KR20140113740A - (6s)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형 및 그 제조방법 - Google Patents
(6s)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형 및 그 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형(crystal form) 및 그 제조방법에 관한 것으로, 상기 결정형은 C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형으로서 이것의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ 각도가 6.3±0.2와 19.2±0.2인 곳에 회절피크가 있거나 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염 결정형으로서 이것의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ각도가 6.5±0.2와 22.0±0.2인 곳에 회절피크가 있다. 본 발명에 따른 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형은 우수한 물리화학 성질을 지니고, 안정성이 좋고. 순도가 높고. 재현성이 우수하며 산업화 대규모 생산에 더 적절하다는 등의 장점을 구비한다.
Description
본 발명은 화합물 결정형 분야에 관한 것으로, 구체적으로는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형 및 그 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
활성 약물 성분의 결정형은 이들의 생활성，생물이용도，용출도，안정성 및 품질보증기한과 밀접한 관계가 있다. 따라서, 신약을 연구하고 개발하는 과정에서 결정형 스크리닝은 가장 중요한 임무 중의 하나다. 비록 상기 약물이 출시 된지 여러 해가 지났어도 더욱 효과적인 약물 결정형을 모색하는 것은 제약회사에게 있어 여전히 추구할 목표가 되고 있다.
5-메틸 테트라히드로 엽산은 1959년에 Donaldson 등이 말의 간에서 바륨염의 형식으로 최초로 분리하여 Prefolic-A로 명명하였고, 또한 1961년 화학적 방법을 통해 합성하였다(K.O·Donaldsonetal.，Fed.Proc，(1961)，20,453).
5-메틸 테트라히드로 엽산은 분자 중에 두 개의 카랄 탄소원자가 존재하고 글루타민산 부위에 위치하는 카랄 탄소원자 배열은 확정적이고 6번 탄소원자에는 R，S 두 가지 배열이 존재하기 때문에 5-메틸 테트라히드로 엽산은 줄곧 부분입체 이성질체(diastereoisomer) 혼합물 방식으로 약을 쓴다. 보도에 따르면, 두 가지 이성질체와 생물체 내 효소 간의 작용은 다르며, 6번 탄소원자의 배열이 S배열인 화합물은 약효가 우수하지만 6번 탄소원자의 배열이 R배열인 화합물은 상대적으로 비교할 때 거의 약효가 없다.
(6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산의 화학 명칭은 (6S)-N-[4-[[(2-아미노-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-산소-5-메틸-6-프테리딘기)메틸]아미노]벤조일]-L-글루타민산이며, 이하 (6S)-5-MTHF로 약칭하도록 한다. 구조식은 아래 식I에 나타낸 바와 같다:
식I
(6S)-5-MTHF 및 그 염류는 매우 불안정하고 분해되기 매우 쉬우며, 산소와 물에 대해 특히 민감하다(A.L.Fitzhugh,Pteridines,1993,4(4),187-191). 이들은 공기에서 5-메틸 디히드로 엽산 및/또는 엽산 등의 물질로 산화되기 매우 쉽다. 따라서, 품지기준에 부합하도록 순도와 안정성이 높은 원료약이나 식품첨가제로 제조하는 것이 매우 어렵다.
(6S)-5-MTHF의 상술한 물리화학적 성질로 인해 통상적인 결정화 공법으로는 안정된 (6S)-5-MTHF 결정형을 제조하기 매우 어렵다. 과거 몇 십년에 걸친 (6S)-5-MTHF 생산 과정 및 제제 제조기간에 비타민C 또는 2-메르캅토에탄올 등과 같은 환원제를 첨가하여 항산화 목적을 이루는 경우가 많았다.
특허 문헌 US5223500에서는 안정된 (6S)-5-MTHF 칼슘염 결정체를 제조하는 공법을 개시하였다. 상기 공법은 아래와 같은 단계를 포함한다: 우선, 무정형의 (6S)-5-MTHF5염을 제조한 후 이것을 100℃의 끓는 물에 넣어서 용액을 만들며, 냉각하고 밤새 실온에 방치한다. 수집된 고체는 안정된 결정 제품이라고 한다. 그러나 상기 특허에서는 이와 관련된 결정체 파라미터를 개시하지 않았다.
특허 문헌 US6441168은 매우 높은 안정성을 지니는 (6S)-5-MTHF5염 결정형 및 그 제조방법을 개시히였다. (6S)-5-MTHF나트륨염과 염화칼슘을 사용하여 대략 90℃의 극성 용매에서 열처리를 하여 네 가지 안정된 (6S)-5-MTHF 칼슘염의 결정형을 얻었는데, 이들은 각각 2θ값이 6.3, 13.3, 16.8, 20.1인 I형, 2θ값이 5.3, 6.9, 8.7, 21.1인 II형, 2θ값이 6.8, 10.2, 15.4, 22.5인 III형 그리고 2θ값이 6.6, 15.9, 20.2, 22.5인 IV형이다.
