JPH0456659B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ 水溶性が温度から独立しまた第２のPHにおけ
るよりも第１のPHにおける方が高い弱酸性の有機
化合物の小粒子を形成する方法であつて、 (a) この化合物を、前記第１PHと前記第２PHとの
間でそのイオン状態を維持する陰イオン表面活
性剤および前記第１のPHから前記第２のPHに変
化するに伴い陽イオン性を増す両性表面活性剤
と共に、そのPHを前記第１PHまでそして該化合
物のpkaよりも高い、好ましくは約２PH単位高
いPHまで上げるのに十分な塩基の存在下に水に
溶解し；そして (b) その溶液を、その溶液のPHを前記第２のPHま
で下げるのに有効な滴定剤を用いて撹拌・滴定
して陰イオンおよび両性表面活性剤のコアセル
ベートの形成と該化合物の小粒子としての沈殿
を同時的に生起させる ことよりなる方法。 ２ 水溶性が温度から独立しまた第２のPHにおけ
るよりも第１のPHにおける方が高い弱塩基性有機
化合物の小粒子を形成する方法であつて、 (a) この化合物を、前記第１のPHと前記第２のPH
との間でそのイオン状態を維持する陽イオン表
面活性剤およびこの第１のPHからこの第２PHに
変化するに伴い陰イオン性を増す両性表面活性
剤と共に、そのPHをこの第１のPHまでそしてこ
の化合物のpkaよりも低い、好ましくは約２PH
単位低いPHまで下げるのに十分な酸の存在下に
水に溶解し；そして (b) この溶液を、この溶液のPHを前記第２のPHま
で上げるのに有効な滴定剤を用いて撹拌・滴定
して陰イオンおよび両性表面活性剤のコアセル
ベートの形成とこの化合物の小粒子としての沈
殿を同時的に生起させる ことよりなる方法。 ３ 化合物が薬学的に活性な請求の範囲第１項ま
たは第２項記載の方法。 ４ 薬学的に活性な化合物がスルフアジアジン、
リドカイン、サリチル酸、フエロジピン、スルバ
クタム・ピポキシル、クロルゾキサゾン、テオフ
イリンおよびエリスロマイシンよりなる群から選
択される請求の範囲第３項記載の方法。 ５ 両性表面活性剤がイミダゾリンから誘導され
た両性物質、ベタインおよびアミノ酸両性物質よ
りなる群から選択される請求の範囲第１項または
第２項記載の方法。 ６ 両性表面活性剤がコカミドプロピルベタイ
ン、ラウラミドプロピルベタインおよびラウリミ
ノジプロピオン酸二ナトリウムよりなる群から選
択される請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 陰イオン表面活性剤がラウリル硫酸ナトリウ
ム、８〜18個の炭素原子を含むアルキル基を有す
るアルキル硫酸ナトリウムおよび６〜８個の炭素
原子を含むアルキル基を有するジアルキルナトリ
ウムスルホサクシネートよりなる群から選択され
る請求の範囲第１項記載の方法。 ８ 陽イオン表面活性剤が11〜18個の炭素原子を
含むアルキル基を含むアルキルトリメチルアンモ
ニウムハライド、８〜18個の炭素原子を含むアル
キル基を含むアルキルピリジニウムハライド、８
〜18個の炭素原子を有するアルキル基を含むベン
ジルアルキルジメチルアンモニウムハライドおよ
び８〜18個の炭素原子を含むアルキル基を含むア
ルキルジメチルエチルアンモニウムハライドより
なる群から選択される請求の範囲第２項記載の方
法。 ９ 化合物：両性表面活性剤：陽イオンまたは陰
イオン表面活性剤比が0.15：１：１〜4.4：１：
１であつて個々の系についての最大可溶化能まで
のものである請求の範囲第１項または第２項記載
の方法。 明細書 本発明は、表面活性剤混合物の存在下における
水溶性が温度から独立しておりかつ第１のPHにお
けるよりも第２のPHにおける方が高い有機化合物
の小粒子形成に関する。本出願において小粒子と
は2μｍ以下の粒度をいう。本発明の目的は、有
機化合物、特に薬学的に活性な化合物の小粒子の
形成方法を提供することにある。 患者による薬学的に活性な化合物の吸収の速度
および程度はその化合物の粒度に依存する。より
小さい粒子の薬学的に活性な化合物の投与は、低
コストで投与量を少なくすることができその結果
副作用が減少する。 発明の背景 薬学的観点からは比較的不溶性の薬剤の粒度が
小さい程その溶解速度が大きくまた一般にその生
体利用可能性も大きい〔ジエイ・エイチ・フイン
シヤー（J.H.Fincher）、J.Pharm.Sci.、57、1825
