WO2018147458A1 - 新規化合物及び該化合物を含有する呈味改善剤 - Google Patents

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WO2018147458A1
WO2018147458A1 PCT/JP2018/004804 JP2018004804W WO2018147458A1 WO 2018147458 A1 WO2018147458 A1 WO 2018147458A1 JP 2018004804 W JP2018004804 W JP 2018004804W WO 2018147458 A1 WO2018147458 A1 WO 2018147458A1
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amino
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methyl
pyridine
carboxylic acid
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PCT/JP2018/004804
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慧 山田
卓 森
正和 中沢
啓介 本間
佳代 松本
明正 西本
優樹 田原
誠司 北島
和佳奈 御幡
裕美子 鈴木
恭平 藤原
宇乃 田上
石渡　裕
裕右 網野
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味の素株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/20—Synthetic spices, flavouring agents or condiments
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a low molecular weight organic compound having a specific structure, a food composition containing the compound, a taste improver containing the compound, a food or drink containing the compound, or an intermediate product of the food or drink, and a food or drink
  • the present invention relates to a method for manufacturing foods or foods.
  • Patent Document 1 discloses a compound containing a heterocycle represented by the formula (IA), a composition that can be taken in the body containing the compound, and a sweetness-enhancing composition containing the compound.
  • Patent Document 2 discloses a compound similar to the compound of Patent Document 1.
  • Patent Document 3 discloses a compound containing a heterocycle represented by the formula (IB) and a sweetness enhancing composition containing the compound.
  • Patent Document 4 discloses a compound similar to the compound of Patent Document 3.
  • Patent Documents 1 to 4 describe that the compounds of the above general formulas can enhance the sweetness of sucralose and sucrose, although they hardly exhibit sweetness by themselves.
  • Patent Documents 1 to 4 do not disclose the structures of the compounds used for sensory evaluation in the examples, and it is unclear what specific structure the compounds exhibit the above sweetness. Further, the compounds described in Patent Documents 1 to 4 all have a bicyclic fused ring as a basic skeleton, and compounds having a chemical structure other than these and exhibiting a sweetness enhancing action of foods and drinks are disclosed. It has not been.
  • the present invention has been made in view of the above points, and provides a novel compound having a chemical structure different from the compounds described in the above-mentioned patent documents and capable of enhancing the sweetness of food and drink. Objective.
  • the present invention includes the following inventions.
  • R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group;
  • R 3 and R 4 each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group,
  • R 5 represents a C 1-12 alkyl group which may have a substituent, a 3 to 14-membered alicyclic group which may have a substituent, or 3 to 3 which may have a substituent.
  • a 14-membered heterocyclic group, an optionally substituted 6-14 membered aryl group, an optionally substituted 5-14 membered heteroaryl group, or a substituent represents an amino group
  • A represents NHCO, CONH, a single bond, a vinylene group, an optionally substituted 6 to 14 membered arylene group, an optionally substituted 5 to 14 membered heteroarylene group, and a substituent.
  • a 3- to 14-membered divalent alicyclic group which may have a substituent, or a 3- to 14-membered divalent heterocyclic group which may have a substituent, D has a single bond, an optionally substituted C 1-12 alkylene group, an optionally substituted 3- to 14-membered divalent alicyclic group, or an optionally substituted group.
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-12 alkyl group, an optionally substituted 3- to 14-membered alicyclic group, 3-14 membered heterocyclic group optionally having substituent, 6-14 membered aryl group optionally having substituent, or 5-14 member optionally having substituent of represents a heteroaryl group, or R 6 and R 7 may form these groups is 3 to 8-membered which may have a substituent together with the carbon atom bonded ring, or R 6 and R 4 may form a 4- to 8-membered ring which may have a substituent together with the carbon atom and nitrogen atom to which these groups are bonded.
  • A is NHCO, a single bond, a vinylene group, a divalent group obtained by removing two hydrogens from a benzene ring, a divalent group obtained by removing two hydrogens from a furan ring, or two from a pyrazole ring.
  • [3] The compound according to [1] or [2], its tautomer or stereoisomer, or a salt thereof, wherein R 5 is a group represented by the following formula (III) or (IV).
  • R 8 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-8 alkyl group or an optionally substituted C 1-8 alkylcarbonyl group
  • R 9 has a hydrogen atom, an optionally substituted 3- to 14-membered alicyclic group, an optionally-substituted 3- to 14-membered heterocyclic group, and a substituent.
  • the salt is hydrochloride, sulfate, phosphate, nitrate, hydrobromide, acetate, trifluoroacetate, citrate, benzoate, maleate, fumarate, tartaric acid Salt, succinate, tannate, butyrate, hibenzate, pamoate, enanthate, decanoate, theocrate, salicylate, lactate, oxalate, mandelate, malate , Methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, glutamate, aspartate, sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, lysine salt, ornithine salt, arginine salt and histidine salt
  • a food composition comprising the compound according to any one of [1] to [10], a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt thereof.
  • a taste improver comprising the compound according to any one of [1] to [10], a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt thereof.
  • a method for producing a food or drink comprising the step of adding the compound according to any one of [1] to [10], a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt thereof to a raw material for the food or drink.
  • the sweetness of the food or drink comprising the step of adding the compound according to any one of [1] to [10], a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt thereof to the raw material or food or drink. How to strengthen.
  • a sweetness enhancer comprising the compound according to any one of [1] to [10], a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt thereof.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can enhance the sweetness of the food or drink when added to the food or drink raw material or food or drink.
  • alkyl group includes linear and branched ones.
  • the alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, more preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, A branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is even more preferable, and a linear and branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is still more preferable, and a linear and branched carbon group is preferable.
  • An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is even more preferable, and a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is further more preferable.
  • alkyl groups include methyl, ethyl, isopropyl, butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2,3-dimethylpropyl And a hexyl group.
  • the “alkylene group” includes linear and branched ones.
  • the alkylene group is preferably a linear or branched alkylene group having 1 to 12 carbon atoms, more preferably a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, and a linear or branched group.
  • a chain-like alkylene group having 1 to 6 carbon atoms is still more preferred, a linear and branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms is still more preferred, and a straight-chain and branched chain carbon number of 1 Even more preferred are ⁇ 3 alkylene groups.
  • the alkylene group include a methylene group, an ethylene group, an n-propylene group (— (CH 2 ) 3 —), an n-butylene group (— (CH 2 ) 4 —), an n-pentylene group (— (CH 2 ) 5- ), n-hexylene group (-(CH 2 ) 6- ), isopropylene group, isobutylene group and isopentylene group.
  • Alkenyl group refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and including each isomer.
  • the alkenyl group is preferably a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and more preferably a linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • Examples of alkenyl groups include vinyl, allyl, propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl groups.
  • alkynyl group refers to a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms including each isomer.
  • the alkynyl group is preferably a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and more preferably a linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • alkynyl groups include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group and pentynyl group.
  • the “aryl group” is preferably a 6 to 14 membered aryl group, more preferably a 6 to 12 membered aryl group, still more preferably a 6 to 10 membered aryl group, and even more preferably a 6 to 8 membered aryl group.
  • a 6-membered aryl group is preferred.
  • a 6 to 14 membered aryl group can be referred to as an aryl group having 6 to 14 carbon atoms.
  • Examples of the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, and a 2,3-dihydroxyindenyl group.
  • the “arylene group” is preferably a 6 to 14 membered arylene group, more preferably a 6 to 12 membered arylene group, still more preferably a 6 to 10 membered arylene group, and even more preferably a 6 to 8 membered arylene group.
  • a 6-membered arylene group is preferred.
  • Examples of the arylene group include a phenylene group and a naphthylene group.
  • “Heteroaryl group” means an atom having at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur as an atom constituting the ring of the aryl group.
  • the heteroaryl group is preferably a 5- to 14-membered heteroaryl group, more preferably a 5- to 14-membered heteroaryl group, even more preferably a 5- to 10-membered heteroaryl group, and a 5- to 6-membered heteroaryl group Particularly preferred.
  • the number of heteroatoms present in the heteroaryl group is not limited as long as a heteroaryl group can be formed, but the number of heteroatoms constituting the ring of the heteroaryl group is preferably 1 to 2, and 1 to 2 Is more preferable, and one is even more preferable.
  • heteroaryl groups examples include furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyranyl, indenyl, thiophenyl, pyridinyl, indolyl, quinolinyl, thiazolyl, and the like.
  • “Heteroarylene group” refers to a group obtained by further removing one hydrogen atom from a heteroaryl group.
  • an “alicyclic group” refers to a cyclic saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group.
  • the alicyclic group is preferably a 3- to 14-membered alicyclic group, more preferably a 3- to 8-membered alicyclic group, even more preferably a 5- to 8-membered alicyclic group, and more preferably 5- to 6-membered.
  • the alicyclic group is even more preferred.
  • the alicyclic group may be either a saturated aliphatic hydrocarbon group or an unsaturated aliphatic hydrocarbon group, but is preferably a saturated aliphatic hydrocarbon group.
  • a saturated aliphatic hydrocarbon group can be restated as a cycloalkyl group.
  • alicyclic group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexenyl group, and a cycloheptyl group.
  • Heterocyclic group means an atom having at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur as an atom constituting the ring of the alicyclic group.
  • heterocyclic group a 3- to 14-membered heterocyclic group is preferable, a 3- to 8-membered heterocyclic group is preferable, a 5- to 8-membered heterocyclic group is more preferable, and a 5- to 6-membered heterocyclic group is preferable. Even more preferred are cyclic groups. As long as a heterocyclic group can be formed, the number of heteroatoms present in the heterocyclic group is not limited, but the number of heteroatoms constituting the ring of the heterocyclic group is preferably 1 to 3. ⁇ 2 are more preferred, and 1 is even more preferred.
  • heterocyclic group examples include pyrrolidinyl group, piperidinyl group, pyrazinyl group, morpholinyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrothiophenyl group and the like.
  • the divalent alicyclic group refers to a divalent group obtained by further removing one hydrogen atom from the alicyclic group.
  • the divalent heterocyclic group refers to a divalent group obtained by further removing one hydrogen atom from the heterocyclic group.
  • acyl group in the “acyl group”, “acylamino group”, and “acyloxy group” is preferably an acyl group having a straight chain, branched chain or cyclic alkyl group or alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a lower acyl group that is, an acyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, acryloyl group, methacryloyl group, crotonoyl group, isocrotonoyl group, cyclopropanoyl group, cyclobutanoyl group, cyclopenta A noyl group, a cyclohexanoyl group, etc. are mentioned.
  • the “acylamino group” is a group in which a nitrogen atom is bonded to the carbon atom of the carbonyl group in the aforementioned acyl group.
  • the acyl group part is a lower acyl group, that is, an acyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • an acetylamino group, a propionylamino group, etc. are mentioned.
  • the “acyloxy group” is a group in which an oxygen atom is bonded to the carbon atom of the carbonyl group in the aforementioned acyl group, and the acyl group is preferably a lower acyl group, that is, an acyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkylamino group refers to an amino group monosubstituted with the aforementioned alkyl group.
  • a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, and the like can be given.
  • dialkylamino group refers to an amino group disubstituted with the aforementioned alkyl group.
  • Examples include a dimethylamino group, a diethylamino group, a dipropylamino group, a diisopropylamino group, and an ethylmethylamino group, or a ring group in which two alkyl groups are combined to form an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms.
  • the “alkylthio group” refers to an alkylthio group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. For example, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group and the like can be mentioned.
  • the “alkylcarbamoyl group” refers to a carbamoyl group substituted with the aforementioned alkyl group.
  • alkoxy group is preferably an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy, 1-pentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, 2- Methyl-1-butyloxy, 3-methyl-1-butyloxy, 2-methyl-2-butyloxy, 3-methyl-2-butyloxy, 2,2-dimethyl-1-propyloxy, 1-hexyloxy, 2-hexyloxy And groups such as 3-hexyloxy.
  • An alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is preferable.
  • alkoxycarbonyl group refers to a carbonyl group substituted with the aforementioned alkoxy group.
  • alkoxyalkyl group refers to an alkyl group substituted with the aforementioned alkoxy group, and is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. Specific examples include a methoxymethyl group, a methoxyethyl group, an ethoxymethyl group, and an ethoxyethyl group.
  • halogen atom include fluorine, chlorine, bromine, iodine atom and the like. Of these, fluorine and chlorine are preferred.
  • the expression “may have a substituent” means that one or more hydrogen atoms present in the target group may be replaced with a substituent other than hydrogen.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as the structure of the group to be substituted is possible, but the number of substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 4, and even more preferably 1 to 3 Preferably, 1-2 are even more preferred, and 1 is even more preferred.
  • the compound of the present invention, a tautomer or stereoisomer thereof or a salt thereof is a compound having a structure represented by the following general formula (I), a tautomer or stereoisomer thereof or a salt thereof.
  • the compound represented by the general formula (I), a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt thereof may be simply referred to as a compound of the present invention.
  • R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group;
  • R 3 and R 4 each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group,
  • R 5 represents a C 1-12 alkyl group which may have a substituent, a 3 to 14-membered alicyclic group which may have a substituent, or 3 to 3 which may have a substituent.
  • a 14-membered heterocyclic group, an optionally substituted 6-14 membered aryl group, an optionally substituted 5-14 membered heteroaryl group, or a substituent represents an amino group
  • A represents NHCO, CONH, a single bond, a vinylene group, an optionally substituted 6 to 14 membered arylene group, an optionally substituted 5 to 14 membered heteroarylene group, and a substituent.
  • a 3- to 14-membered divalent alicyclic group which may have a substituent, or a 3- to 14-membered divalent heterocyclic group which may have a substituent, D has a single bond, an optionally substituted C 1-12 alkylene group, an optionally substituted 3- to 14-membered divalent alicyclic group, or an optionally substituted group.
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-12 alkyl group, an optionally substituted 3- to 14-membered alicyclic group, 3-14 membered heterocyclic group optionally having substituent, 6-14 membered aryl group optionally having substituent, or 5-14 member optionally having substituent of represents a heteroaryl group, or R 6 and R 7 may form these groups is 3 to 8-membered which may have a substituent together with the carbon atom bonded ring, or R 6 and R 4 may form a 4- to 8-membered ring which may have a substituent together with the carbon atom and nitrogen atom to which these groups are bonded. )
  • A, D and E are not a
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, preferably substituted is also C 1-6 alkyl group, a hydrogen atom, by a C 1-6 alkyl group which may have a substituent More preferably, it is more preferably a hydrogen atom.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, and a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent. More preferably, it is more preferably a hydrogen atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent. R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-3 alkyl group, more preferably a C 1-3 alkyl group having a hydrogen atom or an amino group, a hydrogen atom Even more preferably.
  • substituent that the C 1-6 alkyl group or C 1-6 alkoxy group in R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may have include a halogen atom, a hydroxyl group, a thiol group, a cyano group, amino Group, cycloalkyl group, aryl group, arylalkyl group, heteroaryl group, alkoxy group, aryloxy group, arylthio group, arylamino group, alkenyl group, alkynyl group, acyl group, carboxyl group, sulfo group, phosphono group, alkyl Examples thereof include an amino group, a dialkylamino group, an alkylthio group, an acyloxy group, an acylamin
  • a halogen atom, an amino group, a cycloalkyl group, and an aryl group are preferable, a halogen atom and an amino group are more preferable, and a halogen atom is still more preferable.
  • A represents NHCO, CONH, a single bond, a vinylene group, a 6 to 14-membered arylene group which may have a substituent, or a 5 to 14-member which may have a substituent.
  • A has NHCO, a single bond, a vinylene group, an optionally substituted 6 to 10 membered arylene group, an optionally substituted 5 to 10 membered heteroarylene group, and a substituent.
  • a divalent group excluding hydrogen, a divalent group excluding two hydrogens from a furan ring, or two waters from a pyrazole ring It is even more preferable that it is a divalent group in which NH is removed, and it is even more preferable that it is NHCO, a divalent group in which two hydrogen atoms are removed from the furan ring, a vinylene group or a single bond, and it is NHCO.
  • These groups may or may not have a substituent, but preferably do not have a substituent.
  • Examples of the substituent that each group as A may have include a C 1-6 alkyl group. Among these, the substituent is preferably a C 1-4 alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group, and even more preferably a methyl group.
  • D represents a single bond, an optionally substituted C 1-12 alkylene group, or an optionally substituted 3- to 14-membered divalent alicyclic group.
  • D is preferably a C 1-12 alkylene group which may have a single bond or a substituent, more preferably a single bond or a C 1-8 alkylene group, and C which may have a single bond or a substituent.
  • a 1-6 alkylene group is still more preferable, and a C 1-4 alkylene group which may have a single bond or a substituent is even more preferable.
  • the alkylene group may be either linear or branched, but is preferably linear.
  • substituent that each group as D may have include a C 1-6 alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkylcarbamoyl group, an alkoxycarbonyl group, and a halogen atom. Is mentioned. Among these, a C 1-4 alkyl group is preferable, a methyl group and an ethyl group are more preferable, and a methyl group is even more preferable.
  • Each group as D may or may not have a substituent, but preferably does not have a substituent.
  • E is a single bond or a group represented by the following formula (II).
  • * represents a bond to adjacent D
  • ** represents a bond to an adjacent nitrogen atom
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-12 alkyl group, an optionally substituted 3- to 14-membered alicyclic group, 3-14 membered heterocyclic group optionally having substituent, 6-14 membered aryl group optionally having substituent, or 5-14 member optionally having substituent of represents a heteroaryl group
  • R 6 and R 7 may form these groups is 3 to 8-membered which may have a substituent together with the carbon atom bonded ring
  • R 6 and R 4 may form a 4- to 8-membered ring which may have a substituent together with the carbon atom and nitrogen atom to which these groups are bonded.
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an alkylcycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, or an alkylaryl group.
  • a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, and an alkylaryl group are more preferable, and a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, a 3-methylphenyl group, and a benzyl group are preferable.
  • R 6 and R 7 are methyl groups, it is also preferable R 6 and R 7 are a methyl group. Moreover, it is preferable that at least one of R 6 and R 7 is not a hydrogen atom.
  • Each group of R 6 and / or R 7 may or may not have a substituent, but preferably does not have a substituent.
  • each group as R 6 and / or R 7 may have include an alkyl group, an alicyclic group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, an alkoxy group, an alkylthio group, and an alkyl group.
  • substituents that each group as R 6 and / or R 7 may have include an alkyl group, an alicyclic group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, an alkoxy group, an alkylthio group, and an alkyl group.
  • an alkyl group, an alicyclic group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, an alkoxy group, an alkylthio group, a dialkylamino group, and an alkylcarbamoyl group are preferable, and an alkyl group, an alicyclic group, and a heterocyclic ring are preferable.
  • a formula group, an aryl group, a heteroaryl group, an alkoxy group, an alkylthio group, and a dialkylamino group are more preferable, and an alkyl group, an alicyclic group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, an alkoxy group, and an alkylthio group are further included. More preferably, an alkyl group, an alicyclic group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group are still more preferable, and an alkyl group, an alicyclic group, and an aryl group are still more preferable.
  • the stereochemistry may be any of (R), (S), and (RS).
  • A, D and E are not a single bond at the same time. That is, at least one of A, D and E is not a single bond. Among these, it is preferable that either one of A and D is not a single bond. Moreover, it is preferable that A is not a single bond, it is preferable that A and D are not single bonds, and it is particularly preferable that A, D, and E are not single bonds.
  • R 5 has a C 1-12 alkyl group which may have a substituent, a 3 to 14-membered alicyclic group which may have a substituent, and a substituent.
  • An optionally substituted 3-14 membered heterocyclic group, an optionally substituted 6-14 membered aryl group, an optionally substituted 5-14 membered heteroaryl group, The amino group which may have a substituent is represented.
  • each group as R 5 may have include an amino group, a 3-14 membered alicyclic group, a 3-14 membered heterocyclic group, a 6-14 membered aryl group, 14-membered heteroaryl group, —NHCO-alkyl group, —NHCO-alkoxy group, alkylamino group, dialkylamino group, hydroxyl group, vinyl group, alkoxy group, alkylthio group, alkylcarbamoyl group, alkoxycarbonyl group, halogen atom, Examples include halogenated alkyl groups and carboxyl groups, and each of these groups is amino group, alkyl group, halogenated alkyl group, 3-14 membered alicyclic group, 3-14 membered, if structurally possible.
  • the substituents that each group as R 5 may have include an amino group, a 3-14 membered alicyclic group, a 3-14 membered heterocyclic group, an amino group and / or an aliphatic group.
  • An —NHCO-alkyl group optionally substituted with a cyclic group is preferred, and may be substituted with an amino group, a 3 to 14-membered alicyclic group, a 3 to 14-membered heterocyclic group or an amino group—
  • An NHCO-alkyl group is more preferred, an amino group, a 5- to 8-membered alicyclic group, an —NHCO-alkyl group optionally substituted with an amino group is still more preferred, and an amino group, a 5- to 8-membered alicyclic ring
  • Even more preferred are formula groups, and even more preferred are amino and / or heterohexyl groups.
  • R 5 preferably contains one or two selected from an amino group and a heterohexyl group as a substituent.
  • R 5 is preferably a group represented by the following formula (III) or (IV).
  • R 8 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-8 alkyl group or an optionally substituted C 1-8 alkylcarbonyl group
  • R 9 has a hydrogen atom, an optionally substituted 3- to 14-membered alicyclic group, an optionally-substituted 3- to 14-membered heterocyclic group, and a substituent.
  • R 8 is preferably a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-8 alkylcarbonyl group, more preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkylcarbonyl group, and a hydrogen atom. Is even more preferred. In addition, these groups may or may not have a substituent.
  • each group represented by R 8 may have include an amino group, a 3 to 14-membered alicyclic group, a 3 to 14-membered heterocyclic group, a 6 to 14-membered aryl group, 5 -14-membered heteroaryl group, -NHCO-alkoxy group, carboxyl group, hydroxyl group, alkenyl group, alkoxy group, alkylthio group, alkylamino group, dialkylamino group, alkylcarbamoyl group, alkoxycarbonyl group, halogen atom .
  • the substituent includes an amino group, a 3-14 membered alicyclic group, a 3-14 membered heterocyclic group, a 6-14 membered aryl group, a 5-14 membered heteroaryl group,- NHCO-alkoxy groups, carboxyl groups, hydroxyl groups, and vinyl groups are preferred, amino groups, cyclohexyl groups, and —NHCO-alkoxy groups are more preferred, and amino groups and cyclohexyl groups are even more preferred.
  • R 9 is a hydrogen atom, a 3-14 membered alicyclic group, a 3-14 membered heterocyclic group, a 6-14 membered aryl group, a 5-14 membered heteroaryl group, a C 1-8 alkyl group.
  • An alkyl group substituted with a 6 to 14-membered aryl group more preferably a hydrogen atom, a cyclohexyl group, a phenyl group, a C 1-6 alkyl group or a benzyl group, a cyclohexyl group, a C 1-4 alkyl It is even more preferable that it is a group, and even more preferable that it is a cyclohexyl group.
  • each group as R 9 may have include an alkyl group, an alkenyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkylcarbamoyl group, an alkoxycarbonyl group, a halogen atom.
  • An atom, an aryl group, a heteroaryl group, an alicyclic group, and a heterocyclic group are mentioned.
  • the substituent is preferably an alkyl group, alkenyl group, hydroxyl group, alkoxy group, alkylthio group, dialkylamino group, alkylcarbamoyl group, aryl group, heteroaryl group, alicyclic group, or heterocyclic group.
  • Alkyl group, alkenyl group, hydroxyl group, alkoxy group, alkylthio group, dialkylamino group, aryl group, heteroaryl group, alicyclic group, heterocyclic group are more preferable, alkyl group, alkenyl group, hydroxyl group, alkoxy group Group, alkylthio group, aryl group, heteroaryl group, alicyclic group, and heterocyclic group are more preferable, alkyl group, alkenyl group, hydroxyl group, aryl group, heteroaryl group, alicyclic group, heterocyclic group Even more preferred are groups.
  • the stereochemistry may be any of (R), (S), and (RS).
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof is more preferably a compound represented by any one of the following general formulas (V) to (IX) or a salt thereof. More preferably, it is a compound represented by (V), (VI), (VIII) or (IX), even more preferably a compound represented by formula (V) or (VI), Even more preferably, it is a compound represented by Formula (V). (In the formula, R 5 , D and E are as described above.)
  • the partial structure represented by the formula (X) is more preferably a structure selected from the group consisting of the following.
  • the compound of the present invention is represented by the following formula (XI) in the general formula (I): (In the formula, ****** represents a binding site to an adjacent nitrogen atom.) Is preferably a structure selected from the group consisting of: When an asymmetric carbon is present in the formula, the stereochemistry may be any of (R), (S), and (RS).
  • the partial structure represented by the formula (XI) is more preferably a structure selected from the group consisting of the following.
  • preferable compounds of the present invention include the following compounds. 4-amino-5- [5- (L-cyclohexylglycylamino) -pentanoylamino] -nicotinic acid 4-amino-5-[[3-[[(2S) -2-amino-2-cyclohexyl-acetyl ] Amino] -3-methyl-butanoyl] amino] pyridine-3-carboxylic acid 4-amino-5-[[3-[(2-cyclohexylacetyl) amino] -3-methyl-butanoyl] amino] pyridine-3- Carboxylic acid 4-amino-5- [5-[[[(2S) -2-amino-2-cyclohexyl-acetyl] amino] methyl] -2-furyl] pyridine-3-carboxylic acid 4-amino-5- [ (E) -4-[[(2S) -2-Amino
  • the following compounds are particularly preferable as the compound of the present invention.
  • the compounds of the present invention also include solvates of the compounds represented by the general formula (I), such as hydrates and alcohol adducts.
  • the compound represented by the general formula (I) includes tautomers and / or stereoisomers (enantiomers, diastereomers), and includes a plurality of tautomers and / or Or when a stereoisomer may exist, any of them may be sufficient.
  • the salt of the compound represented by the general formula (I) may be any salt acceptable as a food additive, and the base in the case where a basic group is present in the formula
