DE2528795A1

DE2528795A1 - 2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido- n-methylisophthalamische saeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende roentgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE2528795A1
Application number: DE19752528795
Authority: DE
Inventors: Philip Erwin Wiegert
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1974-07-29
Filing date: 1975-06-27
Publication date: 1976-02-12
Also published as: JPS5141337A; DE2528795C3; FR2316928A1; US3953497A; NL7507744A; SE7508572L; BE831683A; DE2528795B2; JPS5647177B2; NL161134C; GB1450524A; FR2316928B1; IT1041411B; SE411622B; NL161134B

Description

PATENTANWÄLTE

DR. WALTER KRAUS DIPLOMCH EM IKER ■ DR.-1NG. AN N EKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE D - 8 MÜNCHEN 19 · FLÜGGENSTRASSE 17 · TELEFON 089/177061 · TELEX O5-215145 ZEUS

TELEGRAMM KRAUSPATENT

PG-O002 1109 WK/zb

MALLINCKRODT, INC. St. Louis, Mo./USA

2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamische Säureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen

enthaltende Rontgenkontrastinittel

Die Erfindung betrifft 2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisoph-cnalamische Säure und bestimmte Salze, Säurehalogenide und Ester davon. Diese Verbindungen sind als Röntgenkontrastmittel geeignet.

In der US-PS 3 145 197 werden 5-acetamido-2_/4,6-trijod-N-methylisophthalamische Säure und ihre Salze beschrieben. Es wird auch ihre Eignung als Komponenten für wäßrige Röntgenkontrastmedien genannt. Auf diese Verbindungen wurden sodann die geprägten Bezeichnungen "iothalamische Säure" und "Iothalamat" angewendet. In den darauffolgenden Jahren ist eine umfangreiche Literatur bezüglich der radiologischen Verwendung dieser Verbindungen erschienen.

In der DT-AS 1 129 260 wird die Herstellung von 3-Acetamido-5-

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—.ο _

methoxyacetainido-2,4,6-trijodbenzoesäure beschrieben. Dort wird auch die Verwendung dieser Verbindung als Röntgenkontrastmittel vorgeschlagen. Es heißt dort,daß diese Verbindung einem LD^q-Wert von 16 g/kg (i. v. bei der Ratte) besitzt.

In der DT-OS 2 118 219 wurde weiterhin beschrieben, daß trotz dieser günstigen Toxizitätswerte bei Ratten diese Verbindungen bei Hunden und bei Menschen starke Kreislaufstörungen mit sich bringen.

Bekannt ist schließlich auch die Verwendung von wäßrigen Lösungen von Salzen von verschiedenen 2,4,6-trijodiosphthalamischen Säuren und anderen 2,4,6-Trijodbenzoesäuren mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen, z. B. Natrium, Calcium, Magnesium und Alkanolaminen, wie z. B. Äthanolamin, Diäthanolamin und Meglumin (N-Methylgiucamin) als Röntgenkontrastmedien.

Aufgabe der Erfindung ist es nun, neue isophthalamische Säurederivate bzw. neue 2,4,6-trijodisophthalamische Säureverbindungen und VciL-indungen des angegebenen Typs zur Verfügung zu stellen, die zur Herstellung von röntgenographischen Kontrastmedien geeignet wind. Auch sollen geeignete Herstellungsmethoden hierfür zur Verfügung gestellt werden.

Die Erfindung betrifft 2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamische Säure sowie ihre Salze, Acy!halogenid- und Esterderivate.

Diese Säure kann auch als 5-Methoxyacetamido-2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamid-3 bezeichnet werden. Sie kann durch folgende Strukturformel wiedergegeben werden:

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-CONHCH₃

Die Salze dieser Säure mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen sind für die Herstellung von Röntgenkontrastmedien geeignet, die in erster Linie für die intravaskuläre Verabreichung vorgesehen sind. Weitere Salze, z. B. die Ammoniumsalze, sind als Zwischenprodukte geeignet. Die Ester dieser Säure sind für Röntgenkontrastmedien geeignet, die in erster Linie zur Verwendung für Installierungsmaßnahmen geeignet sind. Die Acylhalogenidderivate der Säure sind schließlich als Zwischenprodukte für die Herstellung von Amiden lind anderen nicht-ionogenen Derivaten geeignet.

