) and thiourea (2.9 g, 38.1 mmol), and further stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was removed, 100 mL of water and 2 g of activated carbon were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. Thereafter, the activated carbon was filtered, and the filtrate was stored refrigerated overnight. The precipitated crystals were filtered to obtain 9.72 g of light yellow crystals of 4-methyl-1H-indol-3-yl carbamimidothioate hydroiodide (9.7 g, 29.2 mmol).
  • 2-amino-1,3-propanediol (118.4 mg, 1.3 mmol) was added and allowed to react overnight at room temperature. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and ethyl acetate was added for dissolution. The extract was washed twice with 5% aqueous citric acid solution, once with saturated brine, twice with 10% saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and finally once with saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and then the solvent was distilled off.
  • Example 60 Compound 8 in Table (1-1) was synthesized in the same manner as in Example 1. The physical property data and the like of the compounds obtained in the above examples are described below.
  • Test Example 1 Measurement of ENaC activation ability (stimulation activity) Collection of Xenopus oocytes, microinjection of cRNA into the oocytes, and measurement of current values by the two-electrode membrane potential fixation method, Motonao Nakamura and Takao Shimizu: Xenopus oocyte experiments and experiments Medicine Vol.11, No.3, 224-232 (1993)).
  • ND96 96 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM MgCl2, 5 mM Hepes, 1.8 mM CaCl, instead of the MBS buffer in Document 1 is used. 2 PH 7.6) was used.
  • Microinjection uses an injector NANOLITER 2000 manufactured by World Precision Instruments, current value measurement by the two-electrode membrane potential fixation method uses Molecular Devices, Inc. Software was used.
  • the human ENaC ⁇ , ⁇ , and ⁇ subunit genes shown in SEQ ID NOs: 1, 3, and 5 were each cloned into a plasmid vector and used as template DNA for cRNA synthesis.
  • cRNA synthesis was performed using the Ambion MEGAscript kit, and the method was in accordance with the manufacturer's manual.
  • Xenopus oocytes were mixed with equal amounts of ENaC ⁇ , ⁇ and ⁇ subunit cRNA (0.4 ⁇ g / ⁇ L) at 27.6 nL per oocyte for 16 to 72 hours.
  • oocytes were stimulated with various compounds, and the minimum effective concentration of the compound (hereinafter sometimes abbreviated as MED) when the current started to increase was measured.
  • MED the minimum effective concentration of the stimulating compound at which the current value increased by 10% or more compared to the current value in the non-stimulated state before the compound addition was defined as MED.
  • the compound to be evaluated was directly dissolved in ND96, or first dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) so as to be 100 mM, and then diluted with ND96 to a concentration used for evaluation.
  • the concentration of the compound in ND96 was adjusted to various concentrations in the range of 0.1 nM to 300 ⁇ M. Note that the concentration of DMSO contained in the preparation does not affect the current value of ENaC.
  • ND96 is allowed to flow as a perfusate at a rate of 0.5 mL / min, and the perfusate is temporarily stopped every 3 minutes and dissolved in ND96.
  • each was added at 3 minute intervals.
  • the second and third compounds were similarly added to the same oocyte and the change in the current value was measured.
  • the current value was continuously measured from the start to the end of the experiment.
  • the compound concentration at that time was defined as MED.
  • MED a current value graph when an ENaC-expressing oocyte was stimulated with compound 36 was shown (FIG. 1).
  • the MED of Compound 36 was determined to be 100 nM.
  • data obtained by measuring MED for compounds 7, 8, 11, 25, 26, 28, 33, 36, 38, 36, 40, 45 and 47 are shown in Table 2.
  • the compound of the present invention has ENaC activation ability.
  • all Example compounds other than the compounds listed in Table 2 have ENaC stimulating activity.
  • these compound groups have salty taste enhancing activity according to the method described in Test Example 2 below.
  • the intensity of salty taste enhancing activity was measured when compound A was mixed as a sample in distilled water containing sodium chloride (0.4 g / dl) at 0.0001 to 0.002 g / dl.
  • Distilled water containing sodium chloride (0.6 g / dl) was used as a positive control.
  • Score 3 was 1.25 times the saltiness of the control
  • score 5 was 1.5 times the saltiness of the control (salt taste of the positive control).
  • ⁇ Salt taste enhancing activity of the compound of the present invention The strength of the salty taste enhancing activity was examined for the compound of the present invention by a quantitative sensory evaluation test.
  • the quantitative sensory evaluation test was performed as follows. When mixing sample A with 0.001 g / dl, compound 33, compound 47, and compound 49 at 0.00005 to 0.0005 g / dl in distilled water containing sodium chloride (0.5 g / dl) The strength of the salty taste enhancing activity was measured. Distilled water containing 0.55 g / dl, 0.60 g / dl, and 0.65 g / dl sodium chloride was used for comparison.
  • the sodium chloride concentration is 1.0 times (0.50 g / dl), 1.1 times (0.55 g / dl), 1.2 times (0.60 g / dl), 1.3 times.
  • a method of entering the strength of the corresponding salty taste as the position was used.
  • the position filled in by the panel was measured, and the averaged value was expressed as the salty taste enhancement rate (times).
  • the bitterness Sample 1, Sample 2, Sample 3 based on the bitterness of the solution when Compound A was added at 0.001 g / dl to distilled water containing sodium chloride (0.5 g / dl).
  • the strength of saltiness after 2 seconds when included in the mouth As evaluated. Table 4 shows the results of the salty taste enhancing effect, and Table 5 shows the results of the bitterness evaluation. Thus, it was shown that the compound of the present invention has little bitterness and has extremely favorable characteristics as a salty taste enhancer. Since the salty taste enhancer of the present invention can be used for salt reduction without lowering the taste of foods and drinks, various foods and drinks, especially for subjects who want to limit salt intake It is useful as a food or drink or seasoning.

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Abstract

［課題］新規な塩味増強剤又は塩味増強方法を提供する。 ［解決手段］本発明の塩味増強剤はインドール誘導体を含有する。食塩含有量を低減した飲食品の塩味不足による喫食率の低下を改善するために用いることができる。

Description

インドール誘導体及び同誘導体を含有する塩味増強剤
　本発明は、インドール誘導体、ならびに同誘導体を含有する塩味増強剤に関し、より詳細には、食塩含有量を低減した飲食品の塩味の不足に基づく呈味性や喫食率の低下を改善するための塩味増強剤、及びこれを用いる減塩方法等に関する。
　食塩の過剰摂取は血圧上昇の一因であり、脳卒中や心臓疾患の原因と考えられている。これを予防するためには食塩そのものの摂取量を減らすことが一般的である。しかしながら、食塩の添加量を減らした減塩食品は、味がぼけてしまい呈味性が著しく低下する。減塩による呈味性の低下を改善するために、グルタミン酸ナトリウムや香辛料を添加する方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。しかし、グルタミン酸ナトリウムや香辛料では、呈味の幅は広がるが塩味そのものの増強効果は十分ではない。
　また、食塩（ＮａＣｌ）の一部をカリウム塩（ＫＣｌ）、アンモニウム塩（ＮＨ４Ｃｌ）、塩基性アミノ酸、又は塩味を示すペプチド等の食塩代替物で置き換える方法も報告されている。例えば、塩化カリウムにカラギナンを併用使用することにより塩化カリウムのもつ苦味を低減する方法（例えば、特許文献１参照）や、塩化カリウム含有発酵食品の製造方法（例えば、特許文献２参照）などである。さらに、それ自身は食塩味を呈しないが食塩と共存させるとその塩味を増強する物質も知られている。例えば、食塩含有飲食品に炭素数３乃至８を有する飽和脂肪族モノカルボン酸を食塩重量に基づいて０．０１乃至１重量％の割合で添加する方法等である（例えば、特許文献３参照）。しかし、これらも塩味の強さや味質の点で満足いく方法ではない。
　つまり、呈味性に優れた減塩食品、味質に優れた或いは強力な塩味増強剤、更には塩味を増強しうる新規な化合物が依然として求められている。
　一方、塩味の受容機構については種々の研究が行われているが、未だに不明な点も多い。