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid Tannic acid, butyric acid, hibenzic acid, pamoic acid, enanthic acid, decanoic acid, teocric acid, salicylic acid, lactic acid, oxalic acid, mandelic acid, salt with organic carboxylic acid such as malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Examples thereof include salts with organic sulfonic acids such as p-toluenesul
  • trifluoroacetate, hydrochloride, acetate, and oxalate are preferable.
  • a salt with an inorganic base such as sodium, potassium, magnesium, calcium, or a salt with a basic amino acid such as lysine, ornithine, arginine, or histidine.
  • sodium salt, potassium salt, and calcium salt are preferable.
  • the salt of the compound represented by the general formula (I) trifluoroacetate, hydrochloride and sodium salt are preferable, trifluoroacetate and hydrochloride are more preferable, and trifluoroacetate is even more preferable. preferable.
  • a method for forming a salt it can be obtained by mixing the compound represented by the general formula (I) and a necessary acid or base in an appropriate amount ratio in a solvent or a dispersant.
  • the manufacturing method of the compound represented by general formula (I) of this invention is not specifically limited, It can manufacture using a known method.
  • a compound represented by the general formula (I) a compound represented by the following general formula (XVII) can be easily produced by the method shown below.
  • General production method 1 N-terminal extension method
  • a compound represented by general formula (XIII) or a compound represented by general formula (XVI) is prepared.
  • a commercially available compound may be used, or a 4-amino-5-bromo-3-pyridinecarboxylic acid derivative represented by the general formula (XII) may be converted according to a conventional method.
  • the compound represented by the general formula (XVI) is represented by a 4-amino-5-bromo-3-pyridinecarboxylic acid derivative (aryl halide) represented by the general formula (XII) and a general formula (XIV).
  • the organoboron compound or the alkene represented by the general formula (XV) can be obtained by subjecting it to a cross-coupling reaction using a palladium catalyst, followed by deprotection.
  • cross-coupling reaction examples include a Suzuki-Miyaura coupling reaction and a Heck reaction, and these reactions may be performed using known reaction conditions according to a conventional method.
  • R 10 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a benzyl group
  • A, D, E, and R 1 to R 4 are as defined above.
  • R 11 and R 12 are a hydrogen atom or Together, it represents a 1,1,2,2-tetramethylethylene group
  • R 13 represents a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group.
  • N-tert-butoxycarbonyl amino acids are sequentially dehydrated and condensed to the N-terminus of the compound represented by the general formula (XIII) or (XVI) to deprotect the tert-butoxycarbonyl group.
  • the ester bond is hydrolyzed, or 1 to 2 N-tert-butoxycarbonylamino acids or one carboxylic acid compound is sequentially dehydrated and condensed to the N-terminus to hydrolyze the ester bond.
  • the compound represented by general formula (XVII) can be obtained.
  • R 10 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a benzyl group
  • A, D, E, R 1 to R 4 , R 8 , and R 9 are as defined above.
  • the carboxylic acid component used in the dehydration condensation reaction performed in the above general production method 1 may be a salt such as a dicyclohexylamine salt, and the amine component may be a free form or a salt such as hydrochloride or p-toluenesulfonate.
  • the carboxylic acid component is a salt such as a dicyclohexylamine salt
  • an acid such as hydrochloric acid
  • the amine component is a salt such as a hydrochloride
  • the ratio with triethyl is not limited during the condensation reaction
  • 0.8 to 1.2 equivalents of an amine component or an amine component may be used with respect to 1 equivalent of the carboxylic acid component.
  • the amount of acid used to neutralize the salt is 0.8 to 2.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to the carboxylic acid component.
  • the amount of the base used for neutralizing the salt is 0.8 to 2.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to the amine component.
  • the solvent used in the dehydration condensation reaction of the general production method 1 is not particularly limited as long as it does not react with a carboxylic acid component or an amine component.
  • a carboxylic acid component or an amine component for example, dichloromethane (DCM), N, N′-dimethylformamide (DMF) ), Chloroform, dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidone (NMP), acetonitrile, ethyl acetate, tetrahydrofuran (THF), or a mixed solvent thereof.
  • dichloromethane and N, N'-dimethylformamide are preferred.
  • the amount of the solvent is 10 to 500 times by weight, preferably 15 to 100 times by weight with respect to the amine component.
  • a general condensing agent used in the dehydration condensation reaction of the above general production method a general condensing agent used in peptide synthesis or the like may be used.
  • DCC N, N′-dicyclohexylcarbodiimide
  • WSC ⁇ HCl 1 -Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • HBTU 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • a condensation accelerator such as 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (HOBt ⁇ H 2 O) is used.
  • the amount of the dehydrating condensing agent used is 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.05 to 1.20 equivalents relative to the carboxylic acid component.
  • the amount of the condensation accelerator used is 0.5 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to the carboxylic acid component.
  • the reaction time is preferably about 3 to 24 hours, which depends on the reaction temperature, and the range is preferably 5 to 35 ° C.
  • ester hydrolysis method a deprotection method usually used in peptide synthesis may be used.
  • alkaline hydrolysis with a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide
  • a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide
  • t-butyl ester hydrochloric acid, trifluoroacetic acid (TFA)
  • TFA trifluoroacetic acid
  • Acid decomposition with methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or the like and in the case of benzyl ester, hydrogenolysis with a palladium carbon catalyst or the like can be performed.
  • the amount of base used is not limited, but in order to react with good yield, 1.0 to 10 bases, etc. are used with respect to the ester component.
  • the amount preferably 1.2 to 3.0 equivalents, may be used.
  • water or a mixed solvent of water such as methanol, ethanol, acetonitrile, and tetrahydrofuran and water is used in an amount of 10 to 500 times, preferably 15 to 100 times the weight of the ester component. good.
  • the reaction time is preferably about 1 to 24 hours, which depends on the reaction temperature, and the range is desirably 5 to 100 ° C.
  • the tert-butoxycarbonyl group which is a protective group
  • an acid such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid (TFA), methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like.
  • the amount of acid used for removing the tert-butoxycarbonyl group is not limited, but in order to react with good yield, 1.0% of acid is added to the component to be removed of the tert-butoxycarbonyl group. ⁇ 30 equivalents, preferably 2.0 ⁇ 10 equivalents.
  • a solvent used in the reaction water, an organic solvent such as tetrahydrofuran (THF), dioxane, methanol, ethanol, acetonitrile, ethyl acetate, or a mixture thereof may be used. In the case of trifluoroacetic acid, it may be used as it is.
  • the amount of the solvent may be 10 to 500 times by weight, preferably 15 to 100 times by weight with respect to the component to remove the tert-butoxycarbonyl group.
  • the reaction time is preferably about 1 to 24 hours, which depends on the reaction temperature, and the range is preferably 0 to 100 ° C.
  • the carboxylic acid component used as the raw material of the active ester used in the general production method 2 may be a salt such as a dicyclohexylamine salt.
  • an acid such as hydrochloric acid may be added during the condensation to carry out the reaction.
  • an active ester component from a carboxylic acid component a dehydrating condensing agent such as DCC or WSC ⁇ HCl, N-hydroxysuccinimide (HOSu), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (HOBt ⁇ H 2 O), nitrophenol
  • an active esterifying agent such as pentafluorophenol
  • the ratio of the carboxylic acid component to be used and the active esterifying agent is not limited, but 0.8 to 1.2 equivalents of the active esterifying agent is used with respect to 1 equivalent of the carboxylic acid component in order to make the reaction in good yield. That's fine.
  • the amount of acid used is 0.8 to 2.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to the carboxylic acid component.
  • the solvent used in preparing the active ester component in the general production method 2 is not particularly limited as long as it does not react with the carboxylic acid component or the active esterifying agent.
  • dichloromethane DCM
  • N, N -Dimethylformamide DMF
  • chloroform dimethyl sulfoxide (DMSO)
  • N-methylpyrrolidone NMP
  • acetonitrile ethyl acetate
  • THF tetrahydrofuran
  • a mixed solvent thereof can be used.
  • dichloromethane, N, N′-dimethylformamide, acetonitrile, and ethyl acetate are preferable.
  • the amount of the solvent is 10 to 500 times by weight, preferably 15 to 100 times by weight with respect to the carboxylic acid component.
  • the dehydrating condensing agent for preparing the active ester component a general condensing agent used in peptide synthesis or the like may be used, and as described above, for example, DCC, WSC ⁇ HCl, etc. are used.
  • the amount of the dehydrating condensing agent used is 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.05 to 1.20 equivalents relative to the carboxylic acid component.
  • the reaction time is preferably about 3 to 24 hours, which depends on the reaction temperature, and the range is preferably 5 to 35 ° C.
  • the ratio of the active ester component and the amine component there is no limitation on the ratio of the active ester component and the amine component to be used.
  • the amine component may be used in an amount of 0.8 to 1.2 equivalents relative to 1 equivalent of the component.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not react with the active ester component or the amine component.
  • dichloromethane DCM
  • N, N′-dimethylformamide DMF
  • chloroform dimethyl sulfoxide (DMSO)
  • NMP N -Methylpyrrolidone
  • acetonitrile ethyl acetate
  • tetrahydrofuran THF
  • the amount of the solvent is 10 to 500 times by weight, preferably 15 to 100 times by weight with respect to the active ester component.
  • the reaction time is preferably about 3 to 24 hours, which depends on the reaction temperature, and the range is preferably 5 to 35 ° C.
  • each reaction and each reaction component a known deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction or substituent exchange reaction may be performed as desired.
  • Each substituent can be converted by carrying out alone or in combination of two or more thereof.
  • a protective group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • the protecting group removal method described above is in accordance with a known method such as the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, published by John Wiley and Sons (1999). Can be done.
  • the resulting compound represented by the general formula (I) or a salt thereof can be isolated and purified by a conventional method.
  • ethyl acetate, isopropyl acetate, ethanol, methanol, acetonitrile, acetone, diethyl ether, chloroform, dichloromethane, n-hexane, n-heptane, or a mixed solvent thereof is used as a solvent.
  • a purification method by chromatography preparative thin layer chromatography (PTLC) or silica gel column chromatography can be used.
  • PTLC thin layer chromatography
  • silica gel column chromatography As the developing solvent at that time, the solvents mentioned above as the crystallization solvent can be used.
  • the starting material used for producing the compound represented by the general formula (I) may be purchased and used commercially, or may be synthesized by itself.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention, its tautomer or stereoisomer, or a salt thereof (hereinafter simply referred to as the compound of the present invention) is limited to physical properties such as dry powder, paste, and solution. Can be used in any form without.
  • the compound of this invention can be used as a component of a taste improving agent, especially a sweet taste improving agent or a sweet taste enhancer.
  • a taste improving agent contains the compound of this invention.
  • the taste improver may consist of only the compound of the present invention, may consist essentially of the compound of the present invention, or may contain components other than the compound of the present invention. Examples of other components include taste improvers other than the compound of the present invention.
  • Examples of the taste improving agent other than the compound of the present invention include fragrances such as fruit flavor and masking flavor, thickening polysaccharides such as carrageenan, inorganic salts such as potassium chloride, sweetness enhancers other than the present invention, and saltiness other than sweetness. And a taste improving agent.
  • the compound of the present invention can be used as a component of a food composition.
  • the food composition includes a compound of the present invention.
  • the food composition include various foods and beverages such as foods, beverages and seasonings.
  • the amount of the compound of the present invention in the food composition is not particularly limited as long as a desired effect is obtained, but is about 0.1 ppb to 99.9% by mass based on the total mass of the food composition. It is preferably about 1 ppb to 10% by mass, more preferably about 0.01 ppm to 1% by mass.
  • the food composition containing the compound of the present invention may further contain any solid or liquid carrier acceptable for food or drink, an appropriate seasoning ingredient, and the like.
  • the carrier examples include glucose, lactose, sucrose, starch, mannitol, dextrin, fatty acid glyceride, polyethylene glycol, hydroxyethyl starch, ethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, gelatin, albumin, amino acid, water, and physiological saline. Water etc. are mentioned.
  • the above-mentioned seasoning raw material may be any seasoning raw material used in the art and is not particularly limited. For example, amino acids such as flavorings, sugars, sweeteners, dietary fibers, vitamins, sodium glutamate (MSG), etc.
  • nucleic acids such as inoline-phosphate (IMP), inorganic salts such as sodium chloride, organic acids such as citric acid, natural seasonings such as protein hydrolysates, and fermented seasonings such as miso and soy sauce.
  • IMP inoline-phosphate
  • organic acids such as citric acid
  • natural seasonings such as protein hydrolysates
  • fermented seasonings such as miso and soy sauce.
  • the content of any of the above carriers and other seasoning ingredients is not particularly limited.
  • the yeast extract is not particularly limited in any of the cells from which it is derived, its culture conditions, and the extraction treatment method, and any yeast extract can be used. Further, heat treatment, enzyme treatment, concentration, powder It may be one that has been processed.
  • this invention can provide the method of enhancing the sweetness of food-drinks including the process of adding the compound of this invention to food-drinks raw material or food-drinks.
  • the process of adding the compound of this invention to food / beverage-materials or food / beverage products is included. It is preferable to mix these components after adding the compound of this invention to food-drinks raw materials or food-drinks.
  • the compound of the present invention is preferably added so as to be contained in the finished food or drink in an amount of 0.005 to 30 ppm by weight, and is preferably added so as to be contained in an amount of 0.05 to 10 ppm. Is more preferable.
  • This invention can also provide the manufacturing method of the food / beverage products including the process of adding the compound of this invention to food / beverage product raw materials. At this time, the compound of the present invention is preferably added in an amount of 0.01 to 50% by weight to the raw material for food and drink. It is preferable to mix these components after adding the compound of this invention to food-drinks raw materials or food-drinks.
  • the compound of the present invention is preferably added so as to be contained in the finished food or drink in an amount of 0.005 to 30 ppm by weight, and is preferably added so as to be contained in an amount of 0.05 to 10 ppm. Is more preferable.
  • Powdery foods for example, powder for drinks, such as instant coffee, are preferable.
  • solution beverages such as coffee, juice, carbonated beverages and the like.
  • the crystals are dissolved in ethyl acetate, washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the organic layer is dried over magnesium sulfate and filtered. The solvent is distilled off, and methyl 4-amino-5-nitro-pyridine-3-carboxylate ( 2.36 g, 12.0 mmol) was obtained. Methanol (20.0 mL) was added to methyl 4-amino-5-nitro-pyridine-3-carboxylate (2.36 g, 12.0 mmol) and palladium carbon (100 mg), the atmosphere in the flask was replaced with argon, and hydrogen gas was then added. The balloon which put in was attached, hydrogen substitution was carried out, and it stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 1 Synthesis of 4-amino-5- [5- (L-cyclohexylglycylamino) -pentanoylamino] -nicotinic acid 2TFA salt (Compound 1) Boc-L-cyclohexylglycine (5.16 g, 20.0 mmol) and N-hydroxysuccinimide (2.3 g, 20.0 mmol) were dissolved in ethyl acetate, and N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (4.12 g, 20.0 mmol) in ethyl acetate was added and stirred overnight at room temperature.
  • N, N'-dicyclohexylurea was separated by filtration, and the ethyl acetate layer of the mother liquor was washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and the solvent was distilled off by concentration under reduced pressure. N-hexane and ethyl acetate were added to the residue. In addition, crystallization, separation and drying under reduced pressure yielded Boc-L-cyclohexylglycine-N-succinimide ester (5.76 g, 16.3 mmol).
  • 5-Aminopentanoic acid (0.25 g, 2.1 mmol) and sodium bicarbonate 0.17 g (2.0 mmol) were dissolved in water, and 1M aqueous sodium hydroxide solution (2.1 mL, 2.1 mmol) and acetonitrile were added. Then, Boc-L-cyclohexylglycine-N-succinimide ester (0.71 g, 2.0 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Acetonitrile was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate and water were added, and the mixture was adjusted to pH 1.5 with 6M hydrochloric acid and extracted.
  • Aqueous sodium oxide (2.12 mL, 2.12 mmol) was added and stirred overnight at room temperature. Crystallization by adding water and 1M hydrochloric acid (2.12 mL, 2.12 mmol), separation, and drying to give 4-amino-5- [5- (Boc-L-cyclohexylglycylamino) -pentanoylamino] -nicotine The acid (0.66 g, 1.35 mmol) was obtained.
  • Example 5 4-Amino-5-[[3-[[(2S) -2-amino-2-cyclohexyl-acetyl] amino] -3-methyl-butanoyl] amino] pyridine-3-carboxylic acid Synthesis of fluoroacetate (compound 5) 3- (tert-Butoxycarbonylamino) -3-methyl-butanoic acid (652 mg, 3.00 mmol), COMU (1.41 g, 3.30 mmol) were dissolved in DMF (15.0 mL), and DIPEA (561 ⁇ L, 3.30 mmol) was dissolved. ) And stirred at room temperature for 10 minutes.
  • methyl 4,5-diaminopyridine-3-carboxylate 500 mg, 3.00 mmol was added and stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Trifluoroacetic acid (2.00 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in water and lyophilized to give 4-amino-5-[(3-amino-3-methyl-butanoyl) amino] pyridine-3-carboxylic acid. Methyl trifluoroacetate (590 mg, 1.62 mmol) was obtained.
  • Example 6 4-Amino-5-[[3-[[(2S) -2-amino-2-cyclohexyl-acetyl] amino] -3-methyl-butanoyl] amino] pyridine-3-carboxylic acid dihydrochloride Synthesis of salt (compound 6) Compound 6 was prepared in the same manner as in Example 5 except for the above points.
  • Example 8 4-Amino-5- [5-[[[(2S) -2-amino-2-cyclohexyl-acetyl] amino] methyl] -2-furyl] pyridine-3-carboxylic acid dihydrochloride ( Synthesis of compound 8) 4-Amino-5-bromopyridine-3-carboxylate (786 mg, 3.40 mmol), [5-[(tert-butoxycarbonylamino) methyl] -2-furyl] boronic acid (1.15 g, 4.77 mmol) ), Sodium carbonate (901 mg, 8.50 mmol) and [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (124 mg, 0.17 mmol) in 1,4-dioxane (24 mL) / water ( (8 mL) in a mixed solvent at 105 ° C.
  • II 1,4-dioxane
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in a mixed solvent of THF (1 mL) / methanol (1 mL), 1M lithium hydroxide aqueous solution (0.600 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 9 4-Amino-5- [5-[[[(2S) -2-amino-2-cyclohexyl-acetyl] amino] methyl] -2-furyl] pyridine-3-carboxylic acid (Compound 9) Synthesis of Compound 9 was prepared in the same manner as in Example 8 except for the above points.
  • Example 10 4-Amino-5- [1- [2-[[(2S) -2-amino-2-cyclohexyl-acetyl] amino] ethyl] pyrazol-4-yl] pyridine-3-carboxylic acid Synthesis of trifluoroacetate (compound 10) 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (194 mg, 1.00 mmol) and potassium carbonate (276 mg, 2.00 mmol) were added to DMF ( 1.5-mL), 2- (tert-butoxycarbonylamino) ethyl bromide (224 mg, 1.00 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days.
  • Methyl 4-amino-5-bromopyridine-3-carboxylate (114 mg, 0.493 mmol), N- [2- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane- 2-yl) pyrazol-1-yl] ethyl] carbamate crude product of tert-butyl (200 mg), sodium carbonate (131 mg, 1.23 mmol) and [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloro Palladium (II) (18 mg, 0.0247 mmol) was stirred in a mixed solvent of 1,4-dioxane (3 mL) / water (1 mL) at 105 ° C.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in a mixed solvent of THF (2 mL) / methanol (2 mL), 1M lithium hydroxide aqueous solution (0.800 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 11 4-Amino-5-[(E) -4-[[(2S) -2-amino-2-cyclohexyl-acetyl] amino] but-1-enyl] pyridine-3-carboxylic acid Synthesis of fluoroacetate (compound 11) To a DMF solution (15 mL) of methyl 4-amino-5-bromopyridine-3-carboxylate (693 mg, 3.00 mmol) was added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (520 mg, 0.450 mmol), N-butane.
  • Example 12 4-amino-5- [4-[[(2S) -2-amino-2-cyclohexyl-acetyl] amino] butyl] pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate (compound 12)
  • Composition 4-amino-5-[(E) -4-[[(2S) -2-amino-2-cyclohexyl-acetyl] amino] but-1-enyl] pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate (33 0.2 mg, 0.0568 ml) was dissolved in water (5 mL), a catalytic amount of 5% palladium-carbon was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere.
  • Example 13 4-Amino-5-[[3-[[(2S) -2-[[(2S) -2-amino-3-methyl-pentanoyl] amino] -2-cyclohexyl-acetyl] amino] Synthesis of -3-methyl-butanoyl] amino] pyridine-3-carboxylic acid 2 trifluoroacetate (compound 13) Methyl 4-amino-5-[[3-[[(2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2-cyclohexyl-acetyl] amino] -3-methyl-butanoyl] amino] pyridine-3-carboxylate (0.163 g, 0.32 mmol) was dissolved in 2.0 mL of 1,4-dioxane, and 2.0 mL of 4N hydrochloric acid / dioxane solution was added and stirred overnight.
  • Example 65 Synthesis of 4-amino-5-[[3-[(2-cyclohexylacetyl) amino] -3-methyl-butanoyl] amino] pyridine-3-carboxylic acid HCl salt
  • Compound 65 4-amino-5-[[3-[(2-cyclohexylacetyl) amino] -3-methyl-butanoyl] amino] pyridine-3-carboxylic acid prepared in the same manner as in Example 7 (8.1 g, 21.
  • Sweetness receptor activity evaluation evaluation method Using the method described in Example 6 of JP-A-2015-192664, the activity of sweet taste receptors was evaluated.
  • HEK293E cells maintained using DMEM / Ham's F-12 (Nacalai Tesque) medium containing 10% Fetal bovine serum (Nichirei) and 1% Pen Strep (GIBCO) with D-PBS (-) (Nacalai Tesque) After washing, cells were harvested from the flask using 0.25% Trypsin EDTA (GIBCO).
  • the cells were washed with D-PBS ( ⁇ ), and then the cells were removed from the flask and collected using 0.25% Trypsin EDTA (GIBCO). After counting the number of cells, the cells were suspended in 5% FBS DMEM (2.78 mM glucose, GIBCO) medium at 0.5 ⁇ 10 6 cells / mL. This cell suspension was seeded in each well of D-Lycine coat 96-well plate (BD Bioscience) so as to be 7.0 ⁇ 10 4 cells and cultured overnight.
  • FBS DMEM (2.78 mM glucose, GIBCO
  • Stimulant sweet substance: Each compound shown in Table 1 was dissolved in dimethyl sulfoxide at a concentration of 100 mM. Thereafter, the final concentration of each compound is 100 ⁇ M, 50.0 ⁇ M, 25.0 ⁇ M, 12.5 ⁇ M, 6.25 ⁇ M, 3.13 ⁇ M, 1.56 ⁇ M, 0.781 ⁇ M, and the final concentration of sucrose or glucose is 20 mM. As described above, the concentration was adjusted using the above assay buffer, and this was used as a stimulant (sweet substance).
  • the activity index was calculated as follows. Specifically, first, for each concentration of the compound, a value obtained by subtracting the ⁇ F / F value when the stimulant containing the compound and glucose was added from the ⁇ F / F value when the stimulant containing the compound and sucrose was added. was calculated. Thereafter, the values calculated at the respective concentrations were totaled, and the total value was used as the activity index of the compound.
  • the compound of Reference Example 1 below is the compound described in Example 5 of Patent Document 2.
  • the activity index was also determined for this compound, and the activity index ratio relative to Reference Example 1 was determined by “(activity index of each compound / activity index of Reference Example 1) ⁇ 100”. The results are shown in Table 1.
  • Test Example 2 Sensory evaluation evaluation method: ⁇ Method for confirming the presence or absence of sweetness of a single compound> About the taste check of the compound, it implemented as follows. Each compound used was dissolved in food-added ethanol at a concentration of 10,000 ppm. An aqueous solution with a final concentration of 10 ppm of the compound was prepared, and the solution was dispensed in 25 mL portions into 2.5 ounce sample cups and presented to the subject at room temperature. The subject included a sample in the oral cavity, and compared with 0%, 0.5%, 1.0%, and 1.5% sucrose aqueous solution, and gave a score with a value considered to be equivalent sweetness. Evaluation was carried out by a method of discharging the sample.
  • the subject then rinsed the oral cavity with ion-exchanged water after evaluating one sample, and the sample was evaluated within the given capacity.
  • This evaluation was carried out by 3 to 4 panelists specializing in sensory evaluation of sweet taste, and the average value of the scores for each sample was defined as the single equivalent sucrose concentration. By subtracting the sweetness level of the compound alone, the sweetness enhancement factor can be accurately calculated.
  • the sweetness enhancement intensity of the compound was measured as follows. Each compound used was dissolved in food-added ethanol at a concentration of 10,000 ppm. A 5% aqueous sucrose solution with a final concentration of 10 ppm of the compound was prepared, and 25 mL of the solution was dispensed into a 2.5 ounce sample cup and presented to the subject at room temperature. The subject contains the sample in the oral cavity and is considered to have an equivalent sweetness compared to 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, and 12% sucrose aqueous solution. I gave a rating. Evaluation was carried out by a method of discharging the sample.
  • Test Example 3 Time-Intensity (TI) Evaluation TI evaluation is a method of recording a time-series change in perceived taste intensity, and the TI evaluation of a compound was performed as follows. Each compound used was dissolved in food-added ethanol at a concentration of 10,000 ppm. A 5% aqueous sucrose solution with a final concentration of 10 ppm of the compound was prepared, and 25 mL of the solution was dispensed into a 2.5 ounce sample cup and presented to the subject at room temperature. The subject included a sample in the oral cavity, and compared with 10% sucrose aqueous solution, 0.1% aspartame aqueous solution, and 0.000492% advantame aqueous solution, and evaluated the sweetness peak position of each compound.
  • Evaluation was carried out by a method of discharging the sample. Then, after evaluating one sample, the subject rinsed the oral cavity with ion-exchanged water, and the sample was evaluated within the given capacity range. Regarding the sweetness peak of the compound, the peak of the aspartame sweetness peak (about 3.2 seconds after being included in the mouth) is earlier, the peak is earlier, the equivalent is middle, and the later is later. This evaluation was carried out by 3 to 4 expert panelists for sensory evaluation of sweetness. Reference Example 1 was similarly evaluated. The results are shown in Table 2.
  • the compound of the present invention or a salt thereof enhanced the sweetness intensity of a 5% aqueous sucrose solution by 1.49 times or more.
  • Compound 46, Compound 47, Compound 9, Compound 2, Compound 6, Compound 17, and Compound 4 enhanced the sweetness intensity by 1.90 times or more.
  • sweetness peak position of compound 46, compound 47, compound 9, compound 8, compound 11, compound 12, compound 2, compound 3, compound 7, and compound 20 is closer to sucrose than aspartame, It was shown to be a preferred sweet taste.
  • Test Example 4 Heat Stability Evaluation A test substance was dissolved in a buffer solution (pH 3.0 and pH 6.5) so as to be 0.01 wt% (100 ppm), and heated in a sealed vial at 90 ° C. for 24 hours. . The amount of the test substance remaining after 24 hours was measured by reversed-phase high performance liquid chromatography, and the residual rate was calculated based on the amount at the start of the test and the remaining amount after 24 hours. Three tests were conducted per compound, and the average value was calculated. The results are shown in Table 3. Preparation of pH 3 citrate buffer: A 25 mM sodium citrate solution was added to a 25 mM citric acid solution.
  • Test Example 5 Solubility Evaluation 50 mg of a test substance was suspended in 500 ⁇ L of a solvent (water or ethanol) and stirred at 25 ° C. for 5 hours. Insoluble matter was removed by filtration, 100 ⁇ L of the permeate was placed in a 10 mL volumetric flask, and made up to 10 mL with 30% acetonitrile. The test substance concentration in the solution was measured under the above HPLC measurement conditions. Three tests were conducted per compound, and the average value was calculated. The results are shown in Table 4.
  • a solvent water or ethanol
  • the compound of the present invention or a salt thereof can enhance the sweetness of the food or drink when added to the food or drink raw material or food or drink. Therefore, the present invention has industrial applicability.