특허 문헌 WO2008144953은 안정된 무정형 (6S)-5-MTHF 칼슘염의 제조과정을 개시하였다. (6S)-5-MTHF 결정형을 원료로 하여 염화칼슘을 첨가해서 천천히 결정화 시킨다. 상기 특허는 전체 결정화 과정이 매우 복잡하고 또한 결정화 시간이 16-18시간이 필요하여 생산 과정에서의 생산 능력을 저하 시킨다.
의아스러운 것은, 염을 형성하는 과정에서 초음파를 사용하여 결정화를 보조하면 높은 안정성과 우수한 화학 및 광학적 순도를 지니는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형을 얻을 수 있다는 것을 발견했다는 것이다.
종래 기술에 존재하는 문제점을 해결하기 위한 본 발명의 목적은 안정성이 우수하고 순도가 높으며 재현성이 우수한 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염의 새로운 결정형을 제공하는 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형에 있어서, 이것의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ각도가 6.3±0.2 및 19.2±0.2인 곳에 회절피크가 존재하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염 결정형에 있어서, 이것의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ 각도가 6.5±0.2 및 22.0±0.2인 곳에 회절피크가 존재한다.
바람직하게는, 상기 C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ각도가 3.2±0.2, 6.3±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 19.2±0.2 및 32.6±0.2인 곳에 회절피크가 존재한다.
바람직하게는, 상기 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염 결정형의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ 각도가 6.5±0.2, 10.0±0.2, 13.7±0.2, 16.8±0.2, 17.1±0.2, 22.0±0.2, 24.9±0.2인 곳에 회절피크가 존재한다.
바람직하게는, 상기 C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ각도가 3.2±0.1, 6.3±0.1, 13.2±0.1, 14.6±0.1, 19.2±0.1 및 32.6±0.1인 곳에 회절피크가 존재하고; 또는
바람직하게는, 상기 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염 결정형의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ 각도가 6.5±0.1, 10.0±0.1, 13.7±0.1, 16.8±0.1, 17.1±0.1, 22.0±0.1, 24.9±0.1인 곳에 회절피크가 존재한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 세 번째 목적은 상기 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형의 약물조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 네 번째 목적은 상기 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형 또는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염 결정형인 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형을 통해 구현될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형은, Cu-Ka 방사를 이용하며, 이것의 X-선 회절도는 도(degree)로 표시된 2θ가 6.3±0.2 및 19.2±0.2인 곳에 회절피크가 존재하고, 특히 3.2±0.2, 6.3±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 19.2±0.2 및 32.6±0.2에는 하나 또는 다수 개의 회절피크가 추가로 존재하고, 바람직하게는, 3.2±0.1, 6.3±0.1, 13.2±0.1, 14.6±0.1, 19.2±0.1 및 32.6±0.1에 하나 또는 다수 개의 회절피크가 추가로 존재한다. C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형의 X-선 회절 스펙트럼은 강한 회절피크 및 낮은 백그라운드 스펙트럼을 나타내어 높은 결정도를 구현한다.
C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염의 추가적인 X-선 회절 스펙트럼은 기본적으로 도 1에 나타낸 바와 같다. C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형의 화학 순도는 99.0% 이상이다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염 결정형은 Cu-Ka 방사를 이용하며, 이것의 X-선 회절도는 도(degree)로 표시된 2θ가 6.5±0.2 및 22.0±0.2인 곳에 회절피크가 존재하고, 특히 6.5±0.2, 10.0±0.2, 13.7±0.2, 16.8±0.2, 17.1±0.2, 22.0±0.2, 24.9±0.2에는 하나 또는 다수 개의 회절피크가 추가로 존재하고, 바람직하게는, 6.5±0.1, 10.0±0.1, 13.7±0.1, 16.8±0.1, 17.1±0.1, 22.0±0.1, 24.9±0.1에 하나 또는 다수 개의 회절피크가 추가로 존재한다. (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염 결정형의 X-선 회절 스펙트럼은 강한 회절피크 및 낮은 백그라운드 스펙트럼을 나타내어 높은 결정도를 구현한다.
(6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염의 추가적인 X-선 회절 스펙트럼은 기본적으로 도 2에 나타낸 바와 같다.
본 발명 중에서 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형의 수분은 10%~18%고, 바람직하게는 15%~17%다.