　ＥＮａＣ（上皮性ナトリウムチャネル）は、細胞膜に存在する電位非依存性でアミロライド感受性のナトリウムチャネルであり、３種のサブユニット（α若しくはδサブユニット、βサブユニット、およびγサブユニット）が結合して機能するイオンチャネルである。ＥＮａＣは、多くの上皮組織において、ナトリウムイオンの流入経路として知られている（非特許文献２、３）。
　ＥＮａＣは塩味との関係で特に研究されたタンパク質の一つであるが、それにも関わらず、依然としてヒトの塩味受容への関与が明確に示されていない。むしろ、げっ歯類の塩味受容への関与は認められつつも、ヒトの塩味受容への寄与には否定的な意見も見受けられる。実際、非特許文献４（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），２８３（１８），１１９８１−１１９９４）には、βサブユニットに作用するＥＮａＣの刺激剤（活性化剤）であるＰｅｎｔａｎａｍｉｄｅ，Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌ−２−［（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）ｔｈｉｏ］が記載されているが、塩味についてはげっ歯類において刺激作用を有する可能性が示唆されているのみであり、実際にヒトにおける喫食時にどのような呈味作用を有するかは記載も示唆もない。
特開平４−２６２７５８号公報 特開２００７−２８９１４５号公報 特開平５−１８４３２６号公報
日本味と匂学会誌１４巻３号　４４７−４５０頁　２００７年 Ｐａｌｍｅｒ　ＬＧ（１９８７）．″Ｉｏｎ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　Ｎａ　ｃｈａｎｎｅｌｓ″．Ｊ　Ｍｅｍｂｒ　Ｂｉｏｌ　９６：９７−１０６． Ｌａｚｄｕｎｓｋｉ　Ｍ，Ｗａｌｄｍａｎｎ　Ｒ，Ｃｈａｍｐｉｇｎｙ　Ｇ，Ｂａｓｓｉｌａｎａ　Ｆ，Ｖｏｉｌｌｅｙ　Ｎ（１９９５）．″Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｃｌｏｎｉｎｇ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ａｍｉｌｏｒｉｄｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　Ｎａ＋　ｃｈａｎｎｅｌ″．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（４６）：２７４１１−２７４１４． Ｌｕ，Ｍ．，ｅｔ　ａｌ．Ｓｍａｌｌ　Ｍｏｌｅｃｕｌｅ　Ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｈｕｍａｎ　Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　Ｓｏｄｉｕｍ　Ｃｈａｎｎｅｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），２８３（１８），１１９８１−１１９９４
　本発明は、塩味増強剤や塩味調節方法の提供を目的とする。
　又、本発明は、ＥＮａＣ刺激活性を有する新規なインドール誘導体又はその可食性の塩の提供を目的とする。
　本発明者らは、驚くべきことにＥＮａＣ刺激活性を有するインドール誘導体が、食塩と共存することによって、食塩のヒトに対する塩味を増強する効果に優れることを発見し、又、一定の構造を有するインドール誘導体がＥＮａＣ刺激活性を有することを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）に表されるインドール誘導体またはその可食性の塩（以下、「本発明のインドール誘導体」呼ぶこともある。）を含有する塩味増強剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式（Ｉ）中、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、アミジノ基、グアニジノ基、ハロゲノ基、水酸基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、メルカプト基、低級アルコキシ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、又は低級アルキルチオ基を示し、
　Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示し、
　Ｘは、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｙで表される基を示し、
　Ｒ７は、水素原子又は低級アルキル基を示し、
　Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシフェニル基、ヒドロキシ低級シクロアルキル基、または、−ＣＨ（Ｒａ）ＣＯＲｂもしくは−ＣＨ（Ｒａ’）ＣＨ２ＯＨで表される基を示し、
　ＲａおよびＲａ’は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、または置換基を有してもよいアリール基を示し、
　Ｒｂは、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、又は２−ヒドロキシエチルアミノ基を示し、
　ｎは１、２、又は３であり、
　Ｙは下記式（Ｉ−２）で表される基を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　（式（Ｉ−２）中、
　Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、及びＲ’４は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、アミジノ基、グアニジノ基、ハロゲノ基、水酸基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、メルカプト基、低級アルコキシ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、又は低級アルキルチオ基を示し、
　Ｒ’５およびＲ’６は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示す。）
　ここで、
　置換基を有してもよい低級アルキル基における置換基とは、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、メルカプト基、低級アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、グアニジノ基、置換基を有してもよいアリール基、及び置換基を有してもよいヘテロアリール基からなる群より選択される１から２の置換基であり、
　置換基を有してもよいアリール基及び置換基を有してもよいヘテロアリール基における置換基とは、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、アミジノ基、グアニジノ基、ハロゲノ基、水酸基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、メルカプト基、低級アルコキシ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される１から７の置換基である。］
　本発明は、又、上記一般式（Ｉ）で表されるインドール誘導体またはその可食性の塩と、飲食物とを混合する工程を含む、ヒト用飲食品の塩味を調節する方法を提供する。
　また、本発明は、食塩を含有する飲食品に本発明のインドール誘導体を添加することを特徴とする飲食品の塩味増強方法である。
　本発明は、又、上記一般式（Ｉ）で表されるインドール誘導体またはその可食性の塩を含有するヒト用飲食品を提供する。
　本発明は、又、下記式（ＩＩ）で表されるインドール誘導体またはその可食性の塩を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式（ＩＩ）中、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、アミジノ基、グアニジノ基、ハロゲノ基、水酸基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、メルカプト基、低級アルコキシ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、又は低級アルキルチオ基を示し、
　Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示し、
　Ｘ２は、−ＮＲ８Ｒ９、又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｙで表される基を示し、
　Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシフェニル基、ヒドロキシ低級シクロアルキル基、または、−ＣＨ（Ｒａ）ＣＯＲｂもしくは−ＣＨ（Ｒａ’）ＣＨ２ＯＨで表される基を示し、
　ＲａおよびＲａ’は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、または置換基を有してもよいアリール基を示し、
　Ｒｂは、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、又は２−ヒドロキシエチルアミノ基を示し、
　ｎは１、２、又は３であり、
　Ｙは下記式（Ｉ−２）で表される基を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　（式（Ｉ−２）中、
　Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、及びＲ’４は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、アミジノ基、グアニジノ基、ハロゲノ基、水酸基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、メルカプト基、低級アルコキシ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、又は低級アルキルチオ基を示し、
　Ｒ’５およびＲ’６は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示す。）
　ここで、
　置換基を有してもよい低級アルキル基における置換基とは、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、メルカプト基、低級アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、グアニジノ基、置換基を有してもよいアリール基、及び置換基を有してもよいヘテロアリール基からなる群より選択される１から２の置換基であり、
　置換基を有してもよいアリール基及び置換基を有してもよいヘテロアリール基における置換基とは、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、アミジノ基、グアニジノ基、ハロゲノ基、水酸基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、メルカプト基、低級アルコキシ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される１から７の置換基である。
　ただし、Ｒ１がメチル基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子、Ｒ５及びＲ６の一方が水素原子をもう一方がイソブチル基を表し、Ｘ２が−ＮＲ８Ｒ９で示される基を表し、Ｒ８及びＲ９の一方が水素原子をもう一方が２−ヒドロキシエチル基を表す化合物は除く。］
　本発明は、又、下記いずれかのインドール誘導体またはその可食性の塩を提供する（なお、上記式（ＩＩ）で表されるインドール誘導体と下記のインドール誘導体とをあわせて「新規インドール誘導体」と呼ぶこともある）。本発明のインドール誘導体にはこれらの新規インドール誘導体も含む。：
　　２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−チオ）プロピオン酸、
　（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−チオ）酢酸、
　　２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−チオ）酪酸、
　　２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−チオ）ペンタン酸、
　　３−メチル−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−チオ）酪酸、
　　２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−チオ）−２−フェニル酢酸、
　　４−メチル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル−チオ）ペンタン酸。
　あるいは：
　　（Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−チオ）ペンタン酸、（Ｒ）−４−メチル−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−チオ）ペンタン酸。なお、ここで（Ｒ）体の方がＥＮａＣ刺激活性に優れ好ましい。
　本発明は、又、新規インドール誘導体又はその可食性の塩を含有する塩味増強剤を提供する。
　本発明は、又、新規インドール誘導体又はその可食性の塩と、飲食品とを混合する工程を含む、飲食品の塩味を調節する方法を提供する。
　本発明は、又、新規インドール誘導体又はその可食性の塩を含有する飲食品を提供する。
　後述の実施例に示されるように、式（Ｉ）で表される本発明のインドール誘導体は、ＥＮａＣ刺激活性を有し、ヒトに対して、共存する食塩の塩味を増強する効果を示す。よって、本発明の塩味増強剤は、共存する食塩の塩味を増強する効果を有し、これによって減塩食品における塩味本来の呈味性を改善し、喫食量の低下を防止することができる。したがって、ナトリウムの摂取量を制限される高血圧患者、心臓血管疾患患者、腎臓病患者等の食事制限を受けている患者や生活習慣病予防の観点から減塩食を摂取している健常人に対して、食事からのエネルギーや他の栄養素の摂取量を低下させることなく減塩食を提供するために有用である。
　又、本発明のインドール誘導体はＥＮａＣ刺激活性を示しており、共存する食塩の塩味を増強する塩味増強剤の提供に有用である。
化合物３６を用いたＥＮａＣ刺激活性を示す図である。
　以下、本発明について詳述する。
〔インドール誘導体とその可食性の塩〕
　本発明において、低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、及び低級アルキルチオ基の成分である低級アルキル基とは、炭素数１~６の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、３−ヘキシル基、２−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられ、好ましくは１~４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、などがあげられ、特に好ましくはメチル基、エチル基、イソブチル基などがあげられる。
　低級アルケニル基とは、炭素数２~６の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を示し、例えばビニル基、アリル基などがあげられる。
　低級アルキニル基とは、炭素数２~６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキニル基を示し、例えばエチニル基などがあげられる。
　低級アルキルカルボニル基として、例えば、アセチル基が挙げられる。
　低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、及び低級アルコキシカルボニルアミノ基の成分である低級アルコキシ基とは、炭素数１~６の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示し、具体的に例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などがあげられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基があげられる。
　低級アルコキシカルボニル基として、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が挙げられる。