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Abstract

ショ糖などの甘味料の甘味を増強することにより食品に好ましい甘味を付与できる新規化合物を提供すること。下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。

Description

新規化合物及び該化合物を含有する呈味改善剤
　本発明は、特定の構造を有する低分子量有機化合物、該化合物を含有する食品組成物、該化合物を含有する呈味改善剤、及び該化合物を含有する飲食品又は飲食品の製造中間品並びに飲食品又は飲食品の製造方法に関する。
　近年、食生活の多様化等により、甘味、塩味、酸味、苦味、うま味で表される５基本味などの味覚に対する消費者の関心と要求が高まってきている。
　同時に、健康への関心の高まりを受け、甘味が付与された食品において、低カロリー、高甘味度甘味料を用いた食品が開発されているが、このような食品は、ショ糖を用いた食品と比べ、甘味質において十分に満足を得られていないのが現状である。
　一方、特許文献１には、式（ＩＡ）で表されるヘテロ環を含む化合物、該化合物を含む体内摂取可能な組成物、該化合物を含む甘味を高める組成物が開示されている。特許文献２にも特許文献1の化合物と同様の化合物が開示されている。また、特許文献３には、式（ＩＢ）で表されるヘテロ環を含む化合物、及び該化合物を含む甘味増強組成物が開示されている。特許文献４にも特許文献３の化合物と同様の化合物が開示されている。特許文献１～４には、上記一般式の化合物がそれ単独ではほとんど甘味を呈さないものの、スクラロースやショ糖の甘味を増強し得ることが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
特許第５９３１０３３号公報 特表２０１５－５３０３７０号公報 特許第５９８８５０６号公報 特許第５９８５６４０号公報
　しかしながら、特許文献１～４には、実施例において官能評価に用いた化合物の構造が開示されておらず、具体的にどのような構造を有する化合物が上記甘味を呈するのか不明である。また、特許文献１～４に記載の化合物は、いずれも二環性の縮合環を基本骨格とするものであり、これら以外の化学構造を有し且つ飲食品の甘味増強作用を奏する化合物は開示されていない。
　本発明は、上記の点に鑑みてなされたものであり、上記特許文献に記載の化合物とは異なる化学構造を有し、且つ飲食品の甘味を増強することのできる新規化合物を提供することを目的とする。
　本発明者は、鋭意努力の結果、特定の４－アミノニコチン酸構造を有する新規な低分子量有機化合物又はその塩によって上記課題を解決できることを見出した。本発明は、以下の発明を含む。
〔１〕　下記一般式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
（式中、
　Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ1-6アルキル基又は置換基を有してもよいＣ1-6アルコキシ基を表し、
　Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を表し、
　Ｒ5は、置換基を有していてもよいＣ1-12アルキル基、置換基を有していてもよい３～１４員の脂環式基、置換基を有していてもよい３～１４員の複素環式基、置換基を有していてもよい６～１４員のアリール基、置換基を有していてもよい５～１４員のヘテロアリール基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、
　Ａは、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、単結合、ビニレン基、置換基を有していてもよい６～１４員のアリーレン基、置換基を有していてもよい５～１４員のヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい３～１４員の二価の脂環式基、又は置換基を有していてもよい３～１４員の二価の複素環式基を表し、
　Ｄは、単結合、置換基を有していてもよいＣ1-12アルキレン基、置換式を有していてもよい３～１４員の二価の脂環式基、又は置換式を有していてもよい３～１４員の二価の複素環式基を表し、且つ
　Ｅは、単結合又は下記式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
（式中、＊は、隣接するＤへの結合を表し、
　＊＊は隣接する窒素原子への結合を表し、
　Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1-12アルキル基、置換基を有していてもよい３～１４員の脂環式基、置換基を有していてもよい３～１４員の複素環式基、置換基を有していてもよい６～１４員のアリール基、又は置換基を有していてもよい５～１４員のヘテロアリール基を表し、或いはＲ6とＲ7はこれらの基が結合する炭素原子とともに置換基を有していてもよい３～８員の環を形成してもよく、或いはＲ6とＲ4はこれらの基が結合する炭素原子及び窒素原子とともに置換基を有していてもよい４～８員の環を形成してもよい。）で表される基であり、
　但し、Ａ、Ｄ及びＥが同時に単結合ではないことを条件とする。）
〔２〕　ＡがＮＨＣＯ、単結合、ビニレン基、ベンゼン環から２個の水素を除いた２価の基、フラン環から２個の水素を除いた２価の基、又はピラゾール環から２個の水素を除いた２価の基を表す、〔１〕に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩。
〔３〕　Ｒ5が、下記式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される基である、〔１〕又は〔２〕に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
（式中、Ｒ8は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1-8アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ1-8アルキルカルボニル基を表し、
　Ｒ9は、水素原子、置換基を有していてもよい３～１４員の脂環式基、置換基を有していてもよい３～１４員の複素環式基、置換基を有していてもよい６～１４員のアリール基、置換基を有していてもよい５～１４員のヘテロアリール基、又は置換基を有していてもよいＣ1-8アルキル基を表し、且つ
　＊＊＊は、隣接する炭素原子への結合を表す。）
〔４〕　下記一般式（Ｖ）～（ＩＸ）のいずれかで表される化合物又はその塩である、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
（式中、Ｒ5、Ｄ及びＥは、請求項１～３のいずれか１項に記載した通りである。）
〔５〕　Ｄが単結合又は直鎖状のＣ1-6アルキレン基である、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩。
〔６〕　一般式（Ｉ）中の下記式（Ｘ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
（式中、＊＊＊＊は、隣接するピリジン環への結合を表し、＊＊＊＊＊は隣接するＣ＝Ｏの炭素原子への結合を表す）
で表される部分構造が、下記から成る群から選択される構造である、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028

〔７〕　一般式（Ｉ）中の下記式（ＸＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
（式中、＊＊＊＊＊＊は、隣接する窒素原子への結合部位を表す。）
で表される部分構造が、下記から成る群から選択される構造である、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031