본 발명에 따른 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염의 제조방법은 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염을 초음파를 통해 보조하여 극성 매개로부터 결정화하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 또 하나의 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 제조방법은 아래의 단계를 포함한다:
(1) (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산을 먼저 극성 매개에서 완전히 용해될 때까지 알칼리와 중화 시킨다;
상기 극성 매개는 물, 탈이온수이거나 또는 물과 물에 균일하게 혼합 용해될 수 있는 유기 용매로 구성된 용액일 수 있고 염류일 수도 있다; 바람직한 극성 매개는 물, 탈이온수다. 상기 알칼리는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산과 염을 형성할 수 있는 무기 알칼리 또는 유기 알칼리고, 상기 무기 알칼리는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 알칼리, 탄산염, 탄산수소염으로부터 선택되고; 상기 유기 알칼리는 암모니아수, 아민류, 피리딘류 또는 피페라진류로부터 선택된다; 바람직하게는, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 암모니아수, 메틸아민, 4-디메틸피리딘 또는 피페라진을 선택한다;
(2) 알칼리토금속염 또는 알칼리토금속염 용액을 첨가한다;
알칼리토금속염은 극성 매개에 용해되거나 일부 용해될 수 있는 무기염 또는 유기염이고, 예를 들면 칼슘염, 마그네슘염, 스트론튬염, 바륨염이고, 바람직하게는 염화칼슘, 염화칼슘 육수화물, 염화스트론튬이다;
(3) 30℃ 이상으로 가열하며, 바람직하게는 30℃-60℃ 또는 60℃-100℃까지 가열한다;
(4) 초음파를 도입하여 결정화를 진행하고 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정을 분리한다.
초음파기술은 간단하고 저렴한 기술로서 안전하고 편리하게 사용할 수 있다. 초음파는 결정체의 핵형성과 생장을 강화시킨다. 결정화 과정에서 초음파를 도입하면 캐비테이션 현상이 발생할 수 있으며, 캐비테이션 기포가 파열될 때 일정한 마이크로제트(micro-jet)가 발생하고, 마이크로제트는 일정한 크기의 결정체 과립을 파쇄시키며, 파쇄된 후의 결정체의 일부는 결정체 생장의 결정 씨드가 되어 결정체의 생장을 촉진한다; 초음파는 또한 결정화 과정에서 촉매 작용을 하며, 평행 이동, 회전, 뒤집기를 통해 분자 운동을 일으켜 전체 체계의 결정화 속도를 증가시킴으로써 결정화 시간을 줄인다. 초음파는 또한 결정체 제품의 입도 분포를 개선할 수 있으며 초음파 전력이 증가할수록 결정체의 과립은 줄어드는 경향을 보인다. 다른 시약을 첨가할 필요가 없고 결정화 과정에서 오염물질을 도입하지 않기 때문에 초음파는 순도가 매우 높은 결정체 물질을 제조할 수 있으며, 이것은 순도에 대한 요건이 매우 엄격한 일부 물질, 특히 의약제품 및 식품에게 있어 매우 중요하다. 기타 자극적 그레이닝(graining)법 및 씨드 투입 그레이닝(graining)법에 비해, 초음파 결정화에서 요구하는 과포화도가 비교적 낮고 생장 속도가 빠르며, 생성된 결정체가 비교적 균일하고 완벽하고 매끄러우며, 결정체의 크기 분포 범위가 비교적 작고 변이 계수가 낮다.
초음파는 1927년부터 결정 분야에 응용되었으며, 최근 몇 년에는 제약 및 정밀화학공업에서 추가로 보급되고 있다. Ishtiaq 등은 초음파가 제약분야에서 응용된다는 것을 평가했다(World Applied Sciences Journal(2009),6(7),886-893). 그러나 지금까지도 전체 제약업계에서는 몇 개 안 되는 논문과 특허가 파록세틴(Paroxetine), 아스파탐(Aspartame), 아디프산, 페노테롤브롬화수소산 등 과 같은 초음파 기술을 개시하여 응용하고 있는 형편이다(Organic Process Research & Development 2005，9，923-932).
발명자는 초음파를 제일 먼저 5-메틸 테트라히드로 엽산 및 그 염의 결정화 분야에 응용하였다. 우리는 실험에서 아래와 같은 사실을 발견했다: 초음파 전력 밀도가 0.01W/ml ~ 1.0W/ml일 때 얻은 결정체는 비교적 균일하고 완벽하고 매끄러우며, 결정체 크기 분포 범위가 비교적 작고 순도가 비교적 높아서 99.0% 이상에 달한다; 바람직하게는, 초음파 전력 밀도가 0.04W/ml ~ 0.60W/ml이다.