　低級アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基には、置換基を有さないカルバモイル基、その窒素原子上に１つの低級アルキル基を有するカルバモイル基及び２つの低級アルキル基を有するカルバモイル基が含まれる。この２つの低級アルキル基は同じでも異なっていてもよく、又結合して環を形成してもよい。具体的には例えばカルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、１−ピロリジルカルボニル基、１−ピペリジルカルボニル基、４−モルホリニルカルボニル基などがあげられる。
　ハロゲノ基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
　低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基には、置換基を有さないアミノ基、１つの低級アルキル基で置換されたアミノ基、２つの低級アルキル基で置換されたアミノ基が含まれる。この２つの低級アルキル基は同じでも異なっていてもよく、又結合して環を形成してもよい。具体的には例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基などがあげられる。
　低級アルキルカルボニルアミノ基として、例えば、アセタミド基が挙げられる。
　低級アルコキシカルボニルアミノ基として、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
　低級アルキニルスルホニルアミノ基として、例えば、メチルスルホニルアミノ基が挙げられる。
　低級アルキルチオ基として、例えば、メチルチオ基が挙げられる。
　アリール基とは、炭素原子で構成される炭素数５~１２の単環または２環よりなる芳香族置換基を示し、具体的に例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ、好ましくはフェニル基、ナフチル基、特に好ましくはフェニル基があげられる。
　低級シクロアルキル基とは、炭素数３~６の環状のアルキル基を示し、具体的に例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられ、好ましくはシクロペンチル基、シクロヘキシル基であり、特に好ましくはシクロヘキシル基である。
　ヘテロアリール基とは、窒素、酸素、及びイオウからなる群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を環中に有する、５~７員の単環もしくは８~１０員の縮合２環の芳香環基であり、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピローリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基などがあげられ、好ましくはピリジル基、チエニル基、インドリル基、イミダゾリル基などがあげられる。
　上記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるインドール誘導体には互変異性体、光学異性体などの各種立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。
　上記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるインドール誘導体において、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が示す基として、水素原子又は低級アルキル基が好ましく、特に、水素原子又はメチル基が好ましい。
　Ｒ５は水素原子を示すのが好ましく、
　Ｒ６は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を示すのが好ましく、特に、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、又はフェニル基を示すのが好ましい。
　Ｒ５が水素原子でありＲ６が水素原子以外の基であるとき、Ｒ５及びＲ６が結合する炭素の立体は、（Ｒ）でも（Ｓ）でもそれらの混合物であっても良いが、（Ｒ）が好ましい。
　特に、Ｒ１がメチル基を示しＲ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子を示すのが好ましい。又、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が全て水素原子を示すのも好ましい。
　Ｘが−ＯＲ７を示し、Ｒ７は水素原子であるのが好ましい。
　又、Ｘ又はＸ２が−ＮＲ８Ｒ９を示し、Ｒ８は水素原子であるのも好ましい。ここで特に、
　又、Ｘ又はＸ２が−ＮＨＲ９を示し、Ｒ９が低級アルキル基であるのも好ましい。
　又、Ｘ又はＸ２が−ＮＨＲ９を示し、Ｒ９がヒドロキシ低級アルキル基であるのも好ましい。ここでヒドロキシ低級アルキル基としては、２−ヒドロキシエチル基が特に好ましい。
　又、Ｘ又はＸ２が−ＮＨＲ９を示し、Ｒ９が−ＣＨ（Ｒａ）ＣＯＲｂで表される基であるのも好ましい。ここでＲａは水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、フェニル基が好ましく、Ｒｂは水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基が好ましい。
　又、Ｘ又はＸ２が−ＮＨＲ９を示し、Ｒ９が−ＣＨ（Ｒａ’）ＣＨ２ＯＨで表される基であるのも好ましい。ここでＲａ’は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、フェニル基が好ましい。
　又、Ｘ又はＸ２が−ＮＨＲ９を示し、Ｒ９がヒドロキシ低級シクロアルキル基で表される基であるのも好ましい。ここでヒドロキシ低級シクロアルキル基としては、２−ヒドロキシシクロヘキシル基又は４−ヒドロキシシクロヘキシル基が好ましい。
　なお、−ＣＨ（Ｒａ）ＣＯＲｂ又は−ＣＨ（Ｒａ’）ＣＨ２ＯＨで表される基において、Ｒａ又はＲａ’が水素原子以外を示す場合、その結合する炭素の立体は（Ｒ）でも（Ｓ）でもそれらの混合物であっても良い。
　更に一方で、Ｘ又はＸ２が−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｙを示すのも好ましい。ここで特に、ｎは２が好ましく、Ｙが示す式（Ｉ−２）において、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６は、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６において好ましい基が、好ましい。
　又、置換基を有してもよい低級アルキル基における置換基の数は１が好ましい。更に該置換基としては、フェニル基、水酸基、インドリル基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、カルバモイル基、ヒドロキシフェニル基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基が好ましく、特に、水酸基、ヒドロキシフェニル基が好ましい。
　又、置換基を有してもよいアリール基及び置換基を有してもよいヘテロアリール基における置換基の数は１乃至３が好ましい。
　より具体的には、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物としては、以下で示される化合物が好ましい。但し、式（ＩＩ）で表される化合物からは、Ｒ１がメチル基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子、Ｒ５及びＲ６の一方が水素原子をもう一方がイソブチル基を表し、Ｘ２が−ＮＲ８Ｒ９で示される基を表し、Ｒ８及びＲ９の一方が水素原子をもう一方が２−ヒドロキシエチル基を表す化合物は除かれる。
　Ｒ５は水素原子を示し、Ｒ６は置換基を有してもよい低級アルキル基、又はフェニル基を示し、Ｘは−ＮＲ８Ｒ９で表される基を示し、Ｒ８は水素原子を示し、Ｒ９は、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級シクロアルキル基、または、−ＣＨ（Ｒａ）ＣＯＲｂもしくは−ＣＨ（Ｒａ’）ＣＨ２ＯＨで表される基を示し、ＲａおよびＲａ’は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、フェニル基を示し、Ｒｂは水酸基、低級アルコキシ基を示し、ここで、置換基を有してもよい低級アルキル基における置換基とは、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、メルカプト基、カルバモイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリール基、及び置換基を有してもよいヘテロアリール基からなる群より選択される１の置換基である、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物。
　Ｒ５は水素原子を示し、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を示し、Ｘは−ＮＲ８Ｒ９で表される基を示し、Ｒ８は水素原子を示し、Ｒ９は−ＣＨ（Ｒａ’）ＣＨ２ＯＨで表される基を示し、Ｒａ’は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、フェニル基を示し、ここで、置換基を有してもよい低級アルキル基における置換基の数は１であり、該置換基は、フェニル基、水酸基、インドリル基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、カルバモイル基、ヒドロキシフェニル基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基のいずれかである、式（Ｉ）で表される化合物。
　Ｒ５は水素原子を示し、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を示し、Ｘは−ＮＲ８Ｒ９で表される基を示し、Ｒ８は水素原子を示し、Ｒ９はヒドロシキ低級シクロアルキル基を示す、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物。
　Ｒ５は水素原子を示し、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を示し、Ｘは−ＮＲ８Ｒ９で表される基を示し、Ｒ８は水素原子を示し、Ｒ９は−ＣＨ（Ｒａ）ＣＯＲｂを示し、Ｒａは水素原子、Ｒｂは水酸基又はアミノ基である、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物。
　Ｒ５は水素原子を示し、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を示し、Ｘは−ＮＲ８Ｒ９で表される基を示し、Ｒ８は水素原子を示し、Ｒ９は−ＣＨ（Ｒａ’）ＣＨ２ＯＨを示し、Ｒａ’はヒドロキシメチル基である、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物。
　Ｒ５は水素原子を示し、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を示し、Ｘは−ＯＲ７を示し、Ｒ７は水素原子を示す、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物。
　又、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物としてより具体的には、以下の化合物が好ましい。
　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）酢酸、
　（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド、
　（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（カルバモイルメチル）−４−メチルペンタンアミド。
　又、本明細書の実施例に記載された化合物は好ましい。
　又、本明細書の試験例に記載された化合物は好ましい。
　式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表されるインドール誘導体の製造方法に特に制限はないが、例えば、以下の方法により、化学的に合成することができる。
　合成法の概略を下式に示す。式中、Ｒ１~Ｒ８は式（Ｉ）中と同じ意味を示し、Ｌはハロゲン原子などの脱離基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　式（Ａ）で表わされるインドール化合物（以下、化合物（Ａ）ともいう。）を非特許文献５（Ｇ．Ｇ．Ｌｅｖｋｏｖｓｋａｙａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｒｕｓｓｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，３８（１１），１６４１−１６４６．）、非特許文献６（Ｅ．Ｐ．Ｌ．ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｇｅｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，４７（７），２８４９−２８５７．）、非特許文献７（Ｋ．Ｎａｇａｒａｊａｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ　Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８１，２０Ｂ（８），６７２−６７９．）などに記載された方法に従って、式（Ｂ）で表わされるインドール化合物（以下、化合物（Ｂ）ともいう。）または、更に式（Ｃ）で表される化合物に変換する。
　その化合物（Ｂ）または化合物（Ｃ）を、式（Ｄ）で表されるα−置換カルボン酸化合物（以下、化合物（Ｄ）ともいう。）と、非特許文献５に記載の方法に従って反応させることによって、一般式（Ｉ）においてＸが−ＯＨを示すカルボン酸化合物（Ｅ）を合成することができる。
　反応条件は基本的に上記非特許文献記載の方法に従えば良く、塩基、酸、溶媒、反応時間、反応温度などは反応基質の性質によって適宜工夫すれば良い。
　更に、上記カルボン酸化合物（Ｅ）を、例えば酸や縮合剤の存在下で低級アルコールと反応させることにより、一般式（Ｉ）において、Ｘが−ＯＲ７を示し、Ｒ７が低級アルキル基を示す化合物を得ることができる。
　また、上記カルボン酸化合物（Ｅ）と、アミン化合物ＮＨＲ８Ｒ９とを、例えば脱水縮合剤の存在下で反応させ、アミド結合を生成させることによって、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、Ｘ又はＸ２が−ＮＲ８Ｒ９で表される化合物（Ｆ）を得ることができる。ここに、アミン化合物ＮＨＲ８Ｒ９はカルボン酸化合物（Ｅ）に対して、０．８当量~１．２当量が好ましく、０．９０当量~１．１当量が更に好ましい。
　該アミド化反応における、縮合剤としては、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（
１−Ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ＤＣＣ（
Ｎ，Ｎ’−Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、ＨＡＴＵ（
Ｏ−（７−ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−１，１，３，３−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ　ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−Ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）などの一般的な脱水縮合剤を用いれば良く、縮合促進剤としては、ＨＯＢｔ（１−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）、ＨＯＳｕ（Ｎ−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）、ＤＭＡＰ（４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）などを用いれば良い。脱水縮合剤の量は、カルボン酸化合物（Ｅ）に対して、１．０当量~２．０当量が好ましく、１．０当量~１．２当量が更に好ましい。
　溶媒としては、塩化メチレン、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、ＴＨＦ（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）などを用いれば良い。
　反応温度は、０℃~５０℃が好ましく、１０℃~３０℃が更に好ましい。反応時間は、２時間~２４時間が好ましく、８時間~１６時間が更に好ましい。アミン化合物（Ｇ）として塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などを用いる時は、トリエチルアミンなどを当量用いれば良い。