〔８〕　下記からなる群から選択される化合物又はその塩である、〔１〕に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩：
　４－アミノ－５－[５－（Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸
　４－アミノ－５－［［３－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－［［３－［（２－シクロヘキシルアセチル）アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－［（Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］ブタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－［４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］ブチル］ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－［［(２Ｓ)－２－アミノ－３－メチル－ペンタノイル]アミノ］－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－［［（３Ｒ）－３－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］－３－フェニル－プロパノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－［５－［（２－シクロヘキシルアセチル）アミノ］ペンタノイルアミノ］ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－[[３－[[（２Ｓ，３Ｓ)－２－アミノ－３－メチル－ペンタノイル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－[[３－[[（２Ｓ)－２－[[（２Ｓ)－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ] －２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－[(２－アミノアセチル)アミノ]－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸　４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル]アミノ]－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－[[(２Ｓ)－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル]アミノ]－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸。
〔９〕　下記からなる群から選択される化合物又はその塩である、〔１〕に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩。

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032

〔１０〕　前記塩が、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酪酸塩、ヒベンズ酸塩、パモ酸塩、エナント酸塩、デカン酸塩、テオクル酸塩、サリチル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マンデル酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、リジン塩、オルニチン塩、アルギニン塩及びヒスチジン塩からなる群から選ばれる、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物、その互変異性体又はその立体異性体の塩。
〔１１〕　〔１〕～〔１０〕のいずれかに記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩を含有する食品組成物。
〔１２〕　〔１〕～〔１０〕のいずれかに記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩を含有する呈味改善剤。
〔１３〕　〔１〕～〔１０〕のいずれかに記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩を飲食品原料に添加する工程を含む、飲食品の製造方法。
〔１４〕　〔１〕～〔１０〕のいずれかに記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩を飲食品原料又は飲食品に添加する工程を含む、飲食品の甘味を増強する方法。
〔１５〕　〔１〕～〔１０〕のいずれかに記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩を含有する甘味増強剤。
　本発明の化合物又はその塩は、飲食品原料又は飲食品に添加すると、当該飲食品の甘味を増強することができる。
　本明細書及び特許請求の範囲において、「アルキル基」は、直鎖状及び分岐鎖状のものを含む。アルキル基としては、直鎖状および分枝鎖状の炭素数１～１２のアルキル基が好ましく、直鎖状および分枝鎖状の炭素数１～８のアルキル基がより好ましく、直鎖状および分枝鎖状の炭素数１～６のアルキル基がさらにより好ましく、直鎖状および分枝鎖状の炭素数１～４のアルキル基がさらにより好ましく、直鎖状および分枝鎖状の炭素数１～４のアルキル基がさらにより好ましく、直鎖状および分枝鎖状の炭素数１～３のアルキル基がさらにより好ましい。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２，３－ジメチルプロピル基、ヘキシル基が挙げられる。
　「アルキレン基」は、直鎖状及び分岐鎖状のものを含む。アルキレン基は、直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素数１～１２のアルキレン基が好ましく、直鎖状および分枝鎖状の炭素数１～８のアルキレン基がより好ましく、直鎖状および分枝鎖状の炭素数１～６のアルキレン基がさらにより好ましく、直鎖状および分枝鎖状の炭素数１～４のアルキレン基がさらにより好ましく、直鎖状および分枝鎖状の炭素数１～３のアルキレン基がさらにより好ましい。アルキレン基の例としては、メチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン基（－（ＣＨ2）3－）、ｎ－ブチレン基（－（ＣＨ2）4－）、ｎ－ペンチレン基（－（ＣＨ2）5－）、ｎ－ヘキシレン基（－（ＣＨ2）6－）、イソプロピレン基、イソブチレン基、イソペンチレン基が挙げられる。
　「アルケニル基」は、各異性体を含む炭素数２～６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基を示す。アルケニル基としては、炭素数２～６の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基が好ましく、炭素数２～４の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基がより好ましい。アルケニル基の例としては、ビニル基、アリル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基及びヘキセニル基が挙げられる。
　「アルキニル基」は、各異性体を含む炭素数２～６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基を示す。アルキニル基としては、炭素数２～６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基が好ましく、炭素数２～４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基がより好ましい。アルキニル基の例としては、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基及びペンチニル基が挙げられる。
　「アリール基」としては、６～１４員のアリール基が好ましく、６～１２員のアリール基がより好ましく、６～１０員のアリール基がさらにより好ましく、６～８員のアリール基がさらにより好ましく、６員のアリール基が特に好ましい。アリール基において、例えば、６～１４員のアリール基は、炭素数６～１４のアリール基と言い換えることができる。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、２，３－ジヒドロキシインデニル基などが挙げられる。
　「アリーレン基」としては、６～１４員のアリーレン基が好ましく、６～１２員のアリーレン基がより好ましく、６～１０員のアリーレン基がさらにより好ましく、６～８員のアリーレン基がさらにより好ましく、６員のアリーレン基が特に好ましい。アリーレン基の例としては、フェニレン基、ナフチレン基などが挙げられる。
　「ヘテロアリール基」は、アリール基の環を構成する原子として、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子を有するものをいう。ヘテロアリール基は、５～１４員のヘテロアリール基が好ましく、５～１４員のヘテロアリール基がより好ましく、５～１０員のヘテロアリール基がさらにより好ましく、５～６員のヘテロアリール基が特に好ましい。ヘテロアリール基が形成出来る限り、ヘテロアリール基中に存在するヘテロ原子の数に制限はないが、ヘテロアリール基の環を構成するヘテロ原子の数は、１～３個が好ましく、１～２個がより好ましく、１個がさらにより好ましい。ヘテロアリール基の例としては、フラニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラニル基、インデンニル基、チオフェニル基、ピリジニル基、インドリル基、キノリニル基、チアゾリル基などが挙げられる。
　「ヘテロアリーレン基」は、ヘテロアリール基から１個の水素原子を更に除いた基をいう。
　「脂環式基」は、環状の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基をいう。脂環式基としては、３～１４員の脂環式基が好ましく、３～８員の脂環式基がより好ましく、５～８員の脂環式基がさらにより好ましく、５～６員の脂環式基がさらにより好ましい。また、脂環式基は、飽和脂肪族炭化水素基、不飽和脂肪族炭化水素基のいずれであってもよいが、飽和脂肪族炭化水素基であることが好ましい。飽和脂肪族炭化水素基は、シクロアルキル基と言い換えることができる。脂環式基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などが挙げられる。
　「複素環式基」は、脂環式基の環を構成する原子として、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子を有するものをいう。複素環式基としては、３～１４員の複素環式基が好ましく、３～８員の複素環式基が好ましく、５～８員の複素環式基がより好ましく、５～６員の複素環式基がさらにより好ましい。複素環式基が形成出来る限り、複素環式基中に存在するヘテロ原子の数に制限はないが、複素環式基の環を構成するヘテロ原子の数は、１～３個が好ましく、１～２個がより好ましく、１個がさらにより好ましい。複素環式基の例としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピラジニル基、モルフォリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基などが挙げられる。
　二価の脂環式基は、脂環式基から１個の水素原子を更に除いた二価の基をいう。
　二価の複素環式基は、複素環式基から１個の水素原子を更に除いた二価の基をいう。
　「アシル基」、「アシルアミノ基」、「アシルオキシ基」における「アシル基」としては、炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖または環状のアルキル基またはアルケニル基を有するアシル基が好ましい。好ましくは低級アシル基、すなわち炭素数１～４のアシル基が挙げられる。例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、シクロプロパノイル基、シクロブタノイル基、シクロペンタノイル基及びシクロヘキサノイル基等が挙げられる。
　「アシルアミノ基」とは前述のアシル基におけるカルボニル基部分の炭素原子に窒素原子が結合した基であり、好ましくはアシル基部分は低級アシル基、すなわち炭素数１～４のアシル基である。たとえば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基等が挙げられる。
　「アシルオキシ基」とは前述のアシル基におけるカルボニル基部分の炭素原子に酸素原子が結合した基であり、好ましくはアシル基部分は低級アシル基、すなわち炭素数１～４のアシル基である。たとえば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基等が挙げられる。
　「アルキルアミノ基」としては、前述のアルキル基で一置換されたアミノ基を示す。たとえば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、等が挙げられる。
　「ジアルキルアミノ基」としては前述のアルキル基で二置換されたアミノ基を示す。例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びエチルメチルアミノ基などが挙げられ、或いは２つのアルキル基が一緒になって炭素数２～５のアルキレン基を形成した環基であってもよい。
　「アルキルチオ基」とは、炭素数１～６のアルキル基を有するアルキルチオ基を示す。たとえば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ-プロピルチオ基等があげられる。
　「アルキルカルバモイル基」としては、前述のアルキル基で置換されたカルバモイル基を示す。
　「アルコキシ基」としては、炭素数１～６のアルコキシ基が好ましい。具体的には、メトキシ、エトキシ、１－プロポキシ、２－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、１－ペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、２－メチル－１－ブチルオキシ、３－メチル－１－ブチルオキシ、２－メチル－２－ブチルオキシ、３－メチル－２－ブチルオキシ、２，２－ジメチル－１－プロピルオキシ、１－へキシルオキシ、２－へキシルオキシ、３－へキシルオキシなどの基があげられる。好ましくは炭素数１～３のアルコキシ基である。
　「アルコキシカルボニル基」とは前述のアルコキシ基で置換されたカルボニル基を示す。
　「アルコキシアルキル基」とは前述のアルコキシ基で置換されたアルキル基を示し、炭素数１～３のアルコキシ基で置換された炭素数１～３のアルキル基であることが好ましい。具体的にはメトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基等があげられる。
　「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などがあげられる。これらのうち、フッ素と塩素が好ましい。
　「置換基を有していてもよい」という表現は、対象とする基に存在する１又は複数の水素原子が水素以外の置換基に置き換わっていてもよいことを意味する。置換される基の構造上可能である限り置換基の数に特に制限はないが、置換基の数は、１～５個が好ましく、１～４個がより好ましく、１～３個がさらにより好ましく、１～２個がさらにより好ましく、１個がさらにより好ましい。
＜化合物＞
　本発明の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩は、下記一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩である。本明細書において、一般式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩を、単に本発明の化合物ということがある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
（式中、
　Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ1-6アルキル基又は置換基を有してもよいＣ1-6アルコキシ基を表し、
　Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を表し、
　Ｒ5は、置換基を有していてもよいＣ1-12アルキル基、置換基を有していてもよい３～１４員の脂環式基、置換基を有していてもよい３～１４員の複素環式基、置換基を有していてもよい６～１４員のアリール基、置換基を有していてもよい５～１４員のヘテロアリール基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、
　Ａは、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、単結合、ビニレン基、置換基を有していてもよい６～１４員のアリーレン基、置換基を有していてもよい５～１４員のヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい３～１４員の二価の脂環式基、又は置換基を有していてもよい３～１４員の二価の複素環式基を表し、
　Ｄは、単結合、置換基を有していてもよいＣ1-12アルキレン基、置換式を有していてもよい３～１４員の二価の脂環式基、又は置換式を有していてもよい３～１４員の二価の複素環式基を表し、且つ
　Ｅは、単結合又は下記式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
（式中、＊は、隣接するＤへの結合を表し、
　＊＊は隣接する窒素原子への結合を表し、
　Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1-12アルキル基、置換基を有していてもよい３～１４員の脂環式基、置換基を有していてもよい３～１４員の複素環式基、置換基を有していてもよい６～１４員のアリール基、又は置換基を有していてもよい５～１４員のヘテロアリール基を表し、或いはＲ6とＲ7はこれらの基が結合する炭素原子とともに置換基を有していてもよい３～８員の環を形成してもよく、或いはＲ6とＲ4はこれらの基が結合する炭素原子及び窒素原子とともに置換基を有していてもよい４～８員の環を形成してもよい。）で表される基であり、
　但し、Ａ、Ｄ及びＥが同時に単結合ではないことを条件とする。）
　一般式（Ｉ）中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基又は置換基を有してもよいＣ1-6アルコキシ基を表す。Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基であることが好ましく、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基であることがより好ましく、水素原子であることがさらにより好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基又は置換基を有してもよいＣ1-6アルコキシ基を表す。Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基であることが好ましく、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基であることがより好ましく、水素原子であることがさらにより好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ3は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を表す。Ｒ3は、水素原子であることが好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ4は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を表す。Ｒ4は、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ1-3アルキル基であることが好ましく、水素原子又はアミノ基を有するＣ1-3アルキル基であることがより好ましく、水素原子であることがさらにより好ましい。
　Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4におけるＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、チオール基、シアノ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基またはグアニジノ基が挙げられる。これらの中でも、ハロゲン原子、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基が好ましく、ハロゲン原子、アミノ基がより好ましく、ハロゲン原子がさらにより好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ａは、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、単結合、ビニレン基、置換基を有していてもよい６～１４員のアリーレン基、置換基を有していてもよい５～１４員のヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい３～１４員の二価の脂環式基又は置換基を有していてもよい３～１４員の二価の複素環式基を表す。
　Ａは、ＮＨＣＯ、単結合、ビニレン基、置換基を有していてもよい６～１０員のアリーレン基、置換基を有していてもよい５～１０員のヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい５～１０員の二価の脂環式基又は置換基を有していてもよい５～１０員の二価の複素環式基であることが好ましく、ＮＨＣＯ、単結合、ビニレン基、置換基を有していてもよい６員のアリーレン基、置換基を有していてもよい５～６員のヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい５～６員の二価の脂環式基又は置換基を有していてもよい５～６員の二価の複素環式基であることがより好ましく、ＮＨＣＯ、単結合、ビニレン基、ベンゼン環から２個の水素を除いた２価の基、フラン環から２個の水素を除いた２価の基、又はピラゾール環から２個の水素を除いた２価の基であることがさらにより好ましく、ＮＨＣＯ、フラン環から２個の水素を除いた２価の基、ビニレン基又は単結合であることがさらにより好ましく、ＮＨＣＯであることが特に好ましい。これらの基は、置換基を有していても有していなくてもよいが、置換基を有していないことが好ましい。
　Ａとしての各基が有していてもよい置換基としては、Ｃ1-6のアルキル基が挙げられる。これらの中でも、置換基としてはＣ1-4のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましく、メチル基がさらにより好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｄは、単結合、置換基を有していてもよいＣ1-12アルキレン基、置換式を有していてもよい３～１４員の二価の脂環式基、置換式を有していてもよい３～１４員の二価の複素環式基を表す。Ｄは、単結合又は置換基を有していてもよいＣ1-12アルキレン基が好ましく、単結合又はＣ1-8アルキレン基がより好ましく、単結合又は置換基を有していてもよいＣ1-6アルキレン基がさらにより好ましく、単結合又は置換基を有していてもよいＣ1-4アルキレン基がさらにより好ましい。また、アルキレン基は直鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよいが、直鎖状であることが好ましい。
　Ｄとしての各基が有していてもよい置換基としては、Ｃ1-6のアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子などが挙げられる。これらの中でも、Ｃ1-4のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましく、メチル基がさらにより好ましい。Ｄとしての各基は置換基を有していても有していなくてもよいが、置換基を有していないことが好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｅは、単結合又は下記式（ＩＩ）で表される基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
（式中、＊は、隣接するＤへの結合を表し、
　＊＊は隣接する窒素原子への結合を表し、
　Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1-12アルキル基、置換基を有していてもよい３～１４員の脂環式基、置換基を有していてもよい３～１４員の複素環式基、置換基を有していてもよい６～１４員のアリール基、又は置換基を有していてもよい５～１４員のヘテロアリール基を表し、或いはＲ6とＲ7はこれらの基が結合する炭素原子とともに置換基を有していてもよい３～８員の環を形成してもよく、或いはＲ6とＲ4はこれらの基が結合する炭素原子及び窒素原子とともに置換基を有していてもよい４～８員の環を形成してもよい。）
　Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基であることが好ましく、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基であることがより好ましく、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、フェニル基、３－メチルフェニル基、ベンジル基であることがさらにより好ましく、水素原子又はＣ1-4アルキル基であることがさらにより好ましく、メチル基であることがさらにより好ましい。また、Ｒ6とＲ7の少なくとも一方がメチル基であることが好ましく、Ｒ6とＲ7がいずれもメチル基であることも好ましい。また、Ｒ6及びＲ7の少なくとも一方が水素原子でないことが好ましい。上記Ｒ6及び／又はＲ7の各基は置換基を有していても有していなくてもよいが、置換基を有していないことが好ましい。
　Ｒ6及び／又はＲ7としての各基が有していていもよい置換基としては、アルキル基、脂環式基、複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子が挙げられる。これらの中でも、アルキル基、脂環式基、複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルバモイル基が好ましく、アルキル基、脂環式基、複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ジアルキルアミノ基がより好ましく、アルキル基、脂環式基、複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基がさらにより好ましく、アルキル基、脂環式基、複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基がさらにより好ましく、アルキル基、脂環式基、アリール基がさらにより好ましい。
　なお、式（ＩＩ）中に不斉炭素が存在する場合、その立体化学は（Ｒ）、（Ｓ），（ＲＳ）のいずれであってもよい。
　一般式（Ｉ）中、Ａ、Ｄ及びＥは同時に単結合でない。すなわち、Ａ、Ｄ及びＥのうち、少なくとも１つは単結合ではない。これらの中でも、Ａ及びＤのいずれか一方が単結合でないことが好ましい。また、Ａが単結合でないことが好ましく、Ａ及びＤがいずれも単結合でないことが好ましく、Ａ、Ｄ及びＥがいずれも単結合ではないことが特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ5は、置換基を有していてもよいＣ1-12アルキル基、置換基を有していてもよい３～１４員の脂環式基、置換基を有していてもよい３～１４員の複素環式基、置換基を有していてもよい６～１４員のアリール基、置換基を有していてもよい５～１４員のヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基を表す。
　Ｒ5としての各基が有していてもよい置換基としては、アミノ基、３～１４員の脂環式基、３～１４員の複素環基、６～１４員のアリール基、５～１４員のヘテロアリール基、－ＮＨＣＯ－アルキル基、－ＮＨＣＯ－アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシル基、ビニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、カルボキシル基が挙げられ、これらの各基は、構造的に可能な場合は、アミノ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、３～１４員の脂環式基、３～１４員の複素環基、６～１４員のアリール基、５～１４員のヘテロアリール基、－ＮＨＣＯ－アルキル基、－ＮＨＣＯ－アルコキシ基、－ＮＨＣＯ－アルキレン－ＣＯＯＨ、カルボキシル基、ヒドロキシル基、ビニル基、ハロゲン原子で更に置換されていてもよく、或いは、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基で更に置換されていてもよい。これらの中でも、Ｒ5としての各基が有していてもよい置換基としては、アミノ基、３～１４員の脂環式基、３～１４員の複素環基、アミノ基及び／又は脂環式基で置換されていてもよい－ＮＨＣＯ－アルキル基が好ましく、アミノ基、３～１４員の脂環式基、３～１４員の複素環基、アミノ基で置換されていてもよい－ＮＨＣＯ－アルキル基がより好ましく、アミノ基、５～８員の脂環式基、アミノ基で置換されていてもよい－ＮＨＣＯ－アルキル基がさらにより好ましく、アミノ基、５～８員の脂環式基がさらにより好ましく、アミノ基及び／又はヘテロヘキシル基がさらにより好ましい。すなわち、Ｒ5は、置換基としてアミノ基及びヘテロヘキシル基から選択される１種又は２種を含むことが好ましい。
　また、Ｒ5は、下記式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
（式中、Ｒ8は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1-8アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ1-8アルキルカルボニル基を表し、
　Ｒ9は、水素原子、置換基を有していてもよい３～１４員の脂環式基、置換基を有していてもよい３～１４員の複素環式基、置換基を有していてもよい６～１４員のアリール基、置換基を有していてもよい５～１４員のヘテロアリール基、又は置換基を有していてもよいＣ1-8アルキル基を表し、且つ
　＊＊＊は、隣接する炭素原子への結合を表す。）
　Ｒ8は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-8アルキルカルボニル基であることが好ましく、水素原子又はＣ1-6アルキルカルボニル基であることがより好ましく、水素原子であることがさらにより好ましい。なお、これらの基は置換基を有していても有していなくともよい。
　Ｒ8としての各基が有していてもよい置換基としては、アミノ基、３～１４員の脂環式基、３～１４員の複素環式基、６～１４員のアリール基、５～１４員のヘテロアリール基、－ＮＨＣＯ－アルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子が挙げられる。これらの中でも、置換基としては、アミノ基、３～１４員の脂環式基、３～１４員の複素環式基、６～１４員のアリール基、５～１４員のヘテロアリール基、－ＮＨＣＯ－アルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、ビニル基が好ましく、アミノ基、シクロヘキシル基、－ＮＨＣＯ－アルコキシ基がさらにより好ましく、アミノ基、シクロヘキシル基がさらにより好ましい。
　Ｒ9は、水素原子、３～１４員の脂環式基、３～１４員の複素環式基、６～１４員のアリール基、５～１４員のヘテロアリール基、Ｃ1-8アルキル基、６～１４員のアリール基で置換されたアルキル基であることが好ましく、水素原子、シクロヘキシル基、フェニル基、Ｃ1-6アルキル基、ベンジル基がより好ましく、シクロヘキシル基、Ｃ1-4アルキル基であることがさらにより好ましく、シクロヘキシル基であることがさらにより好ましい。
　Ｒ9としての各基が有していてもよい置換基としては、アルキル基、アルケニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、脂環式基、複素環式基が挙げられる。これらの中でも、置換基としては、アルキル基、アルケニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルバモイル基、アリール基、ヘテロアリール基、脂環式基、複素環式基が好ましく、アルキル基、アルケニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、脂環式基、複素環式基がより好ましく、アルキル基、アルケニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリール基、ヘテロアリール基、脂環式基、複素環式基がさらにより好ましく、アルキル基、アルケニル基、ヒドロキシル基、アリール基、ヘテロアリール基、脂環式基、複素環式基がさらにより好ましい。
　なお、式（ＩＩＩ）及び／又は式（ＩＶ）中に不斉炭素が存在する場合、その立体化学は（Ｒ）、（Ｓ）、（ＲＳ）のいずれであってもよい。
　一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩として、より具体的には、下記一般式（Ｖ）～（ＩＸ）のいずれかで表される化合物又はその塩であることが好ましく、一般式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）で表される化合物であることがより好ましく、一般式（Ｖ）又は（ＶＩ）で表される化合物であることがさらにより好ましく、一般式（Ｖ）で表される化合物であることがさらにより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
（式中、Ｒ5、Ｄ及びＥは、上記の通りである。）
　また、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）中の下記式（Ｘ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
（式中、＊＊＊＊は、隣接するピリジン環への結合を表し、＊＊＊＊＊は隣接するＣ＝Ｏの炭素原子への結合を表す）
で表される部分構造が、下記から成る群から選択される構造であることが好ましい。なお、式中に不斉炭素が存在する場合、その立体化学は（Ｒ）、（Ｓ）、（ＲＳ）のいずれであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
　これらの中でも、上記式（Ｘ）で表される部分構造は、下記から成る群から選択される構造であることがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
　また、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）中の下記式（ＸＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
（式中、＊＊＊＊＊＊は、隣接する窒素原子への結合部位を表す。）
で表される部分構造が、下記から成る群から選択される構造であることが好ましい。なお、式中に不斉炭素が存在する場合、その立体化学は（Ｒ）、（Ｓ）、（ＲＳ）のいずれであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
　これらの中でも、上記式（ＸＩ）で表される部分構造は、下記から成る群から選択される構造であることがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
　本発明の好ましい化合物の具体例として、以下の化合物が挙げられる。
　４－アミノ－５－[５－（Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸
　４－アミノ－５－［［３－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－［［３－［（２－シクロヘキシルアセチル）アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－［（Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］ブタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－［４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］ブチル］ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－［［(２Ｓ)－２－アミノ－３－メチル－ペンタノイル]アミノ］－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－［［（３Ｒ）－３－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］－３－フェニル－プロパノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－［５－［（２－シクロヘキシルアセチル）アミノ］ペンタノイルアミノ］ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－[[３－[[（２Ｓ，３Ｓ)－２－アミノ－３－メチル－ペンタノイル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－[[３－[[（２Ｓ)－２－[[（２Ｓ)－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ] －２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－[(２－アミノアセチル)アミノ]－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸　４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル]アミノ]－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－[[(２Ｓ)－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル]アミノ]－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸
　これらの中でも、甘味増強作用の観点からは、下記の化合物が特に好ましい。
　４－アミノ－５－[５－（Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸
　４－アミノ－５－［［３－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－[[３－[[（２Ｓ)－２－[[（２Ｓ)－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ] －２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸
　４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸
　また、甘味増強作用及び甘味質の総合的観点から、本発明の化合物として、以下のものが特に好ましい。