단계(1)에서 알칼리와 중화하는 것은 통상적으로 pH값을 7.0 정도로 중화시키는 것을 가리키며, 통상적으로 pH값 6.5~8.5이며 pH값 7.0~7.5까지 중화하는 것이 바람직하며 pH값 7.0까지 중화하는 것이 가장 바람직하다. 알칼리는 직접 첨가하거나 용액 형식(예를 들면 수용액)으로 첨가할 수도 있다. 본 방법은 극성 매개의 사용량에 대해 구체적인 요구를 가하지 않으며 통상적인 반응 또는 결정화 매개의 사용량을 채택하는 것이 적절하다.
단계(2)에서 알칼리토금속염 용액을 사용할 때는 통상적으로 5%~50%의 알칼리토금속염 수용액을 사용하고 바람직하게는 25%~50%의 알칼리토금속염 수용액을 사용한다.
단계(3)에서 가열 온도는 30℃-60℃ 또는 60℃-100℃이고, 바람직하게는 40℃-80℃이고 더욱 바람직하게는 65℃-70℃다.
단계(4)에서 초음파로 결정화를 하고 결정체를 분리한 후 통상적으로는 수세척 및 건조화(예: 20℃-40℃에서의 진공 건조) 단계를 거친다.
초음파로 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형을 제조하는 것은 자연적인 진행을 할 수 있고 또는 상응하는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정 씨드를 도입하여 진행할 수도 있다.
본 발명은 또한 상기 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염을 적어도 한 가지 포함하는 조성물을 제공한다. 당 업계의 기술자가 지니는 당 업계의 상식을 기반으로 하면 본 발명의 조성물이 약학적으로 받아들일 수 있는 보조재료 또는 캐리어를 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 상기 캐리어는 희석제, 점착제, 붕해제, 윤활제, 항산화제 등을 포함하고, 이러한 보조재료는 모두 종래의 통상적인 보조재료다. 조성물의 제제 형식은 정제, 캡슐, 구강붕해정, 입에서 녹여 먹는 정제, 서방성 제제, 주사제, 동결건조 분말 등의 경구 복용 고형 제제 또는 주사제이며, 상응하는 제형의 방법을 통해 제조하면 된다.
상기 유효량의 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형을 포함하는 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 약물, 식품첨가제 또는 영양보충제 제조에서 앞에서 정의한 본 발명의 적어도 한 가지 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 및/또는 조성물의 용도를 제공하며，상기 약물, 식품첨가제 또는 영양보충제는 5-메틸 테트라히드로 엽산염의 적극적인 영향을 받는 결함이나 질병의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
예를 들자면, 앞에서 정의한 본 발명에 따른 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 및/또는 조성물은 약물, 식품첨가제 또는 영양보충제의 제조에 응용될 수 있다. 상기 약물, 식품첨가제 또는 영양보충제는 치매와 공포척수병증에 관련된 아급성(亞急性) 뇌염과 같은 신경학적인 질병의 예방 및/또는 치료에 사용되고: 조기 폐쇄성 동맥 질병, 영유아기와 아동기의 심각한 혈관 질병, 진행성 동맥 협착, 간헐성 절름걸이, 콩팥 혈관 고혈압, 허혈성 뇌혈관 질병, 시망막 동맥과 시망막 정맥 조기 폐쇄, 뇌 폐쇄성 동맥 질병, 폐쇄성 말초동맥 질병, 혈전 색전증 질병 및/또는 허혈성 심장병으로 인한 조기 사망 등의 병리 생리학적인 혈관과 심혈관 질병의 예방 및/또는 치료에 사용되고; 마른버짐, 만성 소화 장애증, 관절염과 염증 증상과 같은 자가면역질병의 예방 및/또는 치료에 사용되고; 엽산염 결핍으로 인한 거대 적아구성 빈혈, 장 흡수 장애의 예방 및/또는 치료에 사용되고 엽산길항약(예: 메토트렉사트, 피리메타민 또는 트리메소프림 등)의 해독제로 사용되고; 메토트렉사트의 과량 또는 대용량 치료로 인한 심각한 독성 작용의 예방에 사용되고, 여성 유산 및/또는 신경관 결함, 토순 결함 및/또는 구개 파열 결함이 있는 태아를 낳는 위험을 낮추는 용도로 사용되고, 호모시스테인 수준 및/또는 대사의 유지 및/또는 정상화에 사용되고; DNA와 RNA의 합성 및/또는 기능 및/또는 변화의 변경 및 세포 합성의 변경에 사용되고; 우울증에 사용된다.
본 발명에 따른 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염은 장시간에 걸친 지속성을 지니는 화학적 안정성을 나타내고, 온도가 40℃이고 상대 습도가 60%인 공기 중에서 장시간 노출되어도 결정형의 색상은 뚜렷한 변화가 없으며, 이것은 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염을 약물 제제에 응용할 때 매우 중요한 특성이다.