Gemäß einer bevorzugten Methode wird 5-amino-2,4,6-trijod-N-methylisophi-halamische Säure durch Umsetzung mit Methoxyacetylchlorid acyliert, welches in situ hergestellt werden kann, indem man Methoxyessigsäure mit Thionylchlorid behandelt. Die Acylierungsreak-tion wird unter Verwendung eines polaren aprotischen Lösungsmittels, vorzugsweise von Ν,Ν-Dimethylacetamid, als Reaktionsmedium άμΓσΙκϊβίϋηι^. Andere polare aprotische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind z. B. Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon etc.

Alternativ kann die erfindungsgemäße Säure auch wie folgt hergestellt werden:

5-amino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamische Säure wird mit einem Halogenacetylhalogenid, z. B. Bromacetylchlorid oder Chloracetylchlorid, in Ν,Ν-Dimethylacetamid behandelt, wodurch eine 5-halogenacetamido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamische Säure erhalten wird. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt

wird mit Natriummethoxidin Methanol behandelt, wodurch 2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamische Säure erhalten wird.

2,4,6-Tri jcKä-S-methoxyacetamido-N-methylisophthalamoylchlorid oder andere Säurehalogenide gemäß der Erfindung können nach folgendem allgemeinen Verfahren hergestellt werden.

2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamische Säure wird mit überschüssigem Thiony!halogenid in N,N-Dimethy!acetamid behandelt. Nach Entfernung des nicht umgesetzten Thionylhalogenids durch Eindampfen bei Unterdruck ist das Produkt zur Verwendung als Zwischenprodukt in situ geeignet. Alternativ kann man auch so vorgehen, daß man das Produkt durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert.

Die Niedrigalkyl-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methy-isophthalamate yt-mäß der Erfindung können durch das folgende allgemeine Verfahren hergestellt werden. Ein 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamoylhalogenid wird mit überschüssigem wasserfreien Niedrigalkanol in Ν,Ν-Dimethylacetamid in Gegenwart von Kaliumuai-ibonat behandelt. Nach beendigter Umsetzung wird das Reaktioiisgemisch zur Entfernung der anorganischen Salze abfiltriert und das Niedrigalkyl-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamat wird durch Abdampfen von überschüssigem Alkohol und Lösungsmittel isoliert.

Die Erfindung wird an Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Es wurde eine Lösung von Methoxyacetylchlorid in N,N-Dimethy1-

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acetamid hergestellt, indem Thionylchlorid (41,76 g, 0,36 Mol) tropfenweise unter Rühren zu einer abgekühlten Lösung von Methoxyessigsäure (32,4 g, 0,36 Mol) in Ν,Ν-Dimethylacetamid (150 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben wurde, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 0 bis 10°C gehalten wurde. Nach Zugabe der Lösung wurde eine Stunde bei 0 bis.5°C gerührt. Zu dieser Lösung von Methoxyacetylchlorid (mit 0 bis 8^C) wurde portionsweise eine Aufschlämmung von 5-amino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamischerSäure (85,8 g, 0,15 Mol) in Ν,Ν-Dimethylacetamid (150 ml) gegeben.

Nach Zugabe der Aufschlämmung wurde das Reaktionsgemisch zwei Stunden bei 0 bis 5°C gerührt, wonach die Temperatur auf 25 bis 30 G ei.höht wurde. Als das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreicht hatte, wurde eine klare Lösung erhalten, welche über Nacht stehengelassen wurde.

Uni ^r Abkühlen (Temperatur der Lösung unterhalb 25°C) wurde Wasser (90 ml) zu der Lösung gegeben und die Lösung wurde 30 Minu-Lcxi lang gerührt. Das Wasser und das Ν,Ν-Dimethylacetamid wurden im Vakuum abgedampft; wodurch ein weißer fester Rückstand zurückbli<-n. Das Produkt wurde in Wasser (100 ml) auf geschlämmt und es wurde 2n NK₄OH (500 ml) zugesetzt. Danach wurde -50 %-ige NaOH (etwa 10 ml) zugefügt, bis eine klare Lösung erhalten worden war. Die Lösung wurde filtriert und sodann tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von Wasser (500 ml) und Schwefelsäure (100 ml) unter Kühlen gegeben. Der resultierende Niederschlag von 2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischer Säure wurde gesammelt und getrocknet.