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
　本発明の化合物には、一般式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
＜化合物の異性体＞
　本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、その互変異性体及び／又は立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）の形態を含むものであり、複数の互変異性体及び／又は立体異性体が存在し得る場合には、そのいずれであってもよい。
＜化合物の塩＞
　本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物（異性体を含む）の塩としては、食品添加物として許容しうるものであればよく、式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩、グルタミン酸、アスパラギン酸等の酸性アミノ酸との塩が挙げられる。これらの中でも、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩が好ましい。
　また、式中に酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの無機塩基との塩、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。これらの中でも、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩が好ましい。
　これらの中でも、一般式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、ナトリウム塩が好ましく、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩がより好ましく、トリフルオロ酢酸塩がさらにより好ましい。
　塩を形成する方法としては、一般式（Ｉ）で表される化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することなどにより得ることができる。
＜製造方法＞
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、特に限定されるものではなく、既知の方法を用いて製造することができる。例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物として、下記一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、下記に示す方法により、容易に製造することができる。
（一般的製造方法１：Ｎ末端伸長法）
　まず、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物又は一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を用意する。
　一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は市販されているものを用いても良いし、一般式（ＸＩＩ）で表される４－アミノ－５－ブロモ－３－ピリジンカルボン酸誘導体を、定法に従って公知の反応条件で、ニトロ化、エステル化、還元反応に付すことによって製造してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
（式中、Ｒ10は水素原子、炭素数１から４のアルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ1からＲ3は前記定義した通りである。）
　一般式（ＸＶＩ）で表される化合物は、一般式（ＸＩＩ）で表される４－アミノ－５－ブロモ－３－ピリジンカルボン酸誘導体（ハロゲン化アリール）と、一般式（ＸＩＶ）で表される有機ホウ素化合物又は一般式（ＸＶ）で表されるアルケンを、パラジウム触媒を用いるクロスカップリング反応に付した後に、脱保護を行うことによって得ることができる。クロスカップリング反応としては、鈴木－宮浦カップリング反応やヘック反応が挙げられるが、これらの反応は定法に従って公知の反応条件を用いて行えばよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
（式中、Ｒ10は炭素数１から４のアルキル基、またはベンジル基を表し、Ａ、D、E、Ｒ1からＲ4は前記定義した通りである。Ｒ11、Ｒ12は水素原子または一緒になって１，１，２，２－テトラメチルエチレン基を表し、Ｒ13はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基を表す。）
　次に、一般式（ＸＩＩＩ）または（ＸＶＩ）で表される化合物に対し、１から３個のＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ酸をＮ末端へ順次脱水縮合し、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を脱保護し、エステル結合を加水分解するか、１から２個のＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ酸、または１つのカルボン酸化合物をＮ末端へ順次脱水縮合し、エステル結合を加水分解する。これにより、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
（式中、Ｒ10は炭素数１から４のアルキル基、またはベンジル基を表し、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ1からＲ4、Ｒ8、及びＲ9は前記定義した通りである。）
（一般的製造方法２：Ｃ末端伸長法）
　式（ＸＶＩＩＩ）で表されるＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルジペプチド、またはＮ－アシルアミノ酸のＣ末端へ、活性エステル法により、アミノ酸および／または式（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩ）で表される化合物を順次脱水縮合した後にエステル結合を加水分解し、必要に応じてｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を脱保護する。これにより、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ1からＲ4、Ｒ8、およびＲ9は前記定義した通りである。）
　上記一般的製造方法１で行われる脱水縮合反応に用いられるカルボン酸成分はジシクロヘキシルアミン塩などの塩でもよく、アミン成分は遊離体でも、塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などの塩でもよい。カルボン酸成分がジシクロヘキシルアミン塩などの塩の場合は縮合の際に塩酸などの酸を加え、アミン成分が塩酸塩などの塩の場合は縮合反応の際にトリエチとの比率に制限はないが、収率良く反応させるためには、カルボン酸成分１当量に対してアミン成分またはアミン成分を０．８～１．２当量用いればよい。塩の中和のための酸の使用量はカルボン酸成分に対して０．８～２．０当量、好ましくは１．０～１．５当量である。塩の中和のための塩基の使用量はアミン成分に対して０．８～２．０当量、好ましくは１．０～１．５当量である。
　上記一般的製造方法１の脱水縮合反応に使用する溶媒としては、カルボン酸成分やアミン成分と反応するものでなければ特に限定はなく、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホルム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはこれらの混合溶媒を用いることができる。中でもジクロロメタン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドが好ましい。溶媒量はアミン成分に対して１０～５００倍重量、好ましくは１５～１００倍重量である。
　上記一般的製造方法１の脱水縮合反応に用いられる脱水縮合剤としては、ペプチド合成などで使用される一般的な縮合剤を用いればよく、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）などが用いられる。その際、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ）などの縮合促進剤が用いられる。脱水縮合剤の使用量はカルボン酸成分に対して１．０～２．０当量、好ましくは１．０５～１．２０当量である。縮合促進剤の使用量はカルボン酸成分に対して０．５～３．０当量、好ましくは１．０～１．５当量である。
　反応時間は約３～２４時間が好ましく、これは反応温度に依存し、その範囲は５～３５℃が好ましい。
　エステルの加水分解法としては、通常、ペプチド合成で用いられる脱保護法を用いて行えばよい。ｔ－ブチルエステル以外のアルキルエステルまたはベンジルエステルの場合には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基によるアルカリ加水分解、ｔ－ブチルエステルの場合は塩酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などによる加酸分解、ベンジルエステルの場合にはパラジウム炭素触媒などによる加水素分解を行うことができる。
　例えば、ｔ－ブチルエステル以外のアルキルエステル、ベンジルエステルの場合、使用する塩基の使用量に制限はないが、収率良く反応させるためには、エステル成分に対して塩基を１．０～１０等量、好ましくは１．２～３．０当量用いれば良い。加水分解反応時に使用する溶媒としては、水あるいは、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒と水の混合溶媒をエステル成分に対して１０～５００倍重量、好ましくは１５～１００倍重量用いれば良い。反応時間は約１～２４時間が好ましく、これは反応温度に依存し、その範囲は５～１００℃が望ましい。
　脱保護に関し、保護基であるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）は、塩酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの酸を用いて除去することができる。ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を除去する際に使用する酸の使用量に制限はないが、収率良く反応させるためには、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を除去しようとする成分に対して酸を１．０～３０等量、好ましくは２．０～１０当量用いれば良い。反応の際に使用する溶媒としては、水またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、酢酸エチルなどの有機溶媒、あるいはこれらの混合物を用いれば良い。トリフルオロ酢酸の場合はそのまま用いても良い。溶媒の量はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を除去しようとする成分に対して１０～５００倍重量、好ましくは１５～１００倍重量用いれば良い。反応時間は約１～２４時間が好ましく、これは反応温度に依存し、その範囲は０～１００℃が望ましい。
　上記一般的製造方法２で用いられる活性エステルの原料となるカルボン酸成分はジシクロヘキシルアミン塩などの塩でもよい。カルボン酸成分がジシクロヘキシルアミン塩などの塩の場合は縮合の際に塩酸などの酸を加えて反応を行えばよい。
　カルボン酸成分から活性エステル成分を得るには、ＤＣＣやＷＳＣ・ＨＣｌなどの脱水縮合剤とＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ）、ニトロフェノールやペンタフルオロフェノールなどの活性エステル化剤とを通常のペプチド合成反応を行う反応条件で反応させればよい。
　使用するカルボン酸成分と活性エステル化剤との比率に制限はないが、収率良く反応させるためには、カルボン酸成分１当量に対して活性エステル化剤を０．８～１．２当量用いればよい。塩の中和のために酸が必要な場合、酸の使用量はカルボン酸成分に対して０．８～２．０当量、好ましくは１．０～１．５当量である。
　上記一般的製造方法２において活性エステル成分を調製する際に使用する溶媒としては、カルボン酸成分や活性エステル化剤と反応するものでなければ特に限定はなく、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホルム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはこれらの混合溶媒を用いることができる。中でもジクロロメタン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチルが好ましい。溶媒量はカルボン酸成分に対して１０～５００倍重量、好ましくは１５～１００倍重量である。
　活性エステル成分を調製する際の脱水縮合剤としては、ペプチド合成などで使用される一般的な縮合剤を用いればよく、前述の通り、例えば、ＤＣＣやＷＳＣ・ＨＣｌなどが用いられる。脱水縮合剤の使用量はカルボン酸成分に対して１．０～２．０当量、好ましくは１．０５～１．２０当量である。
　反応時間は約３～２４時間が好ましく、これは反応温度に依存し、その範囲は５～３５℃が好ましい。
　上記一般的製造方法２で行われる活性エステル成分とアミン成分との縮合反応工程において、使用する活性エステル成分とアミン成分との比率に制限はないが、収率良く反応させるためには、活性エステル成分１当量に対してアミン成分を０．８～１．２当量用いればよい。
　使用する溶媒としては、活性エステル成分やアミン成分と反応するものでなければ特に限定はなく、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホルム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはこれらの混合溶媒を用いることができる。中でもジクロロメタン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチルが好ましい。溶媒量は活性エステル成分に対して１０～５００倍重量、好ましくは１５～１００倍重量である。
　反応時間は約３～２４時間が好ましく、これは反応温度に依存し、その範囲は５～３５℃が好ましい。
　前記の各反応ならびに各反応成分の合成において、所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応または置換基交換反応を、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより、各置換基を変換することができる。
　前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基またはカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　上記した保護基の除去方法は、公知の方法、例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス 第３版　(Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition)、John Wiley and Sons 刊 (1999)に記載の方法等に準じて行うことができる。
　得られる一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、常法により単離精製することができる。例えば、結晶化によって精製する場合は、溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノール、アセトニトリル、アセトン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタンなど、あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。クロマトグラフによる精製法として、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いることができる。その際の展開溶媒としては、先に結晶化の溶媒として挙げた溶媒を用いることができる。
　一般式（Ｉ）で表される化合物を製造するのに使用される開始物質は、市販されているものを購入して用いてもよく、自ら合成して製造してもよい。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩（以下、単に本発明の化合物という）は、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限なしにあらゆる形態で用いることができる。
　本発明の化合物は、呈味改善剤、特に甘味改善剤又は甘味増強剤の成分として用いることができる。呈味改善剤は、本発明の化合物を含む。呈味改善剤は、本発明の化合物のみからなるものでもよく、本発明の化合物のみから本質的になるものでもよく、本発明の化合物以外の成分を含んでいるものでもよい。その他の成分としては、本発明の化合物以外の呈味改善剤が挙げられる。本発明の化合物以外の呈味改善剤としては、フルーツフレーバーやマスキングフレーバーなどの香料類、カラギナンなどの増粘多糖類、塩化カリウムなどの無機塩類、本発明以外の甘味増強剤や甘味以外の塩味などの呈味改善剤などが挙げられる。
　本発明の化合物は、食品組成物の成分として用いることができる。食品組成物は、本発明の化合物を含む。食品組成物としては、食品、飲料、調味料等の各種飲食品が挙げられる。
　食品組成物中の本発明の化合物の量は、所望の効果が得られる量であれば特に制限されないが、食品組成物の全質量を基準として、０．１ｐｐｂ～９９.９質量％程度であることが好ましく、１ｐｐｂ～１０質量％程度であることがより好ましく、０．０１ｐｐｍ～１質量％程度であることがさらにより好ましい。
　本発明の化合物を含む食品組成物は、飲食品的に許容しうるあらゆる固体又は液体の担体、適当な調味原料等をさらに含んでいてもよい。
　上記担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水等が挙げられる。
　上記の調味原料は、当業界で用いられるいずれの調味原料であってもよく特に制限されないが、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウム（MSG）などのアミノ酸類、イノリン－リン酸（IMP）などの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、クエン酸などの有機酸類、たん白加水分解物などの天然調味料、味噌・醤油などの発酵調味料が挙げられる。
　上記の担体、他の調味原料等はいずれもその含有量は特に制限されない。
　上記調味原料のうち、酵母エキスは、由来となる菌体・その培養条件・抽出処理方法のいずれも特に限定されず任意の酵母エキスを用いることができ、更に加熱処理、酵素処理、濃縮、粉末化処理等が施されたものでも良い。
　また、本発明は、本発明の化合物を飲食品原料又は飲食品に添加する工程を含む飲食品の甘味を増強する方法を提供することができる。
　本発明の飲食品の甘味を増強する方法については、本発明の化合物を飲食品原料又は飲食品に添加する工程を含む。本発明の化合物を飲食品原料又は飲食品に添加した後、これらの成分を混合することが好ましい。また、混合により得られた本発明の化合物と飲食品原料との混合物を調理する工程を更に含んでいてもよい。
　本発明の化合物は、完成品である飲食品中に、０．００５～３０重量ｐｐｍの量で含まれるように添加することが好ましく、０．０５～１０ｐｐｍの量で含まれるように添加することがより好ましい。
　本発明は、又、本発明の化合物を飲食品原料に添加する工程を含む飲食品の製造方法を提供することができる。この際、本発明の化合物を飲食品原料に、好ましくは、０．０１重量～５０重量％添加するのがよい。本発明の化合物を飲食品原料又は飲食品に添加した後、これらの成分を混合することが好ましい。また、混合により得られた本発明の化合物と飲食品原料との混合物を調理する工程を更に含んでいてもよい。
　本発明の化合物は、完成品である飲食品中に、０．００５～３０重量ｐｐｍの量で含まれるように添加することが好ましく、０．０５～１０ｐｐｍの量で含まれるように添加することがより好ましい。
　飲食品に特に制限はないが、粉末状の食品、例えば、インスタントコーヒーなどの飲料用粉末が好ましい。また、溶液状の飲料、例えば、コーヒー、ジュース、炭酸飲料なども好ましい。
　飲食品原料としては、賦形剤、調味剤、固結防止剤、消泡材、崩壊剤、潤沢剤、結合剤、等張化剤、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、凝固剤、pH緩衝剤などの食品に使用可能な添加剤、乳・果実などの食品原料などが挙げられる。
　以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
　以下、実施例および試験例を挙げて、本発明の有用性を具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。後述の代表的な合成例に記載の方法に準じて、化合物１～６４の化合物を製造した。なお、以下の製造例において、合成された化合物の構造は核磁気共鳴スペクトル（Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＶＡＮＣＥ　４００）、並びにＥＳＩ－ＭＳスペクトルによって同定した。
４，５－ジアミノピリジン－３－カルボン酸メチル（中間体）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
　４－アミノピリジン－３－カルボン酸（５．００ｇ,　３６．２ｍｍｏｌ）を硫酸（４０．０ｍＬ）に溶解し、氷冷化で硝酸カリウム（３．６６ｇ，　３６．２ｍｍｏｌ）を加え７５℃で５時間攪拌した。室温に戻した後メタノール（１００ｍＬ）加え、６０℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸カリウム（１４５ｇ）、水（２７１ｍＬ）の水溶液に氷冷下ゆっくりと加え、析出した結晶を濾過した。結晶を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濾過を行い、溶媒を留去し、４－アミノ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボン酸メチル（２．３６ｇ，　１２．０ｍｍｏｌ）を得た。
　４－アミノ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボン酸メチル（２．３６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、パラジウムカーボン（１００ｍｇ）にメタノール（２０．０ｍＬ）を加え、フラスコ内をアルゴン置換した後水素ガスを入れた風船を取り付け、水素置換し室温で３時間攪拌した。フラスコ内を再びアルゴン置換した後、濾過し溶媒を留去することで、４，５－ジアミノピリジン－３－カルボン酸メチル（１．８７ｇ，　１１．２ｍｍｏｌ）を得た。
　メタノールの代わりにエタノールを用いれば、４－アミノ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボン酸エチルを得ることができる。
（実施例１）４－アミノ－５－[５－（Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸　２ＴＦＡ塩（化合物１）の合成