이들의 화학적 안정성이 매우 보기 드물게 높다는 것 외에도, 본 발명에 따른 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염이 25℃의 물에서 1분 안에 포화 상태에 이를 수 있다는 탁월한 용해 속도를 지니는 것에 주의할 필요가 있으며, 용해 속도가 빠르다는 것은 주사제 등과 같은 비경구(적) 투여 약제제의 제조성을 높여서 산업화 생산에 편리할 뿐만 아니라 경구 복용 제제를 제조할 수 있어서 약물의 경구 복용에 있어 매우 중요한 생물의약품 제조학적인 장점을 지니고 있다. 활성 약물의 더욱 신속한 용해 속도에 의해 활성 약물이 위장 벽을 통해 흡수되는 속도가 제고된다. 한편, 본 발명의 결정형은 결정도가 높고 과립 분포가 균일하고 표면이 매끄럽고 화학 순도가 99.0% 이상에 이르는 등의 장점을 지닌다.
본 발명의 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형 제조방법의 장점은 다음과 같다: 반응단계가 간단하고 오염이 없으며, 이러한 방법에 의해 얻은 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 새 결정형은 매우 높은 화학안정성을 지니고 순도가 높고 용해 속도가 빠르며 생물 이용도 또한 높아서 신형 (6S)-5-메틸- 테트라히드로 엽산 결정염의 제조를 위해 새로운 경로를 제공한다.
본 발명에 따른 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형은 물리화학적 성질이 우수하고 안정성도 우수하고 순도가 높고 재현성이 탁월하여 산업화 대량생산에 더욱 적절하다는 등의 장점을 지닌다.
도 1은 C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형의 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 2는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염 결정형의 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 3은 본 발명의 제조방법에 의해 얻은 C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형의 입경 분포도다.
도 2는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염 결정형의 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 3은 본 발명의 제조방법에 의해 얻은 C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형의 입경 분포도다.
더 이상의 설명이 없어도 당 업계의 기술자는 앞서 설명한 내용을 기반으로 하여 본 발명을 최대한도로 실시할 수 있다. 아래의 바람직한 구체적 실시 형태는 단지 예시와 입증하는 것뿐이며 어떠한 경우에서도 본 발명에 의해 개시되는 내용을 제약하지 않는다.
실시예 1
15.0그램의 (6S)-5-MTHF를 취하고 325ml의 탈이온수를 첨가하고, 교반 하에 10% NaOH 용액을 이용하여 pH값이 7.8 내지 (6S)-5-MTHF이 완전히 용해되도록 중화시킨 후 37.5g의 염화칼슘 용액(염화칼슘 9.0그램 함유)을 첨가하고, 얻어진 반응액을 온도 72℃, 전력 밀도가 0.04W/ml인 초음파 반응기에 이동하여 초음파 반응을 40min동안 실시한 후 여과하며, 물, 알코올, 아세톤으로 각각 세척한다. 25℃에서 진공 건조 시켜 13.5그램의 백색 C형 (6S)-5-MTHF 칼슘염을 얻는다. 화학 순도는 99.25%(HPLC 검측)이고 수분은 10.67%다.
실시예 2
10.0그램의 (6S)-5-MTHF를 취하여 250ml의 물을 첨가하고, 교반 하에 10% NaOH 용액을 이용하여 pH값이 7.4 내지 (6S)-5-MTHF가 완전히 용해되도록 중화 시킨 후 25g의 염화칼슘 용액(염화칼슘 6.0그램 함유)을 첨가하고, 얻어진 반응액을 온도 60℃, 전력 밀도가 0.03W/ml인 초음파 반응기에 이동하여 초음파 반응을 40min동안 실시한 후 여과하며, 물, 아세톤으로 각각 세척한다. 30℃에서 진공 건조 시켜 9.2그램의 백색 C형 (6S)-5-MTHF 칼슘염을 얻는다. 화학 순도는 99.01%(HPLC 검측)이고 수분은 15.8%다.
실시예 3
10.0그램의 (6S)-5-MTHF를 취하여 150ml의 물을 첨가하고, 교반 하에 암모니아수를 이용하여 pH값이 7.4 내지 (6S)-5-MTHF가 완전히 용해되도록 중화 시킨 후 12g의 염화칼슘 용액(염화칼슘 3.0그램 함유)을 첨가하고, 얻어진 반응액을 온도 40℃, 전력 밀도가 0.05W/ml인 초음파 반응기에 이동하여 초음파 반응을 100min동안 실시한 후 여과하며, 물, 아세톤으로 각각 세척한다.
25℃에서 진공 건조 시켜 9.0그램의 백색 C형 (6S)-5-MTHF 칼슘염을 얻는다. 화학 순도는 99.60%(HPLC 검측)이고 수분은 17.76%다.