　また、上記カルボン酸（Ｅ）と、ＮＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｙとを、例えば、上記アミン化合物（Ｇ）との場合と同様にして、縮合させれば、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）においてＸ又はＸ２が−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｙで表される化合物を得ることができる。
　上記製造法に準じて、あるいはＲ１~Ｒ８等を、工程の途中でＲ１~Ｒ８等に変換可能な別の基、例えば保護された基、に置き換える等の容易な応用を施して、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるインドール誘導体を得ることができる。
　例えば、カルボキシル基は、その保護基としてエステル基を用いてよく、その場合には適宜、アルカリ加水分解、或いは酸加水分解でカルボキシル基に変換することができる。また、アミノ基はその保護基として、例えばＢｏｃ基（ｔ−Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）を用いることができ、その場合は適宜、酸による脱保護を行えばよい。
　このようにして得られるインドール誘導体は、通常有機合成で用いられる、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の手法を用いて精製することができる。また、常法により可食性の塩にすることができる。例えば、該インドール誘導体と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形よりイオン交換を行う方法が挙げられる。
　本発明において、可食性の塩とは、具体的に例えば十分に酸性である本発明の化合物については、そのアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩などが例示され、これらが好ましい）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩などが例示され、これらが好ましい）、有機塩基の塩としてはたとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカン塩、ヒドラミン塩、アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが挙げられる。さらに十分に塩基性である本発明化合物ついてはその酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩、または酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙げられる。また、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
〔ＥＮａＣ刺激活性の測定方法〕
　本発明のインドール誘導体は、ＥＮａＣ刺激活性を有するが、これは、例えば、ＥＮａＣを発現したアフリカツメガエルの卵母細胞を用いて、確認することができる。
　なお、各種動物はＥＮａＣ遺伝子を持っているが、ヒトのＥＮａＣ遺伝子は、ＮＣＢＩのデータベースに、遺伝子名ＳＣＮＮ１Ａ（αサブユニット）、ＳＣＮＮ１Ｂ（β）、ＳＣＮＮ１Ｇ（γ）、ＳＣＮＮＩＤ（δ）として登録されている。うち、ヒトのＥＮａＣ　α、βおよびγサブユニットの遺伝子の塩基配列を、配列番号１、３、５に示した。また、本明細書においては、ＥＮａＣ、あるいはＥＮａＣチャネルとは、ＥＮａＣのα若しくはδサブユニット、βサブユニット、及びγサブユニットの３種が結合して機能する形になったチャネルを表すものとする。
　通常、細胞外のナトリウムイオン濃度は細胞内のナトリウムイオン濃度よりも高いため、ＥＮａＣチャネルを通って、濃度の高い細胞外から、濃度の低い細胞内へナトリウムイオンが流れる。チャネルの開閉をコントロールできれば、ナトリウムイオンの流れる量を変えることができる。
　何らかの刺激を受けてＥＮａＣのチャネルが開く確率を上がると（活性化されると）、より多くのナトリウムイオンが通過し、ＥＮａＣを介して流れる電流量が増す。ＥＮａＣを発現している卵母細胞を各種化合物で刺激して電流量の変化を測定すれば、その化合物のＥＮａＣ刺激活性（活性化能）を調べることができる。
　例えば、非特許文献８（中村元直、清水孝雄著：アフリカツメガエル卵母細胞の実験
　実験医学　Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．３、２２４−２３２（１９９３））に記載の方法に従って、アフリカツメガエル卵母細胞にＥＮａＣを発現せしめ、各種化合物で卵母細胞を刺激し、電流が増加しはじめたときの化合物の最小有効濃度（ｍｉｎｉｍｕｍ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｄｏｓｅ、以下ＭＥＤと略すこともある。）を測定し、活性を評価することができる。
〔塩味増強剤、塩味調節方法及び飲食品〕
　本発明の塩味増強剤の形態としては、固形組成物もしくは液体組成物のいずれの形態であっても良く、塩味増強作用を妨げない範囲内で、適当な添加物を配合し、製造することができる。例えば、通常食品の製造に用いられる各種成分、タンパク質（乳タンパク質、大豆タンパク質等）、無機塩、酸、アミノ酸類（グルタミン酸等）、核酸系呈味成分、糖類、脂肪、天然調味料、香辛料、賦形剤、色素成分等の通常の飲食品の製造に使用可能な各種添加物を含有していてもよい。
　本発明の飲食品の塩味調節方法は、好ましくは食塩を含有する飲食品に本発明のインドール誘導体を添加し塩味を増強することを特徴とする。インドール誘導体の添加量は、飲食品における塩味を増強するのに十分であって、ヒト被験体が十分に塩味を知覚しうるインドール誘導体の量を意味する。飲食品中に含有される食塩重量に対して０．００００２５~２５０重量％が好ましく、より好ましくは０．０００２５~２５重量％であり、さらに好ましくは０．００２５~２．５重量％である。飲食品中における本発明の塩味増強剤の濃度は、目的とする飲食品中の食塩濃度にもよるが、目的とする飲食品の喫食時の重量に対して、０．００００００１~１重量％であることが好ましく、さらに好ましくは０．００００１~０．０１重量％である。
　又、本発明の他の好ましい、飲食品の塩味調節方法は、飲食品に含まれる食塩の一部を、本発明のインドール誘導体で代替することを特徴とする。例えば、減塩対象となる飲食品の製造において食塩の混合量を減らす一方で、インドール誘導体を添加する。減塩対象となる飲食品へのインドール誘導体の添加量は、減量される食塩重量の０．００００１~１００重量％が好ましく、より好ましくは０．０００１~９０重量％、さらに好ましくは０．００１~８０重量％である。
　本発明のインドール誘導体が添加、又は含まれていても良い、飲食品は特に限定されないが、例えば、味噌、醤油、たれ、出し、ドレッシング、マヨネーズ、トマトケチャップ等の調味料、味噌汁、お吸い物、コンソメスープ、卵スープ、ワカメスープ、ポタージュ等のスープ類、そば、うどん、ラーメン、パスタ等のつゆ、ソース類、おかゆ、雑炊、お茶漬け等の米飯調理食品、ハム、ソーセージ、チーズ等の畜産加工品、ポテトチップス、煎餅、クッキー等の菓子スナック類、煮物、揚げ物、焼き物、カレー等の調理食品、更には飲料等が挙げられる。
　本発明の飲食品には、本発明のインドール誘導体を含有する塩味調味料も含まれる。ここで、該塩味調味料は、食塩と、当該食塩重量に対して０．００００２５~２５重量％、より好ましくは０．０００２５~２５重量％、さらに好ましくは０．００２５~２．５重量％の本発明のインドール誘導体とを含有し、必要に応じて無機塩、酸、アミノ酸類、核酸系呈味成分、糖類、天然調味料、香辛料、賦形剤等の飲食品に使用可能な各種添加物を含有していてもよい。無機塩としては、塩化カリウム、硫酸マグネシウム等が挙げられ、酸としては、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、コハク酸等のカルボン酸及びそれらの塩等が挙げられる。アミノ酸類としては、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸カリウム、グルタミン酸カルシウム、グルタミン酸アンモニウム、グルタミン酸マグネシウム等のグルタミン酸塩やグルタミン酸などが挙げられ、これらは食品の風味増強剤としてすでに使用されている。いずれもグルタミン酸に由来する旨味やそれぞれのカチオンに特徴的な呈味特性、例えば、アンモニウム塩における酸味等がある。また、アミノ酸類としてリジン、アルギニン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸やそれらの塩も使用することができる。核酸系呈味成分としては、イノシン酸ナトリウム、グアニル酸ナトリウム等が挙げられる。糖類としては、ショ糖、ブドウ糖、乳糖等が挙げられる。中でも、塩味増強効果の知られている、有機酸、アルギニン、アルギニン塩、塩化アンモニウム、塩化カリウムから選択される１又は２種以上の添加物を含有することが好ましい。
　以下、本発明を、実施例、試験例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例において、合成された化合物の構造は核磁気共鳴スペクトル（Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＶＡＮＣＥ４００（４００ＭＨｚ））および、質量分析（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｑｕｅｓｔ　ＴＳＱ７００）によって同定した。
実施例１　（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタン酸（化合物２６）等の合成
（１）４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル　カルバムイミドチオエートよう化水素酸塩の合成
　よう化カリウム（１９．０ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ）を水２２５ｍＬに溶解し、よう素水溶液（９．７ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、水７５ｍＬ）を加え、室温にて撹拌した。この反応液を４−メチルインドール（５．０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）とチオ尿素（２．９ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８０ｍｌ）にゆっくり加え、さらに室温で二時間撹拌した。反応終了後、溶媒を除去し、水１００ｍＬと活性炭２ｇを加え、１００℃にて一時間撹拌した。その後、活性炭をろ過し、ろ液を終夜冷蔵保存した。析出した結晶をろ過することで薄黄色結晶９．７２ｇの４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル　カルバムイミドチオエートよう化水素酸塩（９．７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝２．７０（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）
（２）（Ｓ）−２−ブロモ−４−メチル−ペンタン酸の合成
　Ｌ−ロイシン（２．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）に２．９３Ｍ臭化水素水溶液３１ｍＬを加え、氷浴にて冷却した。亜硝酸ナトリウム水溶液（２．２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、水１０ｍＬ）をゆっくり加え、さらに氷浴にて３時間反応させた。反応終了後、酢酸エチルを加え、抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色液体（Ｓ）−２−ブロモ−４−メチル−ペンタン酸（４．７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９２−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，１Ｈ）
（３）化合物２６の合成
（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタン酸の合成
　４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル　カルバムイミドチオエートよう化水素酸塩（４．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１８ｍＬを加え、９０℃で３０分撹拌した。反応液に（Ｓ）−２−ブロモ−４−メチル−ペンタン酸（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を水５ｍＬに溶解し加え、９０℃でさらに２時間反応させた。反応終了後、１Ｍ塩酸を加え、ｐＨを約２とし、酢酸エチルを加え抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、茶色液体（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタン酸（１．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を得た。
実施例２~９
　表（１−１）~（１−４）の、化合物１２、化合物１３、化合物１６、化合物１７、化合物１９、化合物２０、化合物２４、化合物２７を実施例１と同様の方法で合成した。
実施例１０　（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルペンタンアミド（化合物２８）の合成
　（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタン酸（４１６．１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７．５ｍＬに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２９８．６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３７３．８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、２−アミノエタノール（１１６μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜反応させた。反応終了後、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、溶解した。５％クエン酸水溶液で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄した後、１０％飽和重曹水で２回洗浄し、最後に飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルペンタンアミド（３４３．８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を得た。
実施例１１~２５
表（１−１）~（１−４）の、化合物１、化合物３、化合物５、化合物６、化合物７、化合物１４、化合物１５、化合物１８、化合物２１、化合物２２、化合物２３、化合物２５、化合物２９、化合物４０、化合物４８、化合物６１を実施例１０と同様の方法で合成した。
実施例２６　（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド（化合物４７）の合成
　（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタン酸（２７７．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１９９．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２４９．２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（１１８．４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜反応させた。反応終了後、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、溶解した。５％クエン酸水溶液で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄した後、１０％飽和重曹水で２回洗浄し、最後に飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド（２８２．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を得た。