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
　Ｂｏｃ－Ｌ－シクロヘキシルグリシン（５．１６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（２．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、Ｎ，Ｎ‘－ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．１２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液を加えて室温で一晩撹拌した。析出したＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシル尿素をろ過により分離し、母液の酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、減圧濃縮により溶媒を留去、残渣にｎ－ヘキサン、酢酸エチルを加えて晶析、分離、減圧乾燥しＢｏｃ－Ｌ－シクロヘキシルグリシン－Ｎ－コハク酸イミドエステル（５．７６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を得た。
　５-アミノペンタン酸（０．２５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム０．１７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、を水に溶解し１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、アセトニトリルを加えて撹拌、Ｂｏｃ－Ｌ－シクロヘキシルグリシン－Ｎ－コハク酸イミドエステル（０．７１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。アセトニトリルを減圧下留去し、酢酸エチル、水を加え、６Ｍ塩酸でｐＨ１．５に調整して抽出した。有機層を水で洗浄し減圧下溶媒を留去、乾燥し５－Ｂｏｃ－Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノペンタン酸（０．７２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を得た。
　５－Ｂｏｃ－Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノペンタン酸（０．７１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４、５－ジアミノニコチン酸エチルエステル（０．３５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加えて晶析し、分離、減圧乾燥して４－アミノ－５－[７－（Ｂｏｃ－Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸エチルエステル（０．９２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を得た。
　４－アミノ－５－[５－（Ｂｏｃ－Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸エチルエステル（０．９２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ、水を加えて溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．１２ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。水および１Ｍ塩酸（２．１２ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えて晶析、分離、乾燥して４－アミノ－５－[５－（Ｂｏｃ－Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸（０．６６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を得た。
　４－アミノ－５－[５－（Ｂｏｃ－Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸（０．６６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）トリフルオロ酢酸を加えて室温で４時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下留去し、アセトニトリルを加えて晶析、分離、乾燥して４－アミノ－５－[５－（Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸．２ＴＦＡ塩（ＩＮ４１５０、０．８５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を得た。
4-Amino-5-[5-((S)-cyclohexylglycylamino)-pentanoylamino]-nicotinic acid
４－アミノ－５－[５－（(S)－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 13.3, 6.5 Hz, 5H), 3.08 (dq, J = 12.6, 6.4 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 8H), 1.49 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.13 (ddd, J = 32.9, 15.8, 7.6 Hz, 3H).
MS(ESI) m/z: 392.1 (M+H)+.
（実施例２）４－アミノ－５－[５－（Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸　２ＨＣｌ塩（化合物２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
　４－アミノ－５－[５－（Ｂｏｃ－Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸（０．０２５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（２ｍＬ）、４Ｍ塩酸―酢酸エチル溶液（０．５ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを減圧下留去し、酢酸エチルを加えて晶析、分離、乾燥して４－アミノ－５－[５－（Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸．２ＨＣｌ塩（０．０２１ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を得た。
（実施例３）４－アミノ－５－[５－（Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸（化合物３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
　４－アミノ－５－[５－（Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸．２ＴＦＡ塩（０．０６２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）に水（２ｍＬ）加えて１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２００μＬを加えて室温で一晩撹拌した。析出した結晶を分離、４０℃で一晩減圧乾燥性し４－アミノ－５－[５－（Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸を得た。（１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）
（実施例４）４－アミノ－５－[５－（Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸　Ｎａ塩（化合物４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
　４－アミノ－５－[５－（Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸．２ＴＦＡ塩（０．０６２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）にメタノール（４ｍＬ）加えて８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４３μＬを加えて室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮しアセトン（１５ｍＬ）加えて晶析した。析出した結晶を分離、４０℃で一晩減圧乾燥性し４－アミノ－５－[５－（Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸Ｎａ塩を得た。（４１ｍｇ、０．０1ｍｍｏｌ）
（実施例５）４－アミノ－５－［［３－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩（化合物５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
　３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルーブタン酸（６５２ｍｇ，　３．００ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（１．４１ｇ，　３．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５６１μＬ，　３．３０ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分攪拌した。その後、４，５－ジアミノピリジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ，　３．００ｍｍｏｌ）加え室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで４－アミノ－５－［［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（６１７ｍｇ，　１．６８ｍｍｏｌ）を得た。
　４－アミノ－５－［［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（６１７ｍｇ，　１．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロ酢酸（２．００ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を水に溶解し、凍結乾燥することにより、４－アミノ－５－［（３－アミノ－３－メチル－ブタノイル）アミノ］ピリジン－３－カルボン酸メチル　トリフルオロ酢酸塩（５９０ｍｇ，　１．６２ｍｍｏｌ）を得た。
　４－アミノ－５－［（３－アミノ－３－メチル－ブタノイル）アミノ］ピリジン－３－カルボン酸メチル　トリフルオロ酢酸塩（１５９．０ｍｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－２－シクロヘキシルグリシン（１５４．０ｍｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ（１１６．０ｍｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（８２．０ｍｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ，１．７９４ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（１ｍＬ）の溶媒に溶解し、氷冷下２Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に氷冷下で２Ｍ　トリフルオロ酢酸水溶液（１．００ｍＬ）を加え、減圧下濃縮して得られた残渣を、オクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．０５％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより、４－アミノ－５－［［３－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　トリフルオロ酢酸塩（２０９．２ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）を得た。
　４－アミノ－５－［［３－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　トリフルオロ酢酸塩（２０９．２ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、凍結乾燥を行うことで４－アミノ－５－［［３－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩（１６５．４ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）を得た。
4-amino-5-[[3-[[(2S)-2-amino-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［［３－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.41 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 2.91 - 2.73 (m, 2H), 1.57 (dq, J = 23.5, 12.5, 11.5 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 1.03 (dtd, J = 45.5, 23.9, 23.3, 14.4 Hz, 6H).
MS(ESI) m/z: 392.2 (M+H)+.
（実施例６）４－アミノ－５－［［３－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　二塩酸塩（化合物６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
　上記の点以外は実施例５と同様にして化合物６を調製した。
(実施例７）４－アミノ－５－［［３－［（２－シクロヘキシルアセチル）アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　トリフルオロ酢酸塩（化合物７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
　４－アミノ－５－［（３－アミノ－３－メチル－ブタノイル）アミノ］ピリジン－３－カルボン酸メチル　２塩酸塩（９．１５ｇ，　２７．０ｍｍｏｌ）、２－シクロヘキシル酢酸（４．４ｇ，　２８．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ2Ｏ（４．１ｇ，　２７．０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ（７．７４ｇ，　４０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３．８ｍＬ，　８１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し室温で終夜攪拌した。不溶物をろ過により除き、ろ過液に水（２００ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えて晶析、分離、乾燥して４－アミノ－５－［［３－［（２－シクロヘキシルアセチル）アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（９．４ｇ，　２４．０ｍｍｏｌ）を得た。
　４－アミノ－５－［［３－［（２－シクロヘキシルアセチル）アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（９．４ｇ，　２４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）、水（３９ｍＬ）に溶解し、１Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（３６ｍＬ）を加え室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣に水（３９ｍＬ）、１Ｍ塩酸（３６ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍL）を加えて晶析、分離、乾燥して、４－アミノ－５－［［３－［（２－シクロヘキシルアセチル）アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸（８．１ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を得た。
　４－アミノ－５－［［３－［（２－シクロヘキシルアセチル）アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸（１２５ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍL）に懸濁し、トリフルオロ酢酸（１０２μL）を加えて室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し過剰のトリフルオロ酢酸を除去した後、アセトニトリル（１５ｍL）を加えて晶析、分離、乾燥して４－アミノ－５－［［３－［（２－シクロヘキシルアセチル）アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　トリフルオロ酢酸塩（１３８ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）を得た。
4-amino-5-[[3-[(2-cyclohexylacetyl)amino]-3-methyl-butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid trifluoroacetate
４－アミノ－５－［［３－［（２－シクロヘキシルアセチル）アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (CH3OD) δ= 8.61 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 5H), 1.47 (s, 6H), 1.32 - 1.06 (m, 4H), 1.00 - 0.86 (m, 2H).
MS(ESI) m/z: 377.2 (M+H)+.
メチル－４－アミノ－５－ブロモニコチン酸（中間体）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
　４－アミノ－５－ブロモニコチン酸（０．４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を硫酸１ｍＬ、メタノール４ｍＬ中で混合し、７５℃で１２時間攪拌を行った。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、重層水及び飽和食塩水で有機層を洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことでメチル－４－アミノ－５－ブロモニコチン酸（０．３９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を得た。
（実施例８）４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二塩酸塩（化合物８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064

　４－アミノ－５－ブロモピリジン－３－カルボン酸メチル（７８６ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）、［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－２－フリル］ボロン酸（１．１５ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９０１ｍｇ，８．５０ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１２４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２４ｍＬ）／水（８ｍＬ）の混合溶媒中１０５℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトを用いて不溶物を濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することによって４－アミノ－５－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸メチル（８１３ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を得た。MS (ESI) m/z: 348 [M+H]+.
　　４－アミノ－５－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸メチル（８１３ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ　塩酸／１，４－ジオキサン溶液（２５ｍＬ）を加え室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し乾燥することにより、４－アミノ－５－［５－（アミノメチル）－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸メチル　二塩酸塩（７５０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を得た。MS (ESI) m/z: 248 [M+H]+
　４－アミノ－５－［５－（アミノメチル）－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸メチル　二塩酸塩（３８．４ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－２－シクロヘキシルグリシン（３４．０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ（２５．３ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１７．８ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁し、氷冷下トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｍ　水酸化リチウム水溶液（０．６００ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に氷冷下で２Ｍ　トリフルオロ酢酸水溶液（０．３００ｍＬ）を加え、減圧下濃縮して得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製することにより、４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　トリフルオロ酢酸塩（４７．６ｍｇ，０．０８１２ｍｍｏｌ）を得た。MS (ESI) m/z: 473 [M+H]+
　４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　トリフルオロ酢酸塩（３３．６ｍｇ，０．０５７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を水に溶解し、凍結乾燥することにより、４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩（３６．０ｍｇ，　０．０６００ｍｍｏｌ）を得た。
　４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩（１１０ｍｇ，　０．１８３ｍｍｏｌ）に４Ｎ　塩酸／酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加えて室温で３０分撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。更に４Ｎ　塩酸／酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を水に溶解し、凍結乾燥することにより、４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二塩酸塩（８１．０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）を得た。
4-amino-5-[5-[[[(2S)-2-amino-2-cyclohexyl-acetyl]amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid dihydrochloride
４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二塩酸塩
1H NMR (CD3OD) δ= 8.71 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.62 - 4.30 (m, 2H), 3.57 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.48 (m, 6H), 1.25 - 0.90 (m, 5H).
（実施例９）４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸（化合物９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
　上記の点以外は実施例８と同様にして化合物９を調製した。
(実施例１０) ４－アミノ－５－［１－［２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］エチル］ピラゾール－４－イル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩（化合物１０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066

　４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１９４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に懸濁し、氷冷下２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルブロミド（２２４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加えて室温で３日間撹拌した。減圧下濃縮後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ　塩酸および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、Ｎ－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］エチル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの粗生成物（２４５ｍｇ）を得た。
　４－アミノ－５－ブロモピリジン－３－カルボン酸メチル（１１４ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）、Ｎ－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］エチル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの粗生成物（２００ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１３１ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１８ｍｇ，０．０２４７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）の混合溶媒中１０５℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトを用いて不溶物を濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することによって４－アミノ－５－［１－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］ピラゾール－４－イル］ピリジン－３－カルボン酸メチル（１１０ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）を得た。
MS (ESI) m/z: 362 [M+H]+.
　４－アミノ－５－［１－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］ピラゾール－４－イル］ピリジン－３－カルボン酸メチル（１１０ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ　塩酸／１，４－ジオキサン（６ｍＬ）を加えて室温で２．５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去することにより、４－アミノ－５－［１－（２－アミノエチル）ピラゾール－４－イル］ピリジン－３－カルボン酸メチル　塩酸塩の粗結晶（１２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 262 [M+H]+.
　４－アミノ－５－［１－（２－アミノエチル）ピラゾール－４－イル］ピリジン－３－カルボン酸メチル　塩酸塩（６０．０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－２－シクロヘキシルグリシン（５１．０ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ（３８．０ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁し、氷冷下トリエチルアミン（０．０７７８ｍＬ，０．５５８ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｍ　水酸化リチウム水溶液（０．８００ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に氷冷下で２Ｍ　トリフルオロ酢酸水溶液（０．４００ｍＬ）を加え、減圧下濃縮して得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製することにより、４－アミノ－５－［１－［２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］エチル］ピラゾール－４－イル］ピリジン－３－カルボン酸　トリフルオロ酢酸塩（４３．９ｍｇ，０．０７３１ｍｍｏｌ）を得た。
MS (ESI) m/z: 487 [M+H]+.
　４－アミノ－５－［１－［２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］エチル］ピラゾール－４－イル］ピリジン－３－カルボン酸　トリフルオロ酢酸塩（４３．９ｍｇ，０．０７３１ｍｍｏｌ））をジクロロメタン（４ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を水に溶解し、凍結乾燥することにより、４－アミノ－５－［１－［２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］エチル］ピラゾール－４－イル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩（４７．８ｍｇ，０．０７７８ｍｍｏｌ）を得た。
4-amino-5-[1-[2-[[(2S)-2-amino-2-cyclohexyl-acetyl]amino]ethyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［１－［２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］エチル］ピラゾール－４－イル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 8.73 (s, 1H), 8.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 4.29 - 4.11 (m, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 1.62 - 1.32 (m, 6H), 1.10 - 0.74 (m, 5H).
MS (ESI) m/z: 387 [M+H]+.
（実施例１１）４－アミノ－５－［（Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］ブタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩（化合物１１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067