실시예 4
40.0그램의 (6S)-5-MTHF를 취하여 1000ml의 물을 첨가하고, 교반 하에 10% NaOH 용액을 이용하여 pH값이 7.8 내지 (6S)-5-MTHF가 완전히 용해되도록 중화 시킨 후 96g의 염화칼슘 용액(염화칼슘 24그램 함유)을 첨가하고, 얻어진 반응액을 온도 90℃, 전력 밀도가 0.56W/ml인 초음파 반응기에 이동하여 초음파 반응을 30min동안 실시한 후 여과하며, 물, 아세톤으로 각각 세척한다. 25℃에서 진공 건조 시켜 36.0그램의 백색 C형 (6S)-5-MTHF 칼슘염을 얻는다. 화학 순도는 99.77%(HPLC 검측)이고 수분은 16.39%다.
실시예 5: 스트론튬염
6.0그램의 (6S)-5-MTHF를 취하여 150ml의 물을 첨가하고, 교반 하에 10% NaOH 용액을 이용하여 pH값이 7.3 내지 (6S)-5-MTHF가 완전히 용해되도록 중화 시킨 후 7.2g의 염화스트론튬 용액(염화스트론튬 1.8그램 함유)을 첨가하고, 얻어진 반응액을 온도 70℃, 전력 밀도가 0.30W/ml인 초음파 반응기에 이동하여 초음파 반응을 20min동안 실시한 후 여과하며, 물, 아세톤으로 각각 세척한다. 25℃에서 진공 건조 시켜 4.2그램의 백색 (6S)-5-MTHF 스트론튬염을 얻는다. 화학 순도는 97.57%(HPLC 검측)이고 수분은 15.02%다.
실시예 6
9.0그램의 (6S)-5-MTHF를 취하여 225ml의 물을 첨가하고, 교반 하에 10% NaOH 용액을 이용하여 pH값이 7.1 내지 (6S)-5-MTHF가 완전히 용해되도록 중화 시킨 후 10.2g의 염화칼슘 용액(염화칼슘 2.7그램 함유)을 첨가하고, 얻어진 반응액을 온도 70℃, 전력 밀도가 0.20W/ml인 초음파 반응기에 이동하여 초음파 반응을 20min동안 실시한 후 여과하며, 물, 아세톤으로 각각 세척한다. 25℃에서 진공 건조 시켜 6.1그램의 백색 C형 (6S)-5-MTHF 칼슘염을 얻는다. 화학 순도는 99.08%(HPLC 검측)이고 수분은 15.20%다.
실시예 7
18.0그램의 (6S)-5-MTHF를 취하여 450ml의 물을 첨가하고, 교반 하에 10% NaOH 용액을 이용하여 pH값이 7.3 내지 (6S)-5-MTHF가 완전히 용해되도록 중화 시킨 후 21.6g의 염화칼슘 용액(염화칼슘 5.4그램 함유)을 첨가하고, 얻어진 반응액을 온도 70℃, 전력 밀도가 0.04W/ml인 초음파 반응기에 이동하여 초음파 반응을 30min동안 실시한 후 여과하며, 물, 아세톤으로 각각 세척한다. 25℃에서 진공 건조 시켜 13.9그램의 백색 C형 (6S)-5-MTHF 칼슘염을 얻는다. 화학 순도는 99.53%(HPLC 검측)이고 수분은 16.4%다.
실시예 8
2.0그램의 (6S)-5-MTHF를 취하여 50ml의 물을 첨가하고, 교반 하에 수산화나트륨을 이용하여 pH값이 7.2 내지 (6S)-5-MTHF가 완전히 용해되도록 중화 시킨 후 2g의 염화칼슘 용액(염화칼슘 0.5그램 함유)을 첨가하고, 얻어진 반응액을 온도 50℃, 전력 밀도가 0.05W/ml인 초음파 반응기에 이동하여 초음파 반응을 60min동안 실시한 후 여과하며, 물, 아세톤으로 각각 세척한다. 40℃에서 진공 건조 시켜 1.0그램의 백색 C형 (6S)-5-MTHF 칼슘염을 얻는다. 화학 순도는 99.01%(HPLC검측)이고 수분은 15.6%다.
비록 상기 구체적인 실시예에서는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정체와 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염 결정체의 제조방법만 개시하였더라도 당 업계의 기술자는 상기 제조방법의 교시에 따라 다른 종류의 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정체, 특히 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 알칼리토금속염 결정체를 제조할 수 있다.