（1968）参照〕。このために従来より小粒子は塊状
物の機械的細分割によりあるいは小分子またはイ
オンの凝縮により形成されている〔デイー・ジエ
イ・シヨー（D.J.Shaw）「コロイドおよび表面化
学の紹介（Introduction to Colloid and
Surface Chemistry）」第３版、バターワース
（Buterworths）、ロンドン（London）、1980、第
１章参照〕。イオン性の染料をイオン表面活性剤
でコアセルベート化することは報告されている
〔エス・ピー・モウリツク（S.P.Moulik）、エ
ス・ゴツシユ（S.Ghosh）およびエイ・アール・
ダス（A.R.Das）、コロイド・エンド・ポリマ
ー・サイエンス（Colloid ＆ Polymer Sci.）
257，645（1979）；ビー・ダブリユー・バリー
（B.W.Barry）およびジー・エフ・ジエイ・ラツ
セル（G.F.J.Russel）、J.Pharm.Sci.、61、502
（1972）参照〕。 発明の概要 このほど、温度の変化は伴うかまたは伴わない
が表面活性剤混合物の存在下にPH変化により沈殿
させる場合に第２のPHよりも第１のPHにおける方
が水溶性が高い弱酸性および弱塩基性有機化合物
の小粒子を形成するのに有用な方法を見出した。
この方法は次の諸工程よりなる。すなわち、 (a) この化合物を水に溶解する工程。 この化合物が弱酸性の場合には、それを、前
記第１のPHと前記第２のPHとの間でそのイオン
状態を維持する陰イオン表面活性剤および前記
第１のPHにおいては陰イオン性でありそしてPH
がその第１のPHから前記第２のPHに変化するに
伴い陽イオン性を増す両性表面活性剤と共に、
その溶液のPHを前記第１のPHまでそして該化合
物のpkaよりも高い、好ましくは約２PH単位高
いPHまで上げるのに十分な塩基の存在下に溶解
させる。この化合物が弱塩基性である場合に
は、それを前記第１のPHと前記第２のPHとの間
でそのイオン状態を維持する陽イオン表面活性
剤および前記第１のPHにおいては陽イオン性で
ありそしてPHがその第１のPHから前記第２のPH
に変化するに伴い陰イオン性を増す両性表面活
性剤と共に、そのPHを前記第１のPHまでそして
該化合物のpkaよりも低い、好ましくは約２PH
単位低いPHまで下げるのに十分な酸の存在下に
溶解する。 (b) その溶液を、（出発溶液が塩基性である場合
には）適当な酸性滴定剤、あるいは（出発溶液
が酸性である場合には）適当な塩基性滴定剤
を、前記第１のPHから前記第２のPHにPHを変化
させそれによつて前記表面活性剤のコアセルベ
ートの形成と小粒子としてのこの化合物の沈殿
とを同時並行的に生起させるのに有効な量で用
いて撹拌・滴定する工程。前記第２PHをこの化
合物のpkaよりも約２PH単位高くまたは低くし
てこの化合物の遊離酸、遊離酸または塩型を沈
殿させてもよい。 溶液のPHが変化するに伴い、化合物の溶解度
が変化しそしてこの化合物の沈殿と同時に、
（それぞれの場合に）陰イオンまたは陽イオン
表面活性剤と両性イオン表面活性剤との間にコ
アセルベートが生じる。 【発明の詳細な説明】 この方法は好ましくは水溶性が第２のPHよりも
第１のPHにおける方が高い有機化合物の小粒子の
形成に用いられる。かかる化合物は医薬品工業に
おいて普通にみられまた好ましくは前述のごとく
小粒子の形態で用いられる。 かかる有機化合物のプロトン分解性に応じて、
それはアルカリ性溶液（弱酸性化合物の場合）か
または酸性溶液（弱塩基性化合物）に溶解し次い
でそれぞれ酸性またはアルカリ性滴定剤で滴定す
ることにより沈殿させることができる。当初のPH
は弱酸性化合物についてはそのpkaよりも２PH単
位高くするのが好ましくまた弱塩基性化合物につ
いてはそのpkaよりも２PH単位低くするのが好ま
しい。 この方法に使用できる適当な薬学的に活性な化
合物としては例えばスルフアジアジン
（sulfadiazine）、リドカイン、サリチル酸、フエ
ロジピン（felodipine）、スルバクタム・ヒボキ
シル（sulbactam pivoxil）、クロルゾキサゾン
（chlorzoxazone）、テオフイリンおよびエリスロ
マイシンなどが挙げられる。第１のPHと第２のPH
との間でイオン性を変える適当な両性表面活性剤
としては例えば脂肪イミダゾリン類〔ミラノール
ズ （Miranols ）〕、特にモノカルボキシル化