　４－アミノ－５－ブロモピリジン－３－カルボン酸メチル（６９３ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２０ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブタ－３－エニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（０．６９１ｍＬ，３．７５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６３８ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を加えて１２０℃で一晩撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、不溶物を濾別後した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、４－アミノ－５－［（Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボン酸メチル（１９０ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）を得た。
MS (ESI) m/z: 322 [M+H]+.
　４－アミノ－５－［（Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボン酸メチル（１８８ｍｇ，０５８５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ　塩酸／１，４－ジオキサン溶液（８ｍＬ）を加え室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し乾燥することにより、４－アミノ－５－［（Ｅ）－４－アミノブタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボン酸メチル　二塩酸塩（１７２ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）を得た。
MS (ESI) m/z: 222 [M+H]+.
　４－アミノ－５－［（Ｅ）－４－アミノブタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボン酸メチル　二塩酸塩（１７２ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－２－シクロヘキシルグリシン（１６６ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ（１２３ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（８７．０ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下トリエチルアミン（０．２７０ｍＬ，１．９３ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、濾取することで４－アミノ－５－［（Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］ブタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボン酸メチル（１５９ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）を得た。
MS (ESI) m/z: 461 [M+H]+.
　４－アミノ－５－［（Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］ブタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボン酸メチル（２０９ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｍ　水酸化リチウム水溶液（１．８ｍＬ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液に氷冷下で２Ｍ　トリフルオロ酢酸水溶液（０．９００ｍＬ）を加え、減圧下濃縮して得られた残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリルで洗浄し、固体を濾取後凍結乾燥することにより、４－アミノ－５－［（Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］ブタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボン酸　トリフルオロ酢酸塩（２２０ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）を得た。
MS (ESI) m/z: 4447 [M+H]+. 
　４－アミノ－５－［（Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］ブタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボン酸　トリフルオロ酢酸塩（２１７ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を水に溶解し、凍結乾燥することにより、４－アミノ－５－［（Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］ブタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩（２４０ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）を得た。
4-amino-5-[(E)-4-[[(2S)-2-amino-2-cyclohexyl-acetyl]amino]but-1-enyl]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［（Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］ブタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.02 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 - 8.40 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 3H), 6.59 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.29 (dt, J = 15.5, 6.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 1.81 - 1.46 (m, 6H), 1.21 - 0.85 (m, 5H).
MS (ESI) m/z: 347 [M+H]+.
（実施例１２）４－アミノ－５－［４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］ブチル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩（化合物１２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
　４－アミノ－５－［（Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］ブタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩（３３．２ｍｇ，０．０５６８ｍｍｌ）を水（５ｍＬ）に溶解し、触媒量の５％　パラジウム－炭素を加えて水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を凍結乾燥することにより、４－アミノ－５－［４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］ブチル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩（２９．７ｍｇ，０．０５１５ｍｍｏｌ）を得た。
4-amino-5-[4-[[(2S)-2-amino-2-cyclohexyl-acetyl]amino]butyl]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］ブチル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 13.90 (br s, 1H), 9.14 ( br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.21 - 7.91 (m, 4H), 7.63 (br s, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 1.80 - 1.39 (m, 8H), 1.27 - 0.90 (m, 5H).
MS (ESI) m/z: 349 [M+H]+.
（実施例１３）４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－［［(２Ｓ)－２－アミノ－３－メチル－ペンタノイル]アミノ］－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸　２トリフルオロ酢酸塩（化合物１３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
　メチル４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボキシレート（０．１６３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２．０ｍＬに溶解し４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液２．０ｍＬを加えて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られたペースト状の残渣０．１６８ｇをそのまま次の反応に用いた。
　メチル４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボキシレート・２塩酸塩（０．０３７ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３．０ｍＬに溶解し、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルペンタン酸（０．０２０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１２ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０１８ｇ、０．０９２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。反応液に１０％重曹水２．０ｍＬ、飽和食塩水４．０ｍＬ、水４．０ｍＬの混合液と酢酸エチル２０ｍＬを加えて抽出した。有機層を１０％重曹水２．０ｍＬと飽和食塩水８．０ｍＬで洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物のメチル４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－［［(２Ｓ)－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ペンタノイル]アミノ］－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボキシレート０．０４２ｇを得た（ＤＭＦ残存のため純度７９％、０．０５３ｍｍｏｌ）。
　メチル４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－［［(２Ｓ)－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ペンタノイル]アミノ］－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボキシレート（０．０３１ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン０．５ｍＬとメタノール０．５ｍＬに溶解し、氷冷下１Ｍ水酸化リチウム水溶液０．６ｍＬを加えた。室温に戻し３時間撹拌し後、ＬＣＭＳにて原料の消失を確認した。２Ｍトリフルオロ酢酸水溶液０．３ｍＬで中和した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を０．０５％トリフルオロ酢酸－アセトニトリル溶液に溶解し、そのうちの約８０％を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製した。目的物を含むフラクションを回収・濃縮してアセトニトリルを除去した後、水溶液を凍結乾燥することで目的物の４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－［［(２Ｓ)－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ペンタノイル]アミノ］－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（０．０２１ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を得た。
　４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－［［(２Ｓ)－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ペンタノイル]アミノ］－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（０．０１４ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．５ｍＬに懸濁し、トリフルオロ酢酸１．５ｍＬを加えた。室温で３時間撹拌後、ＬＣＭＳにて原料の消失を確認、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を水５．０ｍＬで希釈して凍結乾燥を行い目的の４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－［［(２Ｓ)－２－アミノ－３－メチル－ペンタノイル]アミノ］－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸・２トリフルオロ酢酸塩（０．０１５ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を得た。
4-amino-5-[[3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methyl-pentanoyl]amino]-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid (trifluoroacetic acid salt)
４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－[[(２Ｓ)－２－アミノ－３－メチル－ペンタノイル]アミノ]－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸（２トリフルオロ酢酸塩）
1H NMR (CD3OD) δ= 8.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.73 (m, 2H), 1.97 - 1.62 (m, 8H), 1.50 (d, J = 14.5 Hz, 6H), 1.30 - 1.07 (m, 6H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
MS(ESI) m/z: 505.5 (M+H)+.
（実施例１４～６４）化合物１４～６４の合成
　上記の方法に準じて、下記化合物１４～６４を合成した。
（化合物１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
4-amino-5-[[(3R)-3-[[(2S)-2-amino-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［［（３Ｒ）－３－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］－３－フェニル－プロパノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.50 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 5.34 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.93 - 2.70 (m, 2H), 1.65 - 1.38 (m, 7H), 1.13 - 0.82 (m, 2H).
MS(ESI) m/z: 440.2 (M+H)+.
（化合物１５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
4-amino-5-[5-[(2-cyclohexylacetyl)amino]pentanoylamino]pyridine-3-carboxylic acid trifluoroacetate
４－アミノ－５－［５－［（２－シクロヘキシルアセチル）アミノ］ペンタノイルアミノ］ピリジン－３－カルボン酸　トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.45 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.99 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.54 (dh, J = 15.1, 7.6, 5.9 Hz, 8H), 1.37 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.19 - 0.96 (m, 3H), 0.89 - 0.75 (m, 2H).
MS(ESI) m/z: 377.2 (M+H)+.
（化合物１６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
4-amino-5-[[3-[[(2S,3S)-2-amino-3-methyl-pentanoyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－[[３－[[（２Ｓ，３Ｓ)－２－アミノ－３－メチル－ペンタノイル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 4H), 3.70 (s, 1H), 2.94 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.72 - 1.31 (m, 9H), 0.97 - 0.77 (m, 6H).
MS(ESI) m/z: 366.2 (M+H)+.
（化合物１７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
4-amino-5-[[3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－[[３－[[（２Ｓ)－２－[[（２Ｓ)－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ] －２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.13 - 7.95 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 4.16 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.86 (q, J = 14.3 Hz, 2H), 1.61 (dt, J = 40.0, 9.0 Hz, 15H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.06 (p, J = 13.3 Hz, 12H).
MS(ESI) m/z: 531.3 (M+H)+.
（化合物１８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
4-amino-5-[[3-[[(2S)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid (trifluoroacetic acid salt)
４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－[(２－アミノアセチル)アミノ]－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸（２トリフルオロ酢酸塩）
1H NMR (CD3OD) δ= 8.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.06 - 2.77 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 6H), 1.48 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 1.25-1.04 (m, 5H)
MS(ESI) m/z: 449.4 (M+H)+.
（化合物１９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
4-amino-5-[[3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methyl-butanoyl]amino]-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid (trifluoroacetic acid salt)
４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル]アミノ]－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸（２トリフルオロ酢酸塩）
1H NMR (CD3OD) δ= 8.74 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.80 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 6H), 1.48 (d, J = 16.8 Hz, 6H), 1.29 - 0.98 (m, 11H)
MS(ESI) m/z: 491.4 (M+H)+.
（化合物２０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
4-amino-5-[[3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methyl-pentanoyl]amino]-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid (trifluoroacetic acid salt)
４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－[[(２Ｓ)－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル]アミノ]－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸（２トリフルオロ酢酸塩）
1H NMR (CD3OD) δ= 8.78 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 4.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.82 (m, 1H), 3.07 - 2.77 (m, 2H), 1.87 - 1.60 (m, 9H), 1.50 (d, J = 18.9 Hz, 6H), 1.31 - 1.03 (m, 5H), 0.98 (d, J = 4.8 Hz, 6H)
MS(ESI) m/z: 505.4 (M+H)+.
（化合物２１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
4-Amino-5-[7-((S)-cyclohexylglycylamino)-heptanoylamino]-nicotinic acid (trifluoroacetic acid salt)
４－アミノ－５－[７－（(S)－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ヘプタノイルアミノ]－ニコチン酸（２トリフルオロ酢酸塩）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 3.22 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 2H), 3.03 (dq, J = 12.8, 6.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.60 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.22 - 1.09 (m, 3H), 1.02 (t, J = 14.0 Hz, 2H).
MS(ESI) m/z: 420.1 (M+H)+.
（化合物２２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
4-amino-5-[3-[[(2S)-2-amino-2-cyclohexyl-acetyl]amino]propanoylamino]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［３－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］プロパノイルアミノ］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.52 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.58 (q, J = 6.9, 5.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.45 (m, 6H), 0.99 (dt, J = 45.1, 13.3 Hz, 5H).
MS(ESI) m/z: 364.2 (M+H)+.
（化合物２３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
4-amino-5-[4-[[(2S)-2-amino-2-cyclohexyl-acetyl]amino]butanoylamino]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］ブタノイルアミノ］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.84 (s, 1H), 8.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 4.22 (dd, J = 16.9, 5.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 16.9, 5.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 1.72 (d, J = 9.4 Hz, 5H), 1.62 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.13 (dt, J = 25.5, 15.3 Hz, 5H).
MS(ESI) m/z: 350.2 (M+H)+.
（化合物２４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
4-Amino-5-[5-((S)-phenylalanylamino)-pentanoylamino]-nicotinic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－[７－（(S)－フェニルアラニルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.54 - 6.89 (m, 5H), 3.92 (s, 1H), 3.16 (dq, J = 13.0, 6.6 Hz, 2H), 2.99 (dt, J = 9.3, 4.8 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47 (q, J = 8.3, 7.0 Hz, 2H), 1.34 (m, 2H).
MS(ESI) m/z: 400.0 (M+H)+.
（化合物２５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081
4-Amino-5-[5-((R)-cyclohexylglycylamino)-pentanoylamino]-nicotinic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－[７－（(Ｒ)－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 3.25 (dq, J = 13.0, 6.6 Hz, 2H), 3.08 (dq, J = 12.7, 6.5 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.70 (t, J = 13.8 Hz, 4H), 1.61 (q, J = 8.3 Hz, 4H), 1.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.13 (q, J = 10.2, 8.5 Hz, 3H), 1.06 (s, 1H), 1.02 (t, J = 11.3 Hz, 2H).
MS(ESI) m/z: 391.1 (M+H)+.
（化合物２６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082
4-amino-5-[5-[[(2S)-2-amino-3-methyl-pentanoyl]amino]pentanoylamino]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［５－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ペンタノイル］アミノ］ペンタノイルアミノ］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.46 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 - 8.33 (m, 2H), 8.08 (s, 2H), 3.77 - 3.50 (m, 2H), 3.07 (dq, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.79 (dtd, J = 10.0, 6.5, 3.6 Hz, 1H), 1.70 - 1.40 (m, 5H), 1.21 - 1.03 (m, 1H), 0.99 - 0.76 (m, 6H).
MS(ESI) m/z: 366.2 (M+H)+.
（化合物２７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083
4-amino-5-[5-[[(2S)-2-amino-4-methyl-pentanoyl]amino]pentanoylamino]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［５－［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］ペンタノイルアミノ］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.49 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 8.10 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.10 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.71 - 1.40 (m, 7H), 0.90 (t, J = 6.4 Hz, 6H).
MS(ESI) m/z: 366.2 (M+H)+.
（化合物２８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
4-amino-5-[[(4R)-4-[[(2S)-2-amino-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-5-methyl-heptanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［［（４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］－５－メチル－ヘプタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.49 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 1.94 - 1.38 (m, 6H), 1.29 - 0.97 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
MS(ESI) m/z: 434.3 (M+H)+.
（化合物２９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085
4-amino-5-[[4-[[(2S)-2-amino-2-cyclohexyl-acetyl]amino]cyclohexanecarbonyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［［４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］シクロヘキサンカルボニル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.42 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 - 7.89 (m, 3H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 1.90 - 1.36 (m, 13H), 1.24 - 0.83 (m, 6H).
MS (ESI) m/z: 418 [M+H]+.
（化合物３０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086
4-amino-5-[[(4R)-4-[[(2S)-2-amino-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-5-phenyl-pentanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［［（４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］－５－フェニル－ペンタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.51 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.07 (s, 2H), 7.37 - 7.18 (m, 5H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.42 (p, J = 8.5, 8.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.56 (m, 11H), 1.13 (tt, J = 23.8, 12.1 Hz, 6H).
MS(ESI) m/z: 468.2 (M+H)+.
（化合物３１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
4-amino-5-[[(4R)-4-[[(2S)-2-amino-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-5-methyl-hexanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［［（４Ｒ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］－５－メチル－ヘキサノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.55 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 3.74 - 3.55 (m, 1H), 2.39 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.54 (m, 10H), 1.29 - 1.00 (m, 5H), 0.90 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 6H).
MS(ESI) m/z: 420.3 (M+H)+.
（化合物３２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088
4-amino-5-[[(3S)-3-[[(2S)-2-amino-2-cyclohexyl-acetyl]amino]butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［［（３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.53 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 4.25 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 15.8, 14.7 Hz, 7H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (ddt, J = 27.4, 16.5, 8.1 Hz, 5H).
MS(ESI) m/z: 378.2 (M+H)+.
（化合物３３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089
4-amino-5-[[3-[[(2S)-2-amino-4-methyl-pentanoyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５［［３－［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.49 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 - 7.99 (m, 4H), 3.70 (s, 1H), 2.94 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.69 - 1.31 (m, 9H), 0.93 - 0.80 (m, 6H).
MS(ESI) m/z: 365.2 (M+H)+.
（化合物３４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
4-amino-5-[[3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-3-methyl-pentanoyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid (trifluoroacetic acid salt)
４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－[[(２Ｓ)－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ペンタノイル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸（２トリフルオロ酢酸塩）
1H NMR (CD3OD) δ= 8.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.94 - 1.55 (m, 8H), 1.48 (d, J = 10.8 Hz, 6H), 1.33 - 1.03 (m, 6H), 1.00 - 0.75 (m, 6H)
MS(ESI) m/z: 505.5 (M+H)+.
（化合物３５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091
4-amino-5-[[3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-4-methyl-pentanoyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid (trifluoroacetic acid salt)
４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－[[(２Ｓ)－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－４－メチル－ペンタノイル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸（２トリフルオロ酢酸塩）
1H NMR (CD3OD) δ= 8.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.59 (m, 7H), 1.59 - 1.40 (m, 8H), 1.37 - 1.01 (m, 5H), 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 6H)
MS(ESI) m/z: 505.5 (M+H)+.
（化合物３６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000092
4-amino-5-[[(3R)-3-[[(2S)-2-amino-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-3-(m-tolyl)propanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［［（３Ｒ）－３－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］－３－（ｍ－トリル）プロパノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.69 (s, 1H), 8.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 - 7.90 (m, 3H), 7.32 - 7.15 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.45 - 5.29 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 2.99 - 2.78 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.76 - 1.40 (m, 6H), 1.16 - 0.84 (m, 5H).
MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+.
（化合物３７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000093
4-amino-5-[[3-[[(2S)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-acetyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid trifluoroacetate
４－アミノ－５－［［３－［［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－ヒドロキシ－アセチル］アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.32 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.57 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.61 (td, J = 29.0, 27.8, 12.9 Hz, 6H), 1.43 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 1.26 - 0.98 (m, 5H).
MS(ESI) m/z: 393.2 (M+H)+.
（化合物３８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000094
4-amino-5-[[3-[[(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid
４－アミノ－５－［［３－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸
MS(ESI) m/z: 492.3 (M+H)+.
（化合物３９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000095
4-Amino-5-[5-(N-t-butoxycabonyl-(S)-cyclohexylglycylamino)-pentanoylamino]-nicotinic acid
４－アミノ－５－[５－（Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－(Ｓ)－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.09 (ddt, J = 29.2, 12.9, 6.5 Hz, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.58 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 1.54 - 1.40 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.09 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 0.97 (dt, J = 21.1, 10.5 Hz, 2H).
MS(ESI) m/z: 420.1 (M+H)+.
（化合物４０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000096
4-amino-5-[[3-[[(2S)-2-[(2-(tert-butoxycarbonylamino)acetyl]amino]-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid (trifluoroacetic acid salt)
４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－[(２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ]－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 4.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.07 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.74-1.65 (m, 6H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.31 - 0.80 (m, 5H).
MS(ESI) m/z: 549.5 (M+H)+.
（化合物４１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000097
4-amino-5-[[3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methyl-pentanoyl]amino]-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid(trifluoroacetic acid salt)
４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－[[(２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－３－メチル－ペンタノイル]アミノ]－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 4.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 14.0 Hz 1H), 2.81 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.88 - 1.57 (m, 7H), 1.50 (s, 3H), 1.44 (s, 12H), 1.27 - 0.99 (m, 7H), 0.88-0.84 (m, 6H).
MS(ESI) m/z: 605.5 (M+H)+.
（化合物４２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000098
4-amino-5-[[3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methyl-butanoyl]amino]-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid (trifluoroacetic acid salt)
４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－[[(２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－３－メチル－ブタノイル]アミノ]－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 4.07 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.98 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.57 (m, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.43 (s, 12H), 1.28-0.94 (m, 5H), 0.89 (d, J = 7.1 Hz , 6H)
MS(ESI) m/z: 590.7 (M+H)+.
（化合物４３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000099
4-amino-5-[[3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-methyl-pentanoyl]amino]-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid (trifluoroacetic acid salt)
４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－[[(２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－４－メチル－ペンタノイル]アミノ]－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.02 (dt, J = 30.6, 7.7 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.78-1.60 (m, 8H), 1.51 (s, 3H), 1.44 (s, 13H), 1.27-0.99 (m, 5H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
MS(ESI) m/z: 605.5 (M+H)+.
（化合物４４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000100
4-amino-5-[[3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-4-methyl-pentanoyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid(trifluoroacetic acid salt)
４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－[[(２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－４－メチル－ペンタノイル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.71-1.51 (m, 9H)1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.23-1.12 (m, 5H), 0.93 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 8.0 Hz, 3H) .
MS(ESI) m/z: 605.5 (M+H)+.
（化合物４５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000101
4-amino-5-[[3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-cyclohexyl-acetyl]amino]-3-methyl-pentanoyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid (trifluoroacetic acid salt)
４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－[[(２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ペンタノイル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 4.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.52 (m, 8H), 1.50 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.22-0.99 (m, 5H), 0.93 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z: 605.5 (M+H)+.
（化合物４６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
4-amino-5-[5-[[[(2S)-2-amino-3-methyl-butanoyl]amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 8.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 (br s, 3H), 6.94 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.29 (m, 2H), 3.60 - 3.41 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
MS (ESI) m/z: 333 [M+H]+.
（化合物４７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000103
4-amino-5-[5-[[[(2S)-2-amino-4-methyl-pentanoyl]amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (br s, 3H), 6.99 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 1.69 - 1.50 (m, 3H), 0.88 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 6H).
MS (ESI) m/z: 347 [M+H]+.
（化合物４８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000104
4-amino-5-[5-[[[(2S)-2-aminohexanoyl]amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid dihydrochloride
４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノヘキサノイル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二塩酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.40 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.28 (br s, 1H), 8.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.55 - 8.23 (m, 4H), 7.13 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 1.88 - 1.69 (m, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z: 347 [M+H]+.
（化合物４９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000105
4-amino-5-[5-[[[(2S)-2-amino-3,3-dimethyl-butanoyl]amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid dihydrochloride
４－アミノ－５－「５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］アミノ］メチル］－２－フリル」ピリジン－３－カルボン酸　二塩酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.32 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.77 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.49 - 7.94 (m, 4H), 7.05 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 0.99 (s, 9H).
MS (ESI) m/z: 347 [M+H]+.
（化合物５０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000106
4-amino-5-[5-[[[(2S)-2-amino-2-phenyl-acetyl]amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid dihydrochloride
４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－フェニル－アセチル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二塩酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.84 - 8.58 (m, 4H), 8.42 (s, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 6.87 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.34 (qd, J = 15.8, 5.6 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z: 367 [M+H]+.
（化合物５１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000107
4-amino-5-[5-[[[(2S)-2-(carboxymethylamino)-2-cyclohexyl-acetyl]amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－（カルボメチルアミノ）－２－シクロヘキシルアセチル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 8.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.90 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.25 (m, 2H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 3.52 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.61 (ddt, J = 40.1, 28.7, 15.3 Hz, 7H), 1.22 - 0.82 (m, 4H).
MS(ESI) m/z: 431.2 (M+H)+.
（化合物５２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000108
4-amino-5-[5-[[[(2S)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-acetyl]amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid trifluoroacetate
４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－ヒドロキシ－アセチル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.10 (br s, 1H), 8.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.36 - 7.86 (m, 2H), 6.94 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 3.65 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.67 - 1.27 (m, 6H), 1.20 - 0.88 (m, 5H).
MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+.
（化合物５３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000109
4-amino-5-[5-[[[(2R)-2-amino-2-cyclohexyl-acetyl]amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｒ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 (br s, 3H), 7.02 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.34 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 1.81 - 1.49 (m, 6H), 1.24 - 0.89 (m, 5H).
MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+.
（化合物５４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000110

