BG110503A - Соли на креатин - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до соли на креатин, които ще намерят приложение за подобряване мускулната сила и двигателните функции при гръбначни животни, включително човека, самостоятелно или в комбинация с други биологично активни вещества в състава на фармацевтични препарати, функционални храни и хранителни добавки. Солите на креатин съгласно изобретението са с аминокиселини с обща формула, където n е цяло число от 1 до 4. Методът за получаване е лесен за осъществяване, икономичен, води до получаване на желаните продукти с висок добив и чистота.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до соли на креатин, които ще намерят приложение за подобряване мускулната сила и двигателните функции при гръбначни животни, включително човека, самостоятелно или в състава на фармацевтични препарати, функционални храни и хранителни добавки.

Предшестващо състояние на техниката

Креатинът Н-(аминоиминометил)-Я-метилглицин е саркозиново производно, присъстващо в мускулните тъкани на много гръбначни животни, включително човека, главно свързано с фосфорна киселина под формата на фосфорилкреатин и участва в преноса на енергия. Синтетичен креатин монохидрат се използва като хранителна добавка за повишаване на плазмената му концентрация за увеличаването на енергийния резерв в мускулите, за повишаване на мускулната сила и издръжливост. Използва се и в лечението на мускулни, невро-мускулни и невро-дегенеративни заболявания.

Ниската разтворимост на креатина във вода ограничава приложението му поради необходимостта от големи количества вода за неговото асимилиране, поради което са търсени производни на креатина, които да имат добра разтворимост във вода.

Така например, US 5,973,199 описва еквимоларни соли на креатин монохидрат с лимонена киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, ябълчена киселина и винена киселина.

US 5,925,378 описва сол на креатин с лимонена киселина.

US 6,211,407 описва дикреатин и трикреатин цитрат и методи за получаването им. Солите са описани като комбинация от два или три мола креатин монохидрат с един мол лимонена киселина.

US 6,166,249 описва сол на креатина с пирогроздена киселина като съотношението креатин - пирогроздена киселина е 1:1 и креатинпируватът съдържа 1 до 10 молекули вода.

US 6,838,562 описва метод за синтез на соли - моно, ди, или трикреатин с оротова киселина, с триоротова киселина, и дихидрооротова киселина.

US 6,861,554 описва креатин тауринат.

WO 2008/031212 се отнася до конюгирана сол на креатин с пироглутаминова киселина, която е водоразтворима и стабилна във воден разтвор. Тази сол носи свойствата както на креатина, така и на пироглутаминовата киселина, която както е посочено, преминава през кръвно-ликворната бариера и действа на когнитивните функции и подобрява възрастово обусловеното отслабване на паметта. Претендира се, че получената сол е 2 до 25 пъти по разтворима от креатина. Това, обаче, не е доказано в описанието. Остава неясно, защо пироглутаминовата сол на креатина проявява толкова различни разтворимости.

От друга страна, е известно, че във воден разтвор креатинът се превръща в креатинин по необратима, зависима от pH, не-ензимна реакция. Водните и алкалните разтвори съдържат равновесна смес от креатин и креатинин. В кисели разтвори превръщането в креатинин е ♦♦ ·- 9 9 • · · · • · · · · · • · ♦ · · · пълно. Креатининът няма ергогеничните благоприятни свойства на креатина и обикновено се излъчва е урината.

Поради това, е необходимо създаване на производно на креатина, което да бъде водоразтворимо и стабилно, да предовратява или намалява превръщането на креатин в креатинин.

Техническа същност на изобретението

Проблемът, който трябва да се реши е създаване на соли на креатин, които да са силно разтворими във вода, стабилни и да водят до предотвратяване на превръщането на креатин в креатинин. Необходимо е също така, при разпадането на солта в организма да не се получават вещества със странични вредни въздействия или с нежелани въздействия върху организма, а да се получават вещества, с полезно въздействие върху организма. Друг проблем е създаване на метод за получаване на солите, който да е лесен за осъществяване, да води до висок добив и чистота на продукта.

Проблемите се решават със соли на креатин с аминокиселини е обща формула

H₂N-CH-COOH (СН^_П NH₂ I където η е цяло число от 1 до 4.

• · · · «· Λ· · • · · · ·· « · • · · ··«···· • · · « · · ··· · · · · • · · · · · ·· · ···· ·· ··· ···· ··

Аминокиселините могат да бъдат в D, L и DL форма. За целите на изобретението предпочитани са L-формите.