実施例２７　メチル　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）　アセテート（化合物３０）の合成
　（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタン酸（３６０．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．５ｍＬに溶解し、グリシンメチルエステル塩酸塩（２１２．２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０５μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２５８．８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２４．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜反応させた。反応終了後、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、溶解した。５％クエン酸水溶液で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄した後、１０％飽和重曹水で２回洗浄し、最後に飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色液体メチル　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）　アセテート（３９６．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を得た。
実施例２８~４４
　表（１−１）~（１−４）の、化合物２、化合物４、化合物９、化合物１０、化合物３１、化合物３２、化合物３６、化合物３７、化合物４１、化合物４２、化合物４５、化合物４９、化合物５０、化合物５１、化合物５４、化合物５５、化合物５６を実施例２７と同様の方法で合成した。
実施例４５　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）酢酸（化合物３３）の合成
　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）　アセテート（３４１．９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール：水＝３：１の溶液５ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を２ｍＬ加え、室温にて１時間反応させた。反応終了後、１Ｍ塩酸を加えｐＨを約２とし、酢酸エチルを加え、抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）酢酸（３０１．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を得た。
実施例４６~５６
　表（１−１）~（１−４）の、化合物１１、化合物３４、化合物３８、化合物３９、化合物４３、化合物４４、化合物４６、化合物５２、化合物５７、化合物５８、化合物５９を実施例４５と同様の方法で合成した。
実施例５７　（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物３５）の合成
　（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）　プロパノエート（３７０．６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）にジクロロメタン：６Ｍ塩酸＝１：１溶液３０ｍＬを加え、室温にて３時間、７０℃にて１．５時間反応させた。反応終了後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、無色結晶（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）プロパン酸（９０．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を得た。
実施例５８　（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−４−カルバモイルブタン酸（化合物５３）の合成の合成
　（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−４−カルバモイルブタノエート（２５９．３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に３０％トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン溶液５．６ｍＬを加え室温にて終夜反応させた。反応終了後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、白色固体（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−４−カルバモイルブタン酸（１５６．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）
実施例５９　（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−６−アミノヘキサン酸　塩酸塩（化合物６０）の合成
　ｔｅｒｔ−ブチル　（Ｓ）−　５−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−５−カルボキシペンチルカーバメート（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸（５．９ｍＬ、７７．１ｍｍｏｌ）を氷浴下加えた。室温まで自然昇温した後、終夜反応させた。反応終了後、溶媒を留去し、２Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを約１２とした後、６Ｍ塩酸を加えｐＨを約２とした。その後酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、白色固体（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−６−アミノヘキサン酸　塩酸塩（１．０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を得た。
実施例６０　表（１−１）の、化合物８は、実施例１と同様の方法で合成した。
　上記実施例で得られた化合物の物性データ等を以下に記す。
化合物１
収率：６８％
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎ−２−ｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−０．９７（ｍ，１２Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８８（ｍ，６Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．６７（ｍ，６Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．６（Ｍ＋１）
化合物２
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ
収率：５８％
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルペンタンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９２−０．９７（ｍ，１２Ｈ），１．１２−１．８９（ｍ，２２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４．８（Ｍ＋１）
化合物３
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルペンタンアミド
収率：７９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９９−１．０１（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７３（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８．９（Ｍ＋１）
化合物４
収率：７４％
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−ｅｔｈｙｌ−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−エチル−４−メチルペンタンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２−０．９６（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４４（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．３（Ｍ−１）
化合物５
収率：７１％
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−４−メチルペンタンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．８７−０．９１（ｍ，６Ｈ），０．９６−０．９８（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６９（ｍ，４Ｈ），４．８２−４．９４（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，１１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．７（Ｍ−１）
化合物６
収率：５０％
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．７６−０．７９（ｍ，６Ｈ），０．８９−０．９２（ｍ，６Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．２７（ｍ，１３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．８（Ｍ−１）
化合物７
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルペンタンアミド
収率：８９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．７７−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．９６（ｍ，６Ｈ），１．０４−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４８（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．１（Ｍ＋１）
化合物８
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタン酸
収率：７８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９０−０．９５（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４５（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）
化合物９
収率：７４％
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−イソブチル−４−メチルペンタンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−０．９６（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５１（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３．３（Ｍ＋１）
化合物１０
収率：８９％
Ｍｅｔｈｙｌ　２−（２−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ａｃｅｔａｔｅ
メチル　２−（２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）　アセテート
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９３−０．９６（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）
化合物１１
収率：ｑｕａｎｔ．
２−（２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ
２−（２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）酢酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９３−０．９６（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５．１（Ｍ＋１）
化合物１２
２−（１Ｈ−Ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
２−（１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．８９−１．０１（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．９４（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．４４（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７０（ｍ，１Ｈ）
化合物１３
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝１．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３７（ｍ，１Ｈ）
化合物１４
収率：２４％
２−（１Ｈ−Ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ
２−（１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルペンタンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９２−０．９６（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４７（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７．２（Ｍ＋１）
化合物１５
収率：４４％
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．０（Ｍ＋１）
化合物１６
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）酢酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝２．８４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）
化合物１７
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）ｂｕｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）ブタン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９７−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）
化合物１８
収率：６２％
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝２．８５（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５．１（Ｍ＋１）
化合物１９