4-amino-5-[5-[[[(2S,3R)-2-amino-3-hydroxy-3-phenyl-propanoyl]amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
and
4-amino-5-[5-[[[(2R,3S)-2-amino-3-hydroxy-3-phenyl-propanoyl]amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－３－フェニル－プロパノイル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
及び
４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－３－フェニル－プロパノイル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 8.75 (s, 1H), 8.73 - 8.66 (m, 1H), 8.51 - 8.38 (m, 1H), 8.33 - 7.98 (m, 3H), 7.29 - 7.11 (m, 5H), 6.89 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.40 - 6.16 (m, 1H), 6.12 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.71 (m, 1H), 4.44 - 4.12 (m, 2H), 3.94 - 3.74 (m, 1H).
MS (ESI) m/z: 397 [M+H]+.
（化合物５５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000111
4-amino-5-[5-[[[(2S)-2-amino-2-cyclohexyl-acetyl]-(2-aminoethyl)amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid tritrifluoroacetate
４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］－２－（２－アミノエチル）アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　三トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 8.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 3H), 7.98 - 7.72 (m, 3H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 6.69 - 6.48 (m, 1H), 4.94 - 4.62 (m, 2H), 4.45 - 4.05 (m, 2H), 3.73 - 3.49 (m, 1H), 3.07 - 2.80 (m, 2H), 1.81 - 1.38 (m, 6H), 1.18 - 0.83 (m, 5H).
MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+.
（化合物５６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000112
4-amino-5-[5-[[[(2S)-piperidine-2-carbonyl]amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－ピペリジン－２－カルボニル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (CD3OD) δ= 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.21 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 3H).
MS(ESI) m/z: 344.6 (M+H)+.
（化合物５７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000113
4-amino-5-[5-[[(1-aminocyclohexanecarbonyl)amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［５－［［（１－アミノシクロヘキサンカルボニル）アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 8.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (s, 3H), 7.02 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.46 (m, 5H), 1.39 - 1.26 (m, 1H).
MS (ESI) m/z: 359 [M+H]+.
（化合物５８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000114
4-amino-5-[5-[[[(2S)-2-cyclohexyl-2-[(4-hydroxy-4-oxo-butyl)amino]acetyl]amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（４－ヒドロキシ－４－オキソ－ブチル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.94 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 53.6, 15.8, 5.5 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86 - 1.44 (m, 8H), 1.20 - 0.83 (m, 5H).
MS(ESI) m/z: 459.2 (M+H)+.
（化合物５９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000115
4-amino-5-[5-[[[(1S,2R)-2-aminocyclopentyl]carbamoylamino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［５－［［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンチル］カルバモイルアミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 8.71 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.61 (br s, 3H), 6.92 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.16 (m, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 1.98 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 3H).
（化合物６０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000116
4-amino-5-[5-[[[(2S)-2-aminopent-4-enoyl]amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノペンタ－４－エノイル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 9.01 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.19 (br s, 3H), 7.00 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.79 - 5.63 (m, 1H), 5.19 - 5.05 (m, 2H), 4.54 - 4.38 (m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 2H).
MS (ESI) m/z: 331 [M+H]+.
（化合物６１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000117
4-amino-5-[5-[[[(2S,3R,4S)-2-amino-4-hydroxy-3-methyl-pentanoyl]amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－４－ヒドロキシ－３－メチル－ペンタノイル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 8.85 - 8.70 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.22 - 8.04 (m, 3H), 7.00 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z: 363 [M+H]+.
（化合物６２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000118
4-amino-5-[5-[[[(1S,2S)-2-aminocyclopentyl]carbamoylamino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［５－［［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノシクロペンチル］カルバモイルアミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 8.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.89 (br s, 3H), 6.92 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.26 (qd, J = 15.9, 5.7 Hz, 2H), 3.74 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 2H), 1.68 - 1.30 (m, 4H).
MS (ESI) m/z: 360 [M+H]+.
（化合物６３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000119
4-amino-5-[5-[[[(3S)-3-amino-4-phenyl-butanoyl]amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－］５－［［［（３Ｓ）－３－アミノ－４－フェニル－ブタノイル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 8.79 (s, 1H), 8.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.96 (br s, 3H), 7.38 - 7.18 (m, 5H), 6.99 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 2H).
MS (ESI) m/z: 395 [M+H]+.
（化合物６４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000120
4-amino-5-[5-[[[(1R,2S)-2-aminocyclohexanecarbonyl]amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
and
4-amino-5-[5-[[[(1S,2R)-2-aminocyclohexanecarbonyl]amino]methyl]-2-furyl]pyridine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
４－アミノ－５－［５－［［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキサンカルボニル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
及び
４－アミノ－５－［５－［［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサンカルボニル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸　二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR ((CD3)2SO) δ= 8.80 (s, 1H), 8.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.83 (s, 3H), 7.01 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.53 (m, 3H), 1.53 - 1.28 (m, 3H).
MS (ESI) m/z: 359 [M+H]+.
（実施例６５）
４－アミノ－５－［［３－［（２－シクロヘキシルアセチル）アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　ＨＣｌ塩（化合物６５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000121
　実施例７と同様にして調製した４－アミノ－５－［［３－［（２－シクロヘキシルアセチル）アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸（８．１ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル（１５０ｍＬ）、４Ｍ塩酸―酢酸エチル溶液（２２ｍＬ）を加えて室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを減圧下留去し、酢酸エチル（１５０ｍL）を加えて再度減圧下留去、この操作を２回繰り返した後、酢酸エチル（１５０ｍL）により晶析、分離、乾燥して４－アミノ－５－［［３－［（２－シクロヘキシルアセチル）アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸　ＨＣｌ塩（９．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を得た。
（試験例１）甘味受容体の活性評価
評価方法：
　特開２０１５－１９２６６４号公報の実施例６に記載の方法を用いて、甘味受容体の活性評価を実施した。
　１０％　Ｆｅｔａｌ　ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍ（ニチレイ）、１％　Ｐｅｎ　Ｓｔｒｅｐ（ＧＩＢＣＯ）を含むＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ　Ｆ－１２（ナカライテスク）培地を用いて維持したＨＥＫ２９３Ｅ細胞をＤ－ＰＢＳ（－）（ナカライテスク）で洗浄後、０．２５％　Ｔｒｙｐｓｉｎ　ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ）を用いて細胞をフラスコから回収した。遠心分離（１，２００ｒｐｍ，３ｍｉｎ）を行って上清を除去し、５％　ＦＢＳ　ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ　Ｆ－１２中で０．７５×１０７ｃｅｌｌ／ｍＬになるように懸濁した。これを１５０ｃｍ3フラスコ（ＩＷＡＫＩ）に１０ｍＬ播種し、一晩培養（３７℃、５％　ＣＯ2）した。翌日、培地をＯｐｔｉ－ＭＥＭ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）３０ｍＬに交換して、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭとＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ２０００（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を用いて調製した甘味受容体遺伝子混合物溶液（Ｇα１５－ｔｒａｎｓ４８ＬＤ遺伝子と、Ｔ１Ｒ２キメラ遺伝子と、Ｔ１Ｒ３キメラ遺伝子の遺伝子、総計６３．８μｇ）を細胞懸濁液にゆっくり添加し、６時間培養（３７℃、５％　ＣＯ2）することで遺伝子を導入した。
　遺伝子導入後に、Ｄ－ＰＢＳ（－）で細胞を洗浄後、０．２５％　Ｔｒｙｐｓｉｎ　ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ）を用いて細胞をフラスコから剥がして回収した。細胞数をカウント後、５％　ＦＢＳ　ＤＭＥＭ（２．７８ｍＭグルコース、ＧＩＢＣＯ）培地中に０．５×１０６ｃｅｌｌ／ｍＬになるように懸濁した。この細胞懸濁液を、Ｄ－Ｌｙｓｉｎｅ　ｃｏａｔ　９６ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅ（ＢＤバイオサイエンス）の各ウェルに７．０×１０４ｃｅｌｌになるように播種し、一晩培養した。
　培養後、９６ウェルの培地をすべてすて、Ａｓｓａｙ用ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ，１４６ｍＭ　ＮａＣｌ，１ｍＭ　ＭｇＳＯ４，１．３９ｍＭグルコース，１ｍＭ　ＣａＣｌ２，２．５　ｍＭ　Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ，０．０５％　Ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍ　ａｌｂｕｍｉｎ）で８０倍に希釈した細胞内カルシウムイオン測定用染色液Ｃａｌｃｉｕｍ　ａｓｓａｙ　ｋｉｔ　Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅ）を２００μＬ加え、３７℃で３０分、室温にて４５分静地し、染色を行った。染色後、下記の通り調製した刺激物（甘味物質）５０μＬをＦＤＳＳμＣＥＬＬ（浜松ホトニクス）を用いて添加し、刺激後１２０秒間までの蛍光値を測定した。刺激前後の蛍光値（Ｅｘ４８０：Ｅｍ５４０）を測定することで、刺激物の添加により甘味受容体を介して引き起こされる細胞内遊離カルシウムイオン濃度の変化を定量的に調べた。蛍光値の測定および解析には、ＦＤＳＳμＣＥＬＬ付属のソフト（ＦＤＳＳ７０００ＥＸ）を用いて行い、ΔＦ／Ｆ値は下記の方法により算出し、それを評価に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000122
刺激物（甘味物質）：
　表１に記載の各化合物を、ジメチルスルホキシドに濃度１００ｍＭで溶解した。その後、各化合物の終濃度が１００μＭ、５０．０μＭ、２５．０μＭ、１２．５μＭ、６．２５μＭ、３．１３μＭ、１．５６μＭ、０．７８１μＭとなり、かつスクロースまたはグルコースの終濃度が２０ｍＭとなるように上記Ａｓｓａｙ用ｂｕｆｆｅｒを用いて濃度を調整し、これを刺激物（甘味物質）として使用した。
　各刺激物を添加した時に得られたΔＦ／Ｆ値を用いて、以下のように活性指標を算出した。具体的には、まず、化合物の濃度ごとに、化合物とスクロースを含む刺激物を添加した時のΔＦ／Ｆ値から化合物とグルコースを含む刺激物を添加した時のΔＦ／Ｆ値を引いた値を算出した。その後、上記各濃度で算出した値を合計し、その合計値をその化合物の活性指標とした。
　下記参考例１の化合物は、特許文献２の実施例５に記載された化合物である。この化合物についても活性指標を求め、「（各化合物の活性指標／参考例１の活性指標）×１００」により、参考例１に対する活性指標比を求めた。その結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
（試験例２）官能評価
評価方法：
＜化合物単体の甘味の有無の確認法＞
　化合物の呈味確認については以下のように実施した。なおそれぞれの化合物は食添用エタノールに濃度１００００ｐｐｍで溶解したものを使用した。化合物が終濃度１０ｐｐｍとなる水溶液を準備し、溶液を２．５オンス試料カップ中に２５ｍＬずつ分注し、被験者に室温で提示した。被検者は試料を口腔内に含み、０％、０．５％、１．０％、１．５％のショ糖水溶液と比較し、同等の甘味度と考えられる数値で評点をつけた。評価は試料を吐き出す方法で実施した。そして被検者は一つの試料を評価した後はイオン交換水で口腔内をすすぎ、試料に関しては与えられた容量の範囲内で評価を実施した。本評価は、甘味の官能評価の専門家パネル３～４名により実施され、各試料について評点の平均値を単体の相当ショ糖濃度とした。化合物単体の甘味度を差し引くことによって、甘味増強倍率を正確に計算することができる。
＜甘味増強倍率の算出方法＞
　化合物の甘味増強度測定については以下のように実施した。なおそれぞれの化合物は食添用エタノールに濃度１００００ｐｐｍで溶解したものを使用した。化合物が終濃度１０ｐｐｍとなる５％ショ糖水溶液を準備し、溶液を２．５オンス試料カップ中に２５ｍＬずつ分注し、被験者に室温で提示した。被検者は試料を口腔内に含み、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％のショ糖水溶液と比較し、同等の甘味度と考えられる数値で評点をつけた。評価は試料を吐き出す方法で実施した。そして被検者は一つの試料を評価した後はイオン交換水で口内をすすぎ、試料に関しては与えられた容量の範囲内で評価を実施した。本評価は、甘味の官能評価の専門家パネル３～４名により実施され、各試料について評点の平均値を相当ショ糖濃度とした。相当ショ糖濃度を用いて、各試料について５％ショ糖水溶液に対する甘味増強倍率を算出した（下記式１参照）。ただし、化合物単体に甘味があった場合には、化合物単体の甘味をあらかじめ差し引いた後に甘味増強倍率を算出した（下記式２参照）。
式１：相当ショ糖濃度（％）／５
式２：（相当ショ糖濃度（％）－単体の相当ショ糖濃度（％））／５
　なお、参考例１についても同様に評価した。その結果を表２に示す。
（試験例３）時間－強度（ＴＩ）評価
　ＴＩ評価とは知覚される呈味強度の時系列的変化を記録する方法であり、化合物のＴＩ評価については以下のように実施した。なおそれぞれの化合物は食添用エタノールに濃度１００００ｐｐｍで溶解したものを使用した。化合物が終濃度１０ｐｐｍとなる５％ショ糖水溶液を準備し、溶液を２．５オンス試料カップ中に２５ｍＬずつ分注し、被験者に室温で提示した。被検者は試料を口腔内に含み、１０％ショ糖水溶液、０．１％アスパルテーム水溶液、０．０００４９２％アドバンテーム水溶液と比較し、それぞれの化合物の甘味のピーク位置を評価した。評価は試料を吐き出す方法で実施した。そして、被検者は一つの試料を評価した後はイオン交換水で口腔内をすすぎ、試料に関しては与えられた容量の範囲内で評価を実施した。化合物の甘味ピークに関してはアスパルテームの甘味ピークとなる時間（口に含んでから約３．２秒後）と比較して、ピークが早ければ先、同等であれば中、遅ければ後と記した。
　本評価は、甘味の官能評価の専門家パネル３～４名により実施された。
　なお、参考例１についても同様に評価した。その結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
（注１）５％のショ糖水溶液に化合物を添加して甘味を評価しているため、（Ａ－Ｂ）÷５により甘味増強倍率を算出した。
（注２）アスパルテームの甘味ピークとなる時間（口に含んでから約３．２秒後）と比較して、それよりもピークが早ければ先、同等であれば中、遅ければ後と記した。なお、ショ糖の甘味ピークとなる時間は口に含んでから約２．２秒後であり、アスパルテームよりも甘味ピークが早い。従って、ピークが「先」である化合物は、ショ糖に近い甘味ピークを有する。
　表２に示すように、本発明の化合物又はその塩は５％ショ糖水溶液の甘味強度を１．４９倍以上増強した。これらの中でも、化合物４６、化合物４７、化合物９、化合物２、化合物６、化合物１７、および化合物４は甘味強度を１．９０倍以上増強した。
　また、甘味質については、化合物４６、化合物４７、化合物９、化合物８、化合物１１、化合物１２、化合物２、化合物３、化合物７、および化合物２０の甘味ピーク位置がアスパルテームよりもショ糖に近く、好ましい甘味質であることが示された。
（試験例４）加熱安定性評価
　被験物質を０．０１ｗｔ％（１００ｐｐｍ）になるようバッファー溶液（ｐＨ３．０およびｐＨ６．５）に溶解し、シールされたバイアル中、９０℃、２４時間加熱した。逆相高速液体クロマトグラフィーにて２４時間後に残存する被験物質の量を測定し、試験開始時の量及び２４時間後の残存量に基づいて残存率を算出した。１化合物につき３回の試験を実施し、平均値を算出した。その結果を表３に示す。
ｐＨ３クエン酸バッファーの調製：
２５ｍＭクエン酸溶液に２５ｍＭクエン酸ナトリウム溶液を加えて調製した。
ｐＨ６．５バッファーの調製：
２５ｍＭ塩酸水溶液に２５ｍＭ水酸化ナトリウム水溶液を加えて調製した。
ＨＰＬＣ測定条件：
カラム：ＳＨＩＳＥＩＤＯ　ＣＡＰＣＥＬＬ　ＣＯＲＥ　Ｃ１８，３．０ｍｍ　×　１００ｍｍ，３μｍ
測定温度：４０℃
検出：ＵＶ　２１０ｎｍ
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
サンプル注入量：１０μＬ
溶離液：Ａ：１０ｍＭ　ＮａＨ2ＰＯ4（ｐＨ４．７）；Ｂ：アセトニトリル
グラジエント：０～４分：１％Ｂ；４～１１分：４０％Ｂ；１１～１４分：７０％Ｂ；１４～２０分：１％Ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
　試験の結果、いずれの化合物も、ｐＨ３．０および６．５において、９０℃で２４時間加熱した後にもほぼ９０％以上の残存率であり、安定であった。
（試験例５）溶解性評価
　被験物質５０ｍｇを溶媒（水又はエタノール）５００μLに懸濁し、２５℃で５時間攪拌した。不溶物をろ過して除き、透過液１００μLを１０ｍLのメスフラスコに取り、３０％アセトニトリルで１０ｍLにメスアップした。溶液中の被験物質濃度を上記HPLC測定条件で測定した。１化合物につき３回の試験を実施し、平均値を算出した。その結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
　試験の結果、いずれの化合物も、２５℃において、Ｈ2ＯおよびＥｔＯＨに、甘味増強効果を発揮するに十分な濃度で溶解することが判明した。
　本発明の化合物又はその塩は、飲食品原料又は飲食品に添加すると、当該飲食品の甘味を増強することができる。従って、本発明は、産業上の利用可能性を有する。

Claims (15)

  1. 　下記一般式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    （式中、
    　Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ1-6アルキル基又は置換基を有してもよいＣ1-6アルコキシ基を表し、
    　Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を表し、
    　Ｒ5は、置換基を有していてもよいＣ1-12アルキル基、置換基を有していてもよい３～１４員の脂環式基、置換基を有していてもよい３～１４員の複素環式基、置換基を有していてもよい６～１４員のアリール基、置換基を有していてもよい５～１４員のヘテロアリール基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、
    　Ａは、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、単結合、ビニレン基、置換基を有していてもよい６～１４員のアリーレン基、置換基を有していてもよい５～１４員のヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい３～１４員の二価の脂環式基、又は置換基を有していてもよい３～１４員の二価の複素環式基を表し、
    　Ｄは、単結合、置換基を有していてもよいＣ1-12アルキレン基、置換式を有していてもよい３～１４員の二価の脂環式基、又は置換式を有していてもよい３～１４員の二価の複素環式基を表し、且つ
    　Ｅは、単結合又は下記式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    （式中、＊は、隣接するＤへの結合を表し、
    　＊＊は隣接する窒素原子への結合を表し、
    　Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1-12アルキル基、置換基を有していてもよい３～１４員の脂環式基、置換基を有していてもよい３～１４員の複素環式基、置換基を有していてもよい６～１４員のアリール基、又は置換基を有していてもよい５～１４員のヘテロアリール基を表し、或いはＲ6とＲ7はこれらの基が結合する炭素原子とともに置換基を有していてもよい３～８員の環を形成してもよく、或いはＲ6とＲ4はこれらの基が結合する炭素原子及び窒素原子とともに置換基を有していてもよい４～８員の環を形成してもよい。）で表される基であり、
    　但し、Ａ、Ｄ及びＥが同時に単結合ではないことを条件とする。）
  2. 　ＡがＮＨＣＯ、単結合、ビニレン基、ベンゼン環から２個の水素を除いた２価の基、フラン環から２個の水素を除いた２価の基、又はピラゾール環から２個の水素を除いた２価の基を表す、請求項１に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩。
  3. 　Ｒ5が、下記式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される基である、請求項１又は２に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    （式中、Ｒ8は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1-8アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ1-8アルキルカルボニル基を表し、
    　Ｒ9は、水素原子、置換基を有していてもよい３～１４員の脂環式基、置換基を有していてもよい３～１４員の複素環式基、置換基を有していてもよい６～１４員のアリール基、置換基を有していてもよい５～１４員のヘテロアリール基、又は置換基を有していてもよいＣ1-8アルキル基を表し、且つ
    　＊＊＊は、隣接する炭素原子への結合を表す。）
  4. 　下記一般式（Ｖ）～（ＩＸ）のいずれかで表される化合物又はその塩である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
    （式中、Ｒ5、Ｄ及びＥは、請求項１～３のいずれか１項に記載した通りである。）
  5. 　Ｄが単結合又は直鎖状のＣ1-6アルキレン基である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩。
  6. 　一般式（Ｉ）中の下記式（Ｘ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
    （式中、＊＊＊＊は、隣接するピリジン環への結合を表し、＊＊＊＊＊は隣接するＣ＝Ｏの炭素原子への結合を表す）
    で表される部分構造が、下記から成る群から選択される構造である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
  7. 　一般式（Ｉ）中の下記式（ＸＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
    （式中、＊＊＊＊＊＊は、隣接する窒素原子への結合部位を表す。）
    で表される部分構造が、下記から成る群から選択される構造である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
  8. 　下記からなる群から選択される化合物又はその塩である、請求項１に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩：
    　４－アミノ－５－[５－（Ｌ－シクロヘキシルグリシルアミノ）－ペンタノイルアミノ]－ニコチン酸
    　４－アミノ－５－［［３－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸
    　４－アミノ－５－［［３－［（２－シクロヘキシルアセチル）アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸
    　４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸
    　４－アミノ－５－［（Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］ブタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボン酸
    　４－アミノ－５－［４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］ブチル］ピリジン－３－カルボン酸
    　４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－［［(２Ｓ)－２－アミノ－３－メチル－ペンタノイル]アミノ］－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸
    　４－アミノ－５－［［（３Ｒ）－３－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］アミノ］－３－フェニル－プロパノイル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸
    　４－アミノ－５－［５－［（２－シクロヘキシルアセチル）アミノ］ペンタノイルアミノ］ピリジン－３－カルボン酸
    　４－アミノ－５－[[３－[[（２Ｓ，３Ｓ)－２－アミノ－３－メチル－ペンタノイル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸
    　４－アミノ－５－[[３－[[（２Ｓ)－２－[[（２Ｓ)－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ] －２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸
    　４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－[(２－アミノアセチル)アミノ]－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸　４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル]アミノ]－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸
    　４－アミノ－５－[[３－[[(２Ｓ)－２－[[(２Ｓ)－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル]アミノ]－２－シクロヘキシル－アセチル]アミノ]－３－メチル－ブタノイル]アミノ]ピリジン－３－カルボン酸
    　４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸
    　４－アミノ－５－［５－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］メチル］－２－フリル］ピリジン－３－カルボン酸。
  9. 　下記からなる群から選択される化合物又はその塩である、請求項１に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩。

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
  10. 　前記塩が、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酪酸塩、ヒベンズ酸塩、パモ酸塩、エナント酸塩、デカン酸塩、テオクル酸塩、サリチル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マンデル酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、リジン塩、オルニチン塩、アルギニン塩及びヒスチジン塩からなる群から選ばれる、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体又はその立体異性体の塩。
  11. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩を含有する食品組成物。
  12. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩を含有する呈味改善剤。
  13. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩を飲食品原料に添加する工程を含む、飲食品の製造方法。
  14. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩を飲食品原料又は飲食品に添加する工程を含む、飲食品の甘味を増強する方法。
  15. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体又はそれらの塩を含有する甘味増強剤。
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