Ausbeute 90 g (93 %). Die Analyse durch Dünnschichtchromatographie in zwei Systemen - Äthylacetat : Methanol : Essigsäure (10 : 5 : 1) und Isobutylalkohol : Isopropylalkohbl : Ammoniumhydroxid (28 % ΝΗ~) (10 : 4 : 4) - ergab in jedem Fall einen einzigen Flecken.

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Die IR- und NMR-Spektren waren mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.

Eine Analysenprobe wurde weiter gereinigt, indem eine Lösung des Natriumsalzes hergestellt wurde, diese Lösung tropfenweise zu einer kalten gerührten Lösung von 6 η Salzsäure gegeben wurde, die ausgefällte freie Säure in Wasser aufgeschlämmt wurde, die Säure gesammelt wurde und getrocknet wurde.

Analyse: C. «EL ..1.,NjOc

Berechnet: C 22,38 % H 1 ,72 % I 59,12 % N 4,35 % N.E. 643,93 Gefunden: C 22,08 % H 1,80 % I 58,90 % N 4,27 % N.E. 648,61 Fp. 285,8 - 287,8°C (Zers.)

Beispiel 2

2,4,e-Trijod-S-methoxyacetamido-N-methylisophthalamische Säure (6,005 g) wurde in Wasser mit einer NaOH-Lösung mit einem pH-Wert von 7,4 aufgelöst, wodurch eine übersättigte Lösung (7,0 ml) gebildet wurde. Beim Stehenlassen der Lösung bei Raumtemperatur über Nacht erfolgte eine Kristallisation. Die Kristalle wurden gesammelt- und getrocknet.

Das Natriumsalz (2,71 g) wurde sodann in Wasser aufgelöst, wodurch eine 82 %-ige Lösung (Gew. /Vol.) (3,3 ml) gebildet wurde. Nachdem die Lösung über Nacht bei 24°C stehen gelassen worden war, erfolgte eine gewisse Kristallisation. Die Lösung wurde gerührt und das überstehende Produkt wurde (durch Zentrifugierung) abgenommen, um die Dichte zu messen (Dichte 1,43) und um den Gehalt an Wasser zu bestimmen (gefunden 49,7 % /Gew./VoI_-1/ nach der Karl-Fiseher-Methode). Die Löslichkeit des Natriumsalzes in Wasser wurde daher als etwa 70 % (Gew./Vol.) bei 24°C bestimmt. Die Löslichkeit ist stark temperaturabhängig.

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Beispiel 3
2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamoylchlorid

Eine Lösung von 2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischer Säure in Ν,Ν-Dimethylacetamid wurde mit überschüssigem Thionylchlorid behandelt. Nach der Umsetzung wurde überschüssiges Thionylchlorid durch Eindampfen entfernt und das Produkt war als Zwischenprodukt in situ geeignet.

B e i s ρ i e 1 4

Äthyl-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamat

Eine Lösung von 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-mcthylisophthalamoylchlorid in Ν,Ν-Dimethylacetamid (hergestellt gemäß Beispiel 3) wurde mit absolutem Äthanol in Gegenwart- von Kaliumcarbonat behandelt. Nach beendigter Umsetzung wurden die anorganischen Salze abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft,, wodurch Äthyl-2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisopixLhalamat erhalten wurde.

Beispiel 5

Eine gepufferte, stabilisierte Lösung von Natrium-2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamat wurde hergestellt, indem unter Rühren genügend Natriumhydroxidpellets zu einer Aufschlämmung von 2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischer Säure (494 g) in Wasser (650 ml) gegeben wurden, um die Säure aufzulösen und eine neutrale bis leicht saure Lösung zu ergeben, Calciumdinatriumedetat (400 mg) und Trinatriumcitrat-dihydrat (2,47 g) zugesetzt wurden, der pH-Wert erforderlichenfalls durch Titration mit 5 η Natriumhydroxydlösung auf einen Wert im Bereich von 6 bis 7 eingestellt wurde, die Lösung auf etwa 900 bis

950 ml verdünnt wurde, auf einen pH-Wert von 7,4 mit 0,1 η Natriumhydroxyd titriert wurde und schließlich das Volumen genau auf 1000 ml eingestellt wurde. Die resultierende Lösung, die 292 mg Jod pro ml enthielt, wurde in Ampullen aufgeteilt und im Autoklaven sterilisiert.