실시예 9: 안정성 고찰
C형 (6S)-5-MTHF 칼슘염 새 결정형의 안정성을 측정하기 위해, 이 것을 온도 40℃ 및 상대 습도 60%인 공기에 저장하여 남은 (6S)-5-MTHF 칼슘염의 함량을 정기적으로 측정하였다:
| 결정형 | 저장 일수 | 외관 | 함량 |
| C형 | 0 | 백색 결정 | 99.5% |
| 3 | 백색 결정 | 99.1% | |
| 6 | 백색 결정 | 99.1% | |
| 9 | 백색 결정 | 98.4% |
상술한 결과에 알 수 있듯이, C형 (6S)-5-MTHF 칼슘염은 안정성이 우수하여 약물제제의 생산과 저장에 유리하다.
실시예 10: C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형의 입경 분포
도 3은 본 발명에 따른 제조방법에 의해 얻은 C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형의 입경 분포를 나타낸다. 도면에서 볼 수 있듯이, 입경 크기는 정규 분포를 나타내고, 이것은 초음파 처리를 거친 결정이 비교적 규일한 과립 크기를 갖는다는 것을 나타낸다.
실시예 11: C 결정형의 X-선 회절 스펙트럼 조건 및 데이터
기기 모델: Bruker D8 advance XRD
회절선: CuKα(40kV，40mA)
스캔 속도: 8°/min(2θ값)
스캔 범위: 2°~45°(2θ값)
Peak Search Report (37 Peaks, Max P/N = 46.1)
PEAK: 35-pts/Parabolic Filter, Threshold=3.0, Cutoff=0.1%, BG=3/1.0, Peak-Top=Summit
실시예 12: 스트론튬염 결정형의 X-선 회절 스펙트럼 조건 및 데이터
기기 모델: Bruker D8 advance XRD
회절선: CuKα(40kV，40mA)
스캔 속도: 8°/min (2θ값)
스캔 범위: 5~45°(2θ값)
Peak Search Report(36 Peaks, Max P/N = 20.9)
PEAK: 29-pts/Parabolic Filter, Threshold=3.0, Cutoff=0.1%, BG=3/1.0 Peak-Top=Summit
따라서, 본 발명은 상기 방법에 의해 제조되는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형에 관한 것이다. 상기 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형은,
(a) C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형, 이것의 X-선 회절 스펙트럼은 2Θ 각도가 6.3±0.2 및 19.2±0.2인 곳에 회절피크가 존재한다.
(b) (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염 결정형, 이것의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ 각도가 6.5±0.2 및 22.0±0.2인 곳에 회절피크가 존재한다.
바람직하게는, 상술한 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형은,
(a) C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형이고, 이것의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ 각도가 3.2±0.2, 6.3±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 19.2±0.2 및 32.6±0.2에 회절피크가 존재하고; 또는
(b) (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염 결정형이고, 이것의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ 각도가 6.5±0.2, 10.0±0.2, 13.7±0.2, 16.8±0.2, 17.1±0.2, 22.0±0.2, 24.9±0.2인 곳에 회절피크가 존재한다.
바람직하게는, 상술한 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형은,
(a) C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형이고, 이것의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ 각도가 3.2±0.1, 6.3±0.1, 13.2±0.1, 14.6±0.1, 19.2±0.1 및 32.6±0.1인 곳에 회절피크가 존재하고; 또는
(b) (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염 결정형이고, 이것의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ 각도가 6.5±0.1, 10.0±0.1, 13.7±0.1, 16.8±0.1, 17.1±0.1, 22.0±0.1, 24.9±0.1인 곳에 회절피크가 존재한다.
구체적으로, 상술한 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형은,
(a) 상기 C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형의 X-선 회절 스펙트럼이 기본적으로 도 1에 나타낸 바와 같고; 또는
(b) 상기 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염 결정형의 X-선 회절 스펙트럼은 기본적으로 도 2에 나타낸 바와 같다.