Методът за получаване на соли на креатина с аминокиселини се състои в следното: Взаимодействието на еквимолни количества креатин и съответните киселини се извършва в среда на вода, нисши алкохоли или техни нисши естери, за предпочитане етилацетат и при температура 20-40°С. Процесът се води до изчерпване на изходните продукти, което се следи например чрез IR. Полученият продукт се филтрува и суши. Матерните луги от филтруването могат да се върнат в процеса и да се използват като реакционна среда. Добивите са 85100%.

Предимствата на солите на креатин с аминокиселини, съгласно изобретението са, че са силно разтворими във вода. Във водните разтвори не се открива креатинин. При разпадането на солите се отделят аминокиселини, които са основните градивни елементи на сложните тъканни белтъци в човешкото тяло и участват в различни процеси на изграждане или възстановяване на различни тъкани и кости.

Така лизинът е есенциална аминокиселина, която е известна със способността си да потиска развитието и размножаването на ХерпесСимплекс вируса. Спомага за продукцията на антитела, хормони и ензими. При подрастващите е необходима за правилния растеж и и костно формиране. Участва в производството на колаген, във възстановяването на тъканите и в изграждането на мускулните протеини.

Орнитинът подобрява функционирането на черния дроб и обезвреждането на токсичните вещества в него и има имуностимулиращи и регулиращи обмяната на мазнините свойства.

• · · · ·· · ♦· ··· · · · ♦ ♦ • · · ··· « · · · • · · · ·· ·«· · ··· • · · · · 4 · · · ···· ·· ··· ·· ·· ··

Методът за получаване на солите на креатин с аминокиселини съгласно изобретението е лесен за осъществяване, икономичен по отношение на разход на енергия и време, води до високи добиви и чистота на продуктите.

Примерни изпълнения

Пример 1

Синтез на креатинов лизинат.НС1

1,83 g (10,0191 мола) от лизин-монохидрохлорид се суспендират в 10 ml етилацетат и при разбъркване се прибавят 1,49 g (9,9912 мола) монохидрат на креатина. Сместа се разбърква при температура 22°С и след IR контрол (2-3-часа) продуктът се филтрува и суши. Получават се бели кристали. Добив 3,13 g, 2 % влага (98,00 % на база сухо вещество). Матерните луги се използват многократно като реакционна среда.

т.т. 236-238° C[a]_D ⁵⁸⁶ +2,9 (с 1 Н₂О)

Пример 2

Синтез на креатинов лизинат.НИ

1,83 g (10,0191 мола) от лизин-монохидрохлорид и 1,49 g (9,9912 мола) монохидрат на креатина се суспендират в 10 ml дестилирана вода и след разбъркване 10 мин. при 22°С разтворителят се отстранява под вакуум. Получават се бели кристали. Добив 2,89 г (89,5 %).

Пример 3

Синтез на креатинов лизинат.2НС1

2,19 g (9,9949 мола) от лизин дихидрохлорид се суспендират в ·· ml етилацетат и при разбъркване се прибавят 1,49 g ( 9,9912) мола монохидрат на креатина. Сместа се разбърква при 22°С и след IR контрол (2-3- часа) продуктът се филтрува и суши. Получават се бели кристали. Добив 3,50 g ( 96% на база сухо вещество). Матерните луги се използват многократно като реакционна среда, т. т. 216-218° С, [а],,⁵⁸⁶ + 3,9 (с 1Н₂О)

Пример 4

Синтез на креатинов лизинат.2НС1

2,19 g (9,9949 мола) от лизин дихидрохлорид и 1,49 g ( 9,9912 мола) монохидрат на креатина се суспендират в 10 ml дестилирана вода и след разбъркване 10 мин. при 22°С разтворителят се отстранява под вакуум. Получават се бели кристали. Добив 2,98 г (85,14%).

Пример 5

Синтез на креатинов Ь-орнитинат.НС1

8,44 g (50,0504 ммола) от L-H-Om-OH.HCI се суспендират в ml EtOAc и при разбъркване се прибавят 7,4 g (49,6211 ммола) монохидрат на креатина. Сместа се разбърква при температура 22° С и след IR контрол (2-3 часа) продукта се филтрува и суши. Получават се бели кристали. Добив 15,00 g, (99,0 % на база сухо вещество). Матерните луги се използват многократно като реакционна среда, т. т.