Beispiel 6

Eine gepufferte, stabilisierte Lösung von Meglumin-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamidQ-N-methylisophthalamat wurde hergestellt, indem genügend Meglumin (N-Methylglucamin) in eine Aufschlämmung von 2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischer Säure (338 g) in Wasser (250 ml) eingerührt wurde, um die Säure aufzulösen und eine neutrale bis gering saure Lösung zu ergeben, Calciumdinatriumedetat (55 mg) zugefügt wurde, die Lösung durch sorgfältige Zugabe einer Megluminlösung leicht alkalisch (pH 7,4) gemacht wurde, unter Rühren Natriumdihydrogenphosphat (70 mg) zugesetzt.wurde, der pH-Wert auf 7,4 wieder eingestellt wurde und die Lösung auf 500 ml eingestellt wurde. Die resultierende Lösung, di_ 400 mg Jod pro ml enthielt, wurde in Ampullen aufgeteilt und im Autoklaven sterilisiert.

Beispiel 7

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 592 g 2,4,6-trijod-5-methoxyacetamif?n-N-methylisophthalamischer Säure in 600 ml Wasser wurden bei 55 C 1,03 g Magnesiumchloridhexahydrat, 2,31 g Calciumchloriddihydrat, 20 g Natriumhydroxydpellets, 52,2 g N-Methylglucamin, 110 mg Calciumdinatriumedetat und 125 mg Natriumdihydrogenphosphat zugegeben. Der Ansatz wurde sodann mit einer Lösung von 7,8g N-Methyiglucamin und 3 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt. Die pH-Einstellungen wurden unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Nach Verdünnung auf ein Endvolumen von geringfügig weniger als 1000 ml wurde die Lösung über Nacht unter Stickstoff bei,Raumtemperatur gerührt, am nächsten Tag auf einen pH-Wert von 7,4 wieder eingestellt und zu einem

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Endvolumen von 1000 ml verdünnt. Die erhaltene Formulierung enthielt 350 mg Jod pro ml. Sie wurde in Ampullen aufgeteilt und im Autoklaven sterilisiert.

Mit allen Zubereitungen der Beispiele 5 bis 7 wurden bei Verabreichung an Hunden mit einer Dosierung von 3 50 mg Jod pro kg zufriedenstellende intravenöse ürogramme erhalten.

Durch drei verschiedene Techniken wurden Toxizitatsbestxmmungen mit Lösungen der Megl'uminsalze der 2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischen Säure und der bekannten Verbindung Iothalamsäure durchgeführt. Diese Techniken sind untenstehend beschrieben.

I. Untersuchung der aktuven intravenösen Toxizität bei Mäusen

Schweizer.Albinomäusen (Charles River) wurden in der lateralen Schwanzvt-ae Lösungen der jodierten Verbindung verabreicht, welche 28.2/ % Jod enthielt. Die Injektion wurde mit einer Geschwindicjk^lL .on 1 ml/min durchgeführt. Nach den Injektionen wurden die Tiexe auf unmittelbare Reaktionen und sodann täglich über eiiic öJ-^oentägige Beobachtungsperiode untersucht. Die LD₅ -Werte wurden nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. of Pharmac. and Exptl. Therap. 96:99-113, 1949) errechnet.

II. Intracerebrale Toxizität bei Mäusen

Es wurden Schweizer Albinomäuse (Charles River) verwendet. Festgelegte Volumina von Lösungen mit verschiedenen Konzentrationen der iodierten Verbindungen wurden intracerebral durch eine Nadel Nr. 27 (6,35 mm lang) nach der Methode von Haley et al (Br. J. of Pharmac. 12:12-15, 1957) injiziert. Die Tiere wurden unmittel-

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bar nach den Injektionen und täglich über eine siebentägige Beobachtungsperiode untersucht. Die LD₅ -Werte wurden nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. of Pharmac. and Exptl. Therap. 96:99-113, 1949) errechnet.