化合物に由来するもの、例えば99％カプリン酸か
ら誘導される透明な水性両性溶液であるミラノー
ル SM（Miranol SM）（その表面活性剤はカプ
リルイミダゾリンのモノカルボキシル化誘導体で
ある）が挙げられる。その他の適当な両性表面活
性剤としては例えば、ベタイン類例えばコカミド
プロピルベタイン、ラウラミドプロピルベタイ
ン；アミノ酸両性物質例えばラウリミノジプロピ
オン酸二ナトリウム；およびイミダゾリン類から
誘導された両性物質、例えばミラノール SMお
よびこれら一般的な表面活性剤群のうちの他のも
のが挙げられる。 弱酸性有機化合物の第１および第２のPHの間で
そのイオン状態を維持する適当な陰イオン表面活
性剤としては天然および合成の有機カルボキシレ
ート、スルホネートおよびサルフエートの通常の
塩類、例えばステアリン酸ナトリウムまたはカリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム、８〜18個の炭素
原子のアルキル基を有するアルキル硫酸ナトリウ
ムまたはカリウムおよび６〜８個の炭素原子のア
ルキル基を有するジアルキルナトリウムスルホサ
クシネートなどが挙げられる。 弱塩基性有機化合物の第１および第２のPHの間
でそのイオン状態を維持する適当な陽イオン表面
活性剤は通常のアンモニウムおよび各種アミンの
表面活性誘導体、例えば、11〜18個の炭素原子を
有するアルキル基を含むアルキルトリメチルアン
モニウムハライド、８〜18個の炭素原子を有する
アルキル基を含むアルキルピリジニウムハライ
ド、８〜18個の炭素原子を有するアルキル基を含
むベンジルアルキルジメチルアンモニウムハライ
ドおよび８〜18個の炭素原子を有するアルキル基
を含むアルキルジメチルエチルアンモニウムハラ
イドなどである。 薬学的に活性な化合物：両性表面活性剤：陰イ
オンまたは陽イオン表面活性剤は、個々の系の最
大可溶化能に応じて例えば0.15：１：１〜44：
１：１である。 弱酸性化合物の溶解に用いられるアルカリ性溶
液は例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ム溶液であることができる。そのアルカリ性溶液
は該化合物のpkaよりも高いPH、好ましくは２単
位高いPHを得るために約0.05〜5.0N、好ましくは
0.05Nまたは0.1Nとするのがよい。弱塩基性化合
物を溶解するための酸性溶液は該化合物のpkaよ
りも低いPH好ましくは２単位低いPHをうるために
0.05〜5.0N好ましくは0.05Nまたは0.1Nとするの
がよい。 滴定は撹拌しながら行われ、塩酸などの適当な
酸性滴定剤を用いて溶液のPHをPH９以下〜PH1.5
にまで下げ、あるいはアルカリ性滴定剤の場合に
は、PH２以上〜PH12とし、そして表面活性剤のコ
アセルベートの形成と化合物の小粒子としての沈
殿を同時的に生起させる。 酸性滴定剤のモル濃度は0.05〜5.0N、好ましく
は0.1Nまたは1.0Nとするのがよく、またアルカ
リ性滴定剤のそれは0.05〜5.0N、好ましくは
0.1Nまたは1.0Nとするのがよい。所望のPHを得
るのにより高い規定度を用いることもできる。 滴定は０〜50℃の温度範囲で行うのがよく、通
常は約22℃で行うのがよい。 本発明を特に医学製造に関連して説明するが基
本的原則がそれによつて限定されるものでないこ
とを理解すべきである。明らかなことではある
が、医薬に適用する場合には、使用された表面活
性剤、酸および塩基は薬学的に問題ある残留物を
残すべきでない。 実施例 １ 第１表に示したような適量モル量のスルフアジ
アジン、ラウリル硫酸ナトリウムおよびミラノー
ルSM（固体分42〜44重量％）を水酸化ナトリウ
ム溶液（0.044Mまたは0.0044Mスルフアジアジ
ンを用いるときは0.05NNaOHとし、0.088Mスル
フアジアジンを用いるときは0.1Nとした）に溶
解した。次にその溶液を磁気撹拌器を用いて定速
撹拌した。1.0N塩酸溶液を用いてその溶液を適
下式に滴定するとスルフアジアジンが沈殿した。 スルフアジアジン；ミラノールSMおよびラウ
リル硫酸ナトリウムのいくつかの異なる複合比が
スルフアジアジン沈殿に及ぼす効果を第１表にま
とめる。一般にスルフアジアジンの沈殿は、濁度
増大によつて示されているようにPHが8.5〜8.6に
達すると始まつた。試料１〜５は本発明の方法を
代表しているが、試料Ａは代表していない。 【表】 【表】