이상에서 본 발명의 바람직한 또는 구체적인 실시예를 상세히 설명했다. 당 업계의 기술자는 창조적 노동을 하지 않아도 본 발명의 설게 구상에 기반하여 여러 가지 수정과 변화를 구현할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 당 업계의 기술자가 본 발명의 설계 구상에 기반하여 종래 기술을 바탕으로 논리적 분석, 추리 또는 제한적 횟수의 실험을 통해 얻을 수 있는 기술적 방안은 모두 본 발명의 범위 내 및/또는 특허청구범위에서 확정한 청구범위 내에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (19)
- (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형에 있어서,
상기 결정형은,
(a) C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형이고, 이것의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ 각도가 6.3±0.2 및 19.2±0.2인 곳에 회절피크가 존재하고; 또는
(b) (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염 결정형이고, 이것의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ 각도가 6.5±0.2 및 22.0±0.2인 곳에 회절피크가 존재하는 것을 특징으로 하는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형. - 제1항에 있어서,
상기 결정형은,
(a) C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형이고, 이것의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ 각도가 3.2±0.2, 6.3±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 19.2±0.2 및 32.6±0.2인 곳에 회절피크가 존재하고; 또는
(b) (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염 결정형이고, 이것의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ 각도가 6.5±0.2, 10.0±0.2, 13.7±0.2, 16.8±0.2, 17.1±0.2, 22.0±0.2, 24.9±0.2인 곳에 회절피크가 존재하는 것을 특징으로 하는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형. - 제2항에 있어서,
상기 결정형은,
(a) C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형이고, 이것의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ 각도가 3.2±0.1, 6.3±0.1, 13.2±0.1, 14.6±0.1, 19.2±0.1 및 32.6±0.1인 곳에 회절피크가 존재하고; 또는
(b) (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염 결정형이고, 이것의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ 각도가 6.5±0.1, 10.0±0.1, 13.7±0.1, 16.8±0.1, 17.1±0.1, 22.0±0.1, 24.9±0.1인 곳에 회절피크가 존재하는 것을 특징으로 하는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형. - 제3항에 있어서,
(a) 상기 C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형의 X-선 회절 스펙트럼은 기본적으로 도 1에 나타낸 바와 같고; 또는
(b) 상기 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염 결정형의 X-선 회절 스펙트럼은 기본적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 것을 특징으로 하는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형. - (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염은 특히 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 알칼리토금속염이고, 상기 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염은 극성 매개로부터 결정화되는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형의 제조방법에 있어서,
결정화 과정에서 초음파를 사용하는 것을 특징으로 하는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형의 제조방법. - 제5항에 있어서,
상기 결정화 과정은 30℃-60℃ 또는 60℃-100℃ 사이에서 진행되는 것을 특징으로 하는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형의 제조방법. - 제5항이나 제6항에 있어서,
a) (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산을 극성 매개에 넣어서 알칼리와 중화 시키고;
b) 알칼리토금속염 또는 알칼리토금속염 용액을 첨가하고;
c) 상기 30℃-60℃ 또는 60℃-100℃ 범위에서 가열하고;
d) 상기 초음파를 도입하여 결정화를 진행하여 상기 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정체를 분리시키는 것을 특징으로 하는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형의 제조방법. - 제7항에 있어서,
단계a)에서 상기 극성 매개는 물, 탈이온수이거나 또는 물과 물에 균일하게 혼합 용해될 수 있는 유기 용매로 구성된 용액인 것을 특징으로 하는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형의 제조방법. - 제7항에 있어서,
단계a)에서 상기 알칼리는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산과 염을 형성할 수 있는 무기 알칼리 또는 유기 알칼리고; 상기 무기 알칼리는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 알칼리, 탄산염, 탄산수소염으로부터 선택되고; 상기 유기 알칼리는 암모니아수, 아민류, 피리딘류 또는 피페라진류로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형의 제조방법. - 제9항에 있어서,
상기 무기 알칼리는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨으로부터 선택되고; 상기 유기 알칼리는 암모니아수, 메틸아민, 4-디메틸피리딘 또는 피페라진으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형의 제조방법. - 제7항에 있어서,
단계b)에서 상기 알칼리토금속염은 칼슘염, 마그네슘염, 스트론튬염, 바륨염으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형의 제조방법. - 제11항에 있어서,
단계b)에서 상기 알칼리토금속염은 칼슘염, 스트론튬염으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형의 제조방법. - 제5항 내지 제12항 중 임의 한 항에 있어서,
초음파의 전력 밀도가 0.01W/ml ~ 1.0W/ml인 것을 특징으로 하는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형의 제조방법. - 제11항에 있어서,
초음파의 전력 밀도가 0.04W/ml ~ 0.60W/ml인 것을 특징으로 하는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형의 제조방법. - 제5항 내지 제14항 중 임의 한 항의 방법에 따라 제조된 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형.
- 제15항에 있어서,
상기 결정형은,
(a) C형 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 칼슘염 결정형이고, 이것의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ 각도가 6.3±0.2 및 19.2±0.2인 곳에 회절피크가 존재하고;
(b) (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산 스트론튬염 결정형이고, 이것의 X-선 회절 스펙트럼은 2θ 각도가 6.5±0.2 및 22.0±0.2인 곳에 회절피크가 존재하는 것을 특징으로 하는 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형. - 약물 조성물에 있어서,
상기 조성물에 제1항 내지 제4항 중 임의 한 항의 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형을 주요 활성성분 및 약학적으로 받아들일 수 있는 보조재료로서 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 임의 한 항의 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제1항 내지 제4항 중 임의 한 항의 (6S)-5-메틸 테트라히드로 엽산염 결정형의 약물 활성성분으로서의 약물 또는 식품첨가제의 제조에서의 용도.
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