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）ｐｅｎｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）ペンタン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．８９−０．９６（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．３６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）
化合物２０
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−３−メチルブタン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９８−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ）
化合物２１
収率：６８％
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｂｕｔａｎａｍｉｄｅ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９７−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２７−４．８５（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３．０（Ｍ＋１）
化合物２２
収率：８７％
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ペンタンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９１−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．２７−４．８５（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７．２（Ｍ＋１）
化合物２３
収率：５６％
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｅ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルブタンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．２３−４．８５（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７．０（Ｍ＋１）
化合物２４
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−２−フェニル酢酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝２．８０（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，６Ｈ）
化合物２５
収率：９０％
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルアセトアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝２．８５（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．４４（ｍ，７Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１．０（Ｍ＋１）
化合物２６
（Ｒ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．８７−０．９６（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４４（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）
化合物２７
（Ｓ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
（Ｓ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．８７−０．９６（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）
化合物２８
収率：７２％
（Ｒ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ
（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルペンタンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９０−０．９４（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．４５（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１．１（Ｍ＋１）
化合物２９
（Ｓ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ
（Ｓ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルペンタンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９０−０．９４（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．４５（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）
化合物３０
収率：８８％
Ｍｅｔｈｙｌ　２−（（Ｒ）−２−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ａｃｅｔａｔｅ
メチル　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）　アセテート
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９３−０．９６（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９．２（Ｍ＋１）
化合物３１
収率：８７％
（Ｓ）−Ｍｅｔｈｙｌ
２−（（Ｒ）−２−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
（Ｓ）−メチル　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）　プロパノエート
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９２−０．９８（ｍ，６Ｈ），１．２４−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．２（Ｍ＋１）
化合物３２
収率：８１％
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ
２−（（Ｒ）−２−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）　プロパノエート
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９１−０．９９（ｍ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．５３（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．２（Ｍ−１）
化合物３３
収率：９２％
２−（（Ｒ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ
２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）酢酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９３−０．９６（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５．１（Ｍ＋１）
化合物３４
収率：８６％
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９０−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．９（Ｍ−１）
化合物３５
収率：２８％
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．７９−０．８７（ｍ，９Ｈ），１．３８−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４３（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１１（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９．２（Ｍ＋１）
化合物３６
収率：９０％
（Ｓ）−Ｍｅｔｈｙｌ
２−（（Ｒ）−２−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
（Ｓ）−メチル　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９４−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．２（Ｍ＋１）
化合物３７
収率：８１％
（Ｓ）−Ｍｅｔｈｙｌ
２−（（Ｒ）−２−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）−３−（１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
（Ｓ）−メチル　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．７４−０．７９（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４１（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．２（Ｍ＋１）
化合物３８
収率：９４％
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９３−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４１（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．５（Ｍ−１）
化合物３９
収率：ｑｕａｎｔ．
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）−３−（１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．７２−０．７９（ｍ，６Ｈ），１．２４−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．４２（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．７４（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．７（Ｍ−１）
化合物４０
収率：５８％
（Ｒ）−Ｎ−（（２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ
（Ｒ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）メチル）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９０−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．８（Ｍ−１）
化合物４１
収率：９２％
（Ｓ）−Ｍｅｔｈｙｌ
２−（（Ｒ）−２−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎｏａｔｅ
（Ｓ）−メチル　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−４−メチルペンタノエート
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．８６−０．９８（ｍ，１２Ｈ），１．４７−１．８８（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．４２−４．４６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．２（Ｍ＋１）
化合物４２
収率：９４％
（Ｓ）−Ｍｅｔｈｙｌ
２−（（Ｒ）−２−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｕｔａｎｏａｔｅ
（Ｓ）−メチル　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−４−（メチルチオ）ブタノエート
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９３−０．９８（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．４５−４．４９（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ＋１）
化合物４３
収率：３４％
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−４−メチルペンタン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．８７−０．９５（ｍ，１２Ｈ），１．５６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４２（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．０（Ｍ−１）
化合物４４
収率：４７％
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｕｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−４−（メチルチオ）ブタン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９０−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３９（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．０（Ｍ−１）
化合物４５
収率：８７％
（Ｒ）−Ｍｅｔｈｙｌ
２−（（Ｒ）−２−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
（Ｒ）−メチル　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９３−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．３３−４．３６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．１（Ｍ＋１）
化合物４６
収率：４２％
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９６−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３９（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．９（Ｍ＋１）
化合物４７
収率：８０％
（Ｒ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ
（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９２−０．９８（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８２（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．１（Ｍ＋１）
化合物４８
収率：７％
（２Ｒ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌｔｈｉｏ）４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）−２−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ
（２Ｒ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルチオ）４−メチルペンタンアミド）エチル）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９０−０．９４（ｍ，１２Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７９（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３７（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６．６（Ｍ−１）
化合物４９
収率：８６％
（Ｒ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−（ｃａｒｂａｍｏｙｌｍｅｔｈｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ
（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（カルバモイルメチル）−４−メチルペンタンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９４−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．５７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４．２（Ｍ＋１）
化合物５０
収率：７８％
（Ｓ）−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ
２−（（Ｒ）−２−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｅｎｔａｎｅｄｉｏａｔｅ
（Ｓ）−ジメチル　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）ペンタンジオエート
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９３−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．３３−４．３７（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．１（Ｍ＋１）
化合物５１
収率：７２％
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ
２−（（Ｒ）−２−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）−４−ｃａｒｂａｍｏｙｌｂｕｔａｎｏａｔｅ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−４−カルバモイルブタノエート
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９２−０．９６（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１８（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．１（Ｍ−１）
化合物５２
収率：２９％
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｅｎｔａｎｅｄｉｏｉｃ　ａｃｉｄ
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）ペンタンジオン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９０−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３６（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１（Ｍ−１）
化合物５３
収率：７０％
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）−４−ｃａｒｂａｍｏｙｌｂｕｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−４−カルバモイルブタン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９０−０．９６（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．０（Ｍ＋１）
化合物５４
収率：８０％
（２Ｓ、３Ｒ）−Ｍｅｔｈｙｌ
２−（（Ｒ）−２−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔａｎｏａｔｅ
（２Ｓ、３Ｒ）−メチル　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−３−ヒドロキシブタノエート
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９４−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．１（Ｍ−１）
化合物５５
収率：ｑｕａｎｔ．
（Ｓ）−Ｍｅｔｈｙｌ
２−（（Ｒ）−２−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
（Ｓ）−メチル　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−３−（４−ヒドロキシフェニル）　プロパノエート
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．７９−０．８４（ｍ，６Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７１（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．００（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．６１−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．１（Ｍ−１）
化合物５６
収率：ｑｕａｎｔ．
ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ
（Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）−５−（ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｅｎｔｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ
ｔｅｒｔ−ブチル　（Ｓ）−　５−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−５−（メトキシカルボニル）ペンチルカーバメート
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９３−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．２０−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．４９（ｍ，１２Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．２９−４．３３（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０．２（Ｍ＋１）
化合物５７
収率：５１％
（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
（２Ｓ、３Ｒ）２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−３−ヒドロキシブタン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９３−０．９６（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５３（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．３０（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．５（Ｍ−１）
化合物５８
収率：８７％
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．７９−０．８６（ｍ，６Ｈ），１．３９−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３７（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５４（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，３Ｈ），７．１７．７．２１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．９（Ｍ−１）
化合物５９
収率：ｑｕａｎｔ．
ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ　（Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）−５−ｃａｒｂｏｘｙ−ｐｅｎｔｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ
ｔｅｒｔ−ブチル　（Ｓ）−　５−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−５−カルボキシペンチルカーバメート
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９２−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．３９−１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．５５−１．８８（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．００（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．４９−３．５３（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３２（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．２（Ｍ＋１）
化合物６０
収率：ｑｕａｎｔ．
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）−６−ａｍｉｎｏｈｅｘａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）−６−アミノヘキサン酸　塩酸塩
１Ｈ　ＮＭＲ（ＯＤ３ＯＤ）δ＝０．９０−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．９０（ｍ，９Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．２（Ｍ＋１）
化合物６１
収率：２３％
２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌｔｈｉｏ）−Ｎ−（２，６−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ
２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（２、６−ジヒドロキシフェニル）−４−メチルペンタンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８１−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５．２（Ｍ＋１）
これら化合物の化合物番号と構造式との対応を表（１−１）~（１−４）に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
試験例１　ＥＮａＣ活性化能（刺激活性）の測定
　アフリカツメガエルの卵母細胞採取、卵母細胞へのｃＲＮＡのマイクロインジェクション、二電極膜電位固定法による電流値測定は、文献１（中村元直、清水孝雄著：アフリカツメガエル卵母細胞の実験、実験医学　Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．３、２２４−２３２（１９９３））に記載の方法でおこなった。
　ただし本発明では、文献１中のＭＢＳ緩衝液の代わりに、ＮＤ９６（９６ｍＭ　ＮａＣｌ，２ｍＭ　ＫＣｌ，１ｍＭ　ＭｇＣｌ２，５ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ，１．８ｍＭ　ＣａＣｌ２、ｐＨ７．６）を用いた。また、マイクロインジェクションはＷｏｒｌｄ　Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製のインジェクターＮＡＮＯＬＩＴＥＲ　２０００を用い、二電極膜電位固定法による電流値測定は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社製　ＯｐｕｓＸｐｒｅｓｓ　６０００Ａを用い、データ解析は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社製Ｃｌａｍｐｆｉｔ　１０．２ソフトウエアを用いた。
　配列番号１、３、５に示したヒトのＥＮａＣ　α、β、γサブユニットの遺伝子を、ぞれぞれプラスミドベクターにクローニングして、ｃＲＮＡ合成のための鋳型ＤＮＡとして用いた。ｃＲＮＡの合成は、Ａｍｂｉｏｎ社製ＭＥＧＡｓｃｒｉｐｔキットを使い、方法はメーカーのマニュアルに従った。
　アフリカツメガエルの卵母細胞に、ＥＮａＣ　α、βおよびγサブユニットのｃＲＮＡ（０．４μｇ／μＬ）を等量ずつ混合したものを、卵母細胞一個あたり２７．６ｎＬインジェクションし、１６時間から７２時間培養した。そして測定装置ＯｐｕｓＸｐｒｅｓｓ　６０００Ａに卵母細胞をセットし、電極を卵母細胞に挿入して、二電極膜電位固定法にて静止膜電位よりも−３０ｍＶ低い値に電圧をクランプし、電流値を測定した。
　ＥＮａＣ活性化能を測定するために、各種化合物で卵母細胞を刺激し、電流が増加しはじめたときの化合物の最小有効濃度（ｍｉｎｉｍｕｍ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｄｏｓｅ、以下ＭＥＤと略すこともある）を測定した。この際、化合物添加前の無刺激状態の電流値に比べて、１０％以上電流値が増加した刺激化合物の最小有効濃度を、ＭＥＤとした。ＭＥＤが小さいほど、ＥＮａＣの活性化能が高いことを示している。
　評価対象の化合物は、直接ＮＤ９６に溶かすか、あるいは、まず１００ｍＭになるようにＤｉｍｅｔｈｙｌ　ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭＳＯ）に溶解し、ついでＮＤ９６で、評価に使用する濃度になるように希釈し調製した。ＮＤ９６中の化合物の濃度は、０．１ｎＭ~３００μＭの範囲で、さまざまな濃度に調製した。なお、調製液中に含まれる濃度のＤＭＳＯは、ＥＮａＣの電流値に影響を及ぼさない。
　ＥＮａＣ発現卵母細胞をセットした測定装置ＯｐｕｓＸｐｒｅｓｓ　６０００Ａには、灌流液としてＮＤ９６を０．５ｍＬ／分の速度で流し、３分ごとに灌流液を一時停止して、ＮＤ９６に溶かした評価対象の化合物溶液０．２５ｍＬを０．５ｍＬ／分の速度で添加した。こうして、評価対象の化合物がＥＮａＣ発現卵母細胞に触れるようにし、化合物によってＥＮａＣが活性化されるかどうかを、電流値を測定することによって調べた。化合物の添加終了後、灌流液の送液を再開し化合物を洗い流し、次の化合物添加に備えた。
　化合物は、低濃度から高濃度まで、順番に添加して、ＥＮａＣ発現卵母細胞を刺激した。実際に添加した濃度は、例えば、ひとつの化合物を、１ｎＭ，３ｎＭ，１０ｎＭ，３０ｎＭ，１００ｎＭ，３００ｎＭ、あるいは、１μＭ，３μＭ，１０μＭ，３０μＭ，１００μＭ，３００μＭといった具合にした。低濃度から高濃度まで、それぞれ３分間隔で添加した。また、第一の化合物について、低濃度から高濃度まで添加した後、第二、第三の化合物についても同様に同一の卵母細胞に続けて添加し、電流値の変化を測定した。電流値は、実験開始から終了まで、連続測定した。
　化合物添加直前の無刺激状態の電流値に対して、化合物添加後に電流値がはじめて１０％以上増加したとき、そのときの化合物濃度をＭＥＤとした。ＭＥＤ測定の一例として、化合物３６でＥＮａＣ発現卵母細胞を刺激したときの電流値グラフを示した（図１）。このように、化合物３６の濃度を、低濃度から高濃度まで変化させて電流値の変化を調べた結果、１００ｎＭで、はじめて電流値が１０％以上増加した。よって、化合物３６のＭＥＤは１００ｎＭと判定された。