234-237° C,[a]_D ⁵⁸⁶ -10,2 (с 1 Н₂О)

Пример 6

Синтез на креатинов Е-орнитинат.2НС1 «· · · «· · « · • ········ • · * · « · ···· • · · ····* · • ··· ·· е· · «· r» ·«

10,26 g (50,0268 ммола) от L-H-Om-OH.2HCI се суспендират в j 50 ml ЕЮАс и при разбъркване се прибавят 7,4 g (49,6211 ммола) монохидрат на креатина. Сместа се разбърква при температура 22° С и след IR контрол (2-3 часа) продукта се филтрува и суши. Получават се бели кристали. Добив 16,8 g, (99,0 % на база сухо вещество).

т.т. 217-220° С, [a]_D ⁵⁸⁶ -17,0 (с 1 Н₂О)

При вариант на изпълнение на пример 6, матерните луги се използват многократно като реакционна среда.

ф

Пример 7

Синтез на креатинов DL-орнитинат.НС!

I i 0,51 g (3,0243 ммола) от DL-H-Om-OH.HCI се суспендират в ml етилацетат и при разбъркване се прибавят 0,45 g (3,0175 ммола) монохидрат на креатина. Сместа се разбърква при температура 22° С и след IR контрол (2-3 часа) продукта се филтрува и суши. Получават се бели кристали. Добив 0,87 g, (96, 67 %. на база сухо вещество).

При вариант на изпълнение на пример 7, матерните луги се използват многократно като реакционна среда.

с

Изпитване за разтворимост:

1. Към 33 мл дестилирана вода при разбъркване се прибавя 1,00g креатинов Е-лизинат.НС1. Кристалите се разтварят напълно за 10 мин.

2. Към 36 мл дестилирана вода при разбъркване се прибавя 1,00 g креатинов DL-лизинат.НС!. Кристалите се разтварят напълно за 10

I мин.

3. Към 10 мл дестилирана вода при разбъркване се прибавя 1,00 g креатинов Е-лизинат.2НС1. Кристалите се разтварят напълно за 10 мин.

4. Към 10 мл дестилирана вода при разбъркване се прибавя 1,00 г креатинов ОЬ-лизинат.2НС1. Кристалите се разтварят напълно за 10 мин.

5. Към 32 мл дестилирана вода при разбъркване се прибавя 1,00 g от креатинов Ь-орнитинат.НС1. Кристалите се разтварят напълно за 10 минути.

6. Към 10 мл дестилирана вода при разбъркване се прибавя l,00g от креатинов Ь-орнитинат.2НС1. Кристалите се разтварят напълно за 10 минути.

7. Към 32 мл дестилирана вода при разбъркване се прибавя 1,00 g от креатинов DL-орнитинат.НС!. Кристалите се разтварят напълно за 10 минути.

8. Към 25 мл дестилирана вода при разбъркване се прибавя 1,00 g креатинов пироглутамат. Кристалите се разтварят напълно за 10 мин.

Изпитанията показват около 3 %-на разтворимост на хидрохлоридите и около 9-11 %-на дихидрохлоридите.

На фигури 1-4 са представени IR-спектрите на креатин-лизинат монохидрохлорид и дихидрохлорид в L-форма, на креатин орнитинат монохидрохлорид и дихидрохлорид в L-форма.

Claims (3)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1.

   Соли на креатин с аминокиселини с обща формула

   H₂N-CH-COOH (СН^п nh₂ където η е цяло число от 1 до 4.
2. 2. Метод за получаване на соли на креатина с аминокиселини с обща формула I, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се извършва взаимодействие на еквимолни количества креатин и съответните киселини в среда на вода, нисши алкохоли или техни нисши естери, за предпочитане етилацетат и при температура 20-40°С, до изчерпване на изходните продукти, след което полученият продукт се филтрува и суши и в даден случай матерните луги от филтруването се връщат в процеса като реакционна среда.
3. 3. Приложение на соли на креатина с аминокиселини с обща формула I, съгласно претенция 1, за подобряване мускулната сила и двигателните функции при гръбначни животни, включително човека, самостоятелно или в комбинация с други биологично-активни вещества, в състава на фармацевтични препарати, функционални храни и хранителни добавки.