III. Intracisternale Toxizität bei Ratten

Es wurden Sprague-Dawley-Ratten (Carworth) verwendet. Die verwendete Methode war eine variierte Verfahrensweise, wie sie von Melai:tin et al (Invest. Rad. 5:13-21, 1970) beschrieben wird. Nach der Dosierung wurden die Tiere einzeln untergebracht und auf unmittelbare Reaktionen und periodisch über eine zweitägige Beobachtungsperiode untersucht. Die LD_5Q-Werte wurden nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. of Pharmac. and Exptl. Therap. 96: 99-115, 1949) errechnet.

In der Tabelle 1 sind die Ergebnisse der Toxizitätsbestimmungen i'iüt-^ stellt.

Tabelle 1

Tw-x--I/zitätswerte für Megluminsalze von 2,4,6-trijod-5-iiicLliOxyacetamido-N-methylisophthalamischer Säure und

Iothalamsäure

LD,-_n des Megluminsalzes

Säure i.v. (Mäuse) intracerebral intracisternal (Mäuse) (Mäuse)

2,4,6-trijod-5-

methoxyacetamido- 67OO 700 40

N-methylisophthal-

amische Säure

Iothalamsäure 57 42 280 86

Alle LD,-₀-Werte sind als mg enthaltenes Jod/kg Körpergewicht des Tieres ausgedrückt.

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Der beeindruckende IV LD₁. -Wert für das Megluminsalz von 2,4,6-trijod-S-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischer Säure weist
darauf hin, daß diese Verbindung und andere nicht-toxische wasserlösliche Salze dieser Säure überlegene Röntgenkontrastmittel für die intravenöse Urographie und für andere intravaskuläre
röntgenographische Bestimmungsmethoden sind.

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Claims

- 12 Patentansprüche

(1 . ) 2,4,6-Trijod-S-methoxyacetamido-N-methylisophthalamische Säure sowie ihre Salze, Acylhalogenide und Ester.
2. 2,4,6-Trijod-S-methoxyacetamido-N-methylisophthalamische Säure.
3. Salz der 2,4,ö-trijod-S-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischen Säure mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation.
4. Salz nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß das pharmazeutisch annehmbare Kation Natrium ist.
5. ^Calz nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , aaß das pharmazeutisch annehmbare Kation Meglumin ist.
b. 2,4,6-Trijod-S-methoxyacetamido-N-methylisophthalamoylchlorid.
• . Äthyl^^e-trijod-S-methoxyacetamido-N-methylisophthalamat.
8. Verfahren zur Herstellung von 2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischer Säure, dadurch g e k e n'n zeichnet , daß rftan 5-amino-2,4,6-trijod-N-m6thylisophthalamische Säure durch Umsetzung mit Methoxyacetylchlorid acyliert. *
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter Verwendung eines polaren aprotischen Lösungsmittels durchführt.

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10. Verfahren zur Herstellung von 2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischer Säure, dadurch gekennzeichnet , daß man 5-amino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamische Säure durch Umsetzung mit einem Halogenacetylhalogenid unter Bildung von 5-halogenacetamido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamischer Säure acyliert und daß man die 5-halogenacetamido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamische Säure mit einem Alkalimetallmethoxid unter Bildung von 2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischer Säure behände IL.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man.die Umsetzung mit dem Halogenacety!halogenid unter Verwendung von N,N-Dimethylacetamid als Lösungsmittel durchführt und daß man die Umsetzung mit Natriummethoxid unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel durchführt.
12. Verfahren zur Herstellung von 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-mcLhylisophthalamoy!-halogeniden, dadurch gekennzeichnet , daß man 2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamische Säure mit überschüssigem Thionylhalogenid behandelt.
13. Verfahren zur Herstellung von Niedrigalkyl-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamoylhalogenid mit überschüssigem wasserfreiem Niedrigalkanol behandelt.
14. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet , daß es eine wäßrige Lösung eines Salzes der 2,4_/6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischen Säure mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Kation enthält.

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