　同様にして、化合物７、８、１１、２５、２６、２８、３３、３６、３８、３６、４０、４５および４７についてＭＥＤを測定したデータを表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
 　このように、本発明の化合物がＥＮａＣ活性化能を有することが確認された。なお、表２に記載した化合物以外の実施例化合物についてもいずれもＥＮａＣ刺激活性を有することが確認された。また、これらの化合物群は下記試験例２に記載された方法に従って、塩味増強活性を有することを確認することができる。
［試験例２］　ヒトの塩味増強活性評価
　βサブユニットに結合し、ＥＮａＣ活性化作用を有する
Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌ−２−［（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）ｔｈｉｏ］ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ（以下、化合物Ａと呼ぶこともある）、について定量的な官能評価試験によりヒトの塩味増強活性の有無を調べた。なお、化合物Ａは非特許文献４（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），２８３（１８），１１９８１−１１９９４）の記載に準じた改良法によって合成したものを用いた。
　定量的官能評価試験は以下のように実施した。塩化ナトリウム（０．４ｇ／ｄｌ）を含有する蒸留水に、試料として化合物Ａを０．０００１~０．００２ｇ／ｄｌにて混合した場合の、塩味増強活性の強度を測定した。塩化ナトリウム（０．６ｇ／ｄｌ）を含有する蒸留水をポジティブコントロールとした。官能評点について、コントロール：１点、やや強い：２点、強い：３点、かなり強い：４点、非常に強い：５点として、ｎ＝５で実施した。評点３はコントロールの１．２５倍の塩味、評点５はコントロールの１．５倍の塩味（ポジティブコントロールの塩味）とした。食品の調味開発を累積で１年以上経験し、濃度が異なる０．５０ｇ／ｄｌ、０．５５ｇ／ｄｌ、０．６０ｇ／ｄｌの塩化ナトリウム溶液の識別ができる者（定期的に確認）をパネラーとした。尚、「先味」とは口に含んで２秒までの塩味の強さを、「中後味」とは、中味と後味を合わせたものであり口に含んで２秒以降の塩味の強さとして評価した。結果を下記表３に示した。このように、ＥＮａＣ活性化作用を有する化合物が優れたヒトの塩味増強作用を有することが見出された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
 　＜本発明の化合物の塩味増強活性＞
　本発明の化合物について定量的な官能評価試験により塩味増強活性の強度を調べた。
　定量的官能評価試験は以下のように実施した。塩化ナトリウム（０．５ｇ／ｄｌ）を含有する蒸留水に、試料として化合物Ａを０．００１ｇ／ｄｌ、化合物３３、化合物４７、化合物４９を０．００００５~０．０００５ｇ／ｄｌにて混合した場合の、塩味増強活性の強度を測定した。０．５５ｇ／ｄｌ、０．６０ｇ／ｄｌ、０．６５ｇ／ｄｌの塩化ナトリウムを含有する蒸留水を比較対象とした。直線尺度法を用い、塩化ナトリウム濃度が１．０倍（０．５０ｇ／ｄｌ）、１．１倍（０．５５ｇ／ｄｌ）、１．２倍（０．６０ｇ／ｄｌ）、１．３倍（０．６５ｇ／ｄｌ）の位置を示した直線に対し、該当する塩味の強さを位置として記入する方法を用いた。官能評点については、パネルが記入した位置を測定し、平均化したものを塩味増強率（倍）として表記した。また苦味の強さに関しては、塩化ナトリウム（０．５ｇ／ｄｌ）を含有する蒸留水に化合物Ａを０．００１ｇ／ｄｌ添加したときの溶液の苦味を基準とし、サンプル１、サンプル２、サンプル３を０．００００５~０．０００５ｇ／ｄｌとなるように混合した溶液の苦味の強さを相対的に比較評価した。苦味なしを０点、化合物Ａを０．００１ｇ／ｄｌ添加した溶液の苦味の強さを１．０点として評点付けを行った。ｎ＝５で実施した。食品の調味開発を累積で１年以上経験し、濃度が異なる０．５０ｇ／ｄｌ、０．５５ｇ／ｄｌ、０．６０ｇ／ｄｌの塩化ナトリウム溶液の識別ができる者（定期的に確認）をパネラーとした。尚、「先味」とは口に含んで２秒までの塩味の強さを、「中後味」とは、中味と後味を合わせたものであり口に含んで２秒以降の塩味の強さとして評価した。
　塩味増強効果の結果を表４に、苦味評価の結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
 このように、本発明の化合物は苦味が少なく、塩味増強剤としてきわめて好ましい特性を有することが示された。
　本発明の塩味増強剤は、飲食品の呈味性を低下させることなく減塩を行うために使用することができうるため、各種飲食品、特に、食塩摂取量を制限したい対象者のための飲食品又は調味料として有用である。

Claims (15)

  1. 　下記一般式（Ｉ）で表されるインドール誘導体またはその可食性の塩を含有する、ヒト用飲食品の塩味増強剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    ［式（Ｉ）中、
    　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、アミジノ基、グアニジノ基、ハロゲノ基、水酸基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、メルカプト基、低級アルコキシ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、又は低級アルキルチオ基を示し、
    　Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示し、
    　Ｘは、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｙで表される基を示し、
    　Ｒ７は、水素原子又は低級アルキル基を示し、
    　Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシフェニル基、ヒドロキシ低級シクロアルキル基、または、−ＣＨ（Ｒａ）ＣＯＲｂもしくは−ＣＨ（Ｒａ’）ＣＨ２ＯＨで表される基を示し、
    　ＲａおよびＲａ’は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、または置換基を有してもよいアリール基を示し、
    　Ｒｂは、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、又は２−ヒドロキシエチルアミノ基を示し、
    　ｎは１、２、又は３であり、
    　Ｙは下記式（Ｉ−２）で表される基を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    　（式（Ｉ−２）中、
    　Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、及びＲ’４は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、アミジノ基、グアニジノ基、ハロゲノ基、水酸基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、メルカプト基、低級アルコキシ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、又は低級アルキルチオ基を示し、
    　Ｒ’５およびＲ’６は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示す。）
    　ここで、
    　置換基を有してもよい低級アルキル基における置換基とは、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、メルカプト基、低級アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、グアニジノ基、置換基を有してもよいアリール基、及び置換基を有してもよいヘテロアリール基からなる群より選択される１から２の置換基であり、
    　置換基を有してもよいアリール基及び置換基を有してもよいヘテロアリール基における置換基とは、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、アミジノ基、グアニジノ基、ハロゲノ基、水酸基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、メルカプト基、低級アルコキシ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される１から７の置換基である。］
  2. 　請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表されるインドール誘導体またはその可食性の塩と、飲食品とを混合する工程を含む、ヒト用飲食品の塩味を調節する方法。
  3. 　既存の飲食品に含まれる食塩の一部を、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表されるインドール誘導体またはその可食性の塩で代替することを特徴とする請求項２に記載の方法。
  4. 　請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表されるインドール誘導体またはその可食性の塩を含有するヒト用飲食品。
  5. 　下記式（ＩＩ）で表されるインドール誘導体またはその可食性の塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    ［式（ＩＩ）中、
    　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、アミジノ基、グアニジノ基、ハロゲノ基、水酸基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、メルカプト基、低級アルコキシ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、又は低級アルキルチオ基を示し、
    　Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示し、
    　Ｘ２は、−ＮＲ８Ｒ９、又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｙで表される基を示し、
    　Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシフェニル基、ヒドロキシ低級シクロアルキル基、または、−ＣＨ（Ｒａ）ＣＯＲｂもしくは−ＣＨ（Ｒａ’）ＣＨ２ＯＨで表される基を示し、
    　ＲａおよびＲａ’は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、または置換基を有してもよいアリール基を示し、
    　Ｒｂは、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、又は２−ヒドロキシエチルアミノ基を示し、
    　ｎは１、２、又は３であり、
    　Ｙは下記式（Ｉ−２）で表される基を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    　（式（Ｉ−２）中、
    　Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、及びＲ’４は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、アミジノ基、グアニジノ基、ハロゲノ基、水酸基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、メルカプト基、低級アルコキシ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、又は低級アルキルチオ基を示し、
    　Ｒ’５およびＲ’６は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示す。）
    　ここで、
    　置換基を有してもよい低級アルキル基における置換基とは、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、メルカプト基、低級アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、グアニジノ基、置換基を有してもよいアリール基、及び置換基を有してもよいヘテロアリール基からなる群より選択される１から２の置換基であり、
    　置換基を有してもよいアリール基及び置換基を有してもよいヘテロアリール基における置換基とは、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、アミジノ基、グアニジノ基、ハロゲノ基、水酸基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、メルカプト基、低級アルコキシ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される１から７の置換基である。
    　ただし、Ｒ１がメチル基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子、Ｒ５及びＲ６の一方が水素原子をもう一方がイソブチル基を表し、Ｘ２が−ＮＲ８Ｒ９で示される基を表し、Ｒ８及びＲ９の一方が水素原子をもう一方が２−ヒドロキシエチル基を表す化合物は除く。］
  6. 　下記いずれかのインドール誘導体またはその可食性の塩：
    　２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−チオ）プロピオン酸、
    　（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−チオ）酢酸、
    　２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−チオ）酪酸、
    　２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−チオ）ペンタン酸、
    　３−メチル−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−チオ）酪酸、
    　２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−チオ）−２−フェニル酢酸、
    　４−メチル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル−チオ）ペンタン酸。
  7. 　下記いずれかの請求項５に記載のインドール誘導体またはその可食性の塩：
    　２−（（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−４−メチルペンタンアミド）酢酸、
    　（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド、
    　（Ｒ）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−Ｎ−（カルバモイルメチル）−４−メチルペンタンアミド。
  8. 　下記のインドール誘導体またはその可食性の塩：
    　（Ｒ）−４−メチル−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−チオ）ペンタン酸。
  9. 　請求項５乃至８に記載のインドール誘導体又はその可食性の塩を含有する塩味増強剤。
  10. 　請求項５乃至８に記載のインドール誘導体又はその可食性の塩と、飲食品とを混合する工程を含む、飲食品の塩味を調節する方法。
  11. 　混合されるインドール誘導体又はその可食性の塩の量が、前記飲食品の喫食時の重量に対して０．００００００１~１重量％である塩味増強方法である、請求項１０に記載の方法。
  12. 　既存飲食品に含まれる食塩の一部を、インドール誘導体又はその可食性の塩で代替することを特徴とする飲食品の減塩方法である、請求項１０記載の方法。
  13. 　請求項５乃至８に記載のインドール誘導体又はその可食性の塩を含有する飲食品。
  14. 　食塩と、当該食塩重量に対して０．００００２５~２５０重量％のインドール誘導体又はその可食性の塩とを含有する塩味調味料である、請求項１３記載の飲食品。
  15. 　さらに、グルタミン酸、グルタミン酸塩、核酸系呈味成分、乳酸、乳酸塩、リンゴ酸、リンゴ酸塩、クエン酸、クエン酸塩、アルギニン、アルギニン塩、コハク酸及びコハク酸塩からなる群より選択される１種又は２種以上を添加してなる請求項１４に記載の塩味調味料。
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