JPH0570351A - 医療用製剤 - Google Patents
医療用製剤Info
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- JPH0570351A JPH0570351A JP26258991A JP26258991A JPH0570351A JP H0570351 A JPH0570351 A JP H0570351A JP 26258991 A JP26258991 A JP 26258991A JP 26258991 A JP26258991 A JP 26258991A JP H0570351 A JPH0570351 A JP H0570351A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 数平均分子量１００〜２０００のポリエチレ
ングリコールに２‐（２′‐メトキシフェニルアゾ）‐
１Ｈ‐イミダゾール誘導体を溶解させ、場合によりさら
にアルブミン水溶液で希釈して成る医療用製剤。 【効果】 ２‐（２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ
‐イミダゾール誘導体をポリエチレングリコールに溶解
させることにより、長期保存安定性に優れた医療用製剤
が得られる。またこれをアルブミン水溶液で希釈するこ
とにより、該イミダゾール誘導体を水可溶化することが
できる。本発明製剤は注射剤、点滴剤、経口投与剤など
として好適に用いられる。
ングリコールに２‐（２′‐メトキシフェニルアゾ）‐
１Ｈ‐イミダゾール誘導体を溶解させ、場合によりさら
にアルブミン水溶液で希釈して成る医療用製剤。 【効果】 ２‐（２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ
‐イミダゾール誘導体をポリエチレングリコールに溶解
させることにより、長期保存安定性に優れた医療用製剤
が得られる。またこれをアルブミン水溶液で希釈するこ
とにより、該イミダゾール誘導体を水可溶化することが
できる。本発明製剤は注射剤、点滴剤、経口投与剤など
として好適に用いられる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な医療用製剤、さ
らに詳しくは、種々の薬理作用を有する２‐（２′‐メ
トキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体を有
効成分として含有し、注射剤、点滴剤、経口投与剤など
として好適な医療用製剤に関するものである。
らに詳しくは、種々の薬理作用を有する２‐（２′‐メ
トキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体を有
効成分として含有し、注射剤、点滴剤、経口投与剤など
として好適な医療用製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来、２‐（２′‐メトキシフェニルア
ゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体は種々の薬理作用を有
することが知られており、例えば該イミダゾール誘導体
を主成分とする子宮収縮作用を有する医療組成物や（特
開昭５７−１５４１３０号公報）、浮腫、低血圧、心不
全及び粘膜充血治療用剤（特公昭６０−５６１２３号公
報）などが知られている。
ゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体は種々の薬理作用を有
することが知られており、例えば該イミダゾール誘導体
を主成分とする子宮収縮作用を有する医療組成物や（特
開昭５７−１５４１３０号公報）、浮腫、低血圧、心不
全及び粘膜充血治療用剤（特公昭６０−５６１２３号公
報）などが知られている。
【０００３】このように、２‐（２′‐メトキシフェニ
ルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体は、種々の薬理作
用を有し、医療用として有用であるものの、水に対する
溶解性が低いという欠点を有しており、したがって、そ
の薬効を高め、かつ調剤を容易化するために、水可溶性
にすることが望まれていた。
ルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体は、種々の薬理作
用を有し、医療用として有用であるものの、水に対する
溶解性が低いという欠点を有しており、したがって、そ
の薬効を高め、かつ調剤を容易化するために、水可溶性
にすることが望まれていた。
【０００４】医療用製剤分野においては、このような非
水溶性物質を水可溶化してその有用性を高め、かつ調剤
の容易化を図るために、通常界面活性剤ミセルへの可溶
化、リポソーム脂質二分子膜への包埋、シクロデキスト
リンなどへの包接、合成高分子又は生体内分解性高分子
化合物との化学結合、マトリックスによる包埋などの手
段が講じられているが、該２‐（２′‐メトキシフェニ
ルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体については、それ
自体の安定性や可溶化効率などの点から、前記手段は必
ずしも十分に満足しうる方法とはいえない。
水溶性物質を水可溶化してその有用性を高め、かつ調剤
の容易化を図るために、通常界面活性剤ミセルへの可溶
化、リポソーム脂質二分子膜への包埋、シクロデキスト
リンなどへの包接、合成高分子又は生体内分解性高分子
化合物との化学結合、マトリックスによる包埋などの手
段が講じられているが、該２‐（２′‐メトキシフェニ
ルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体については、それ
自体の安定性や可溶化効率などの点から、前記手段は必
ずしも十分に満足しうる方法とはいえない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、種々の薬理
作用を有する２‐（２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１
Ｈ‐イミダゾール誘導体を効率よく可溶化し、このもの
を有効成分として含有する注射剤、点滴剤、経口投与剤
などとして有用で、良好な安定性をもつ医療用製剤を提
供することを目的としてなされたものである。
作用を有する２‐（２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１
Ｈ‐イミダゾール誘導体を効率よく可溶化し、このもの
を有効成分として含有する注射剤、点滴剤、経口投与剤
などとして有用で、良好な安定性をもつ医療用製剤を提
供することを目的としてなされたものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、２‐
（２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール
誘導体を有効成分として含有する安定な医療用製剤を開
発すべく鋭意研究を重ねた結果、ポリエチレングリコー
ルはこのイミダゾール誘導体を容易に溶解し、かつその
溶液は保存安定性が良好であること、また、これをさら
にアルブミン水溶液で希釈することにより、水難溶性の
該イミダゾール誘導体を水可溶化しうることを見出し、
この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
（２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール
誘導体を有効成分として含有する安定な医療用製剤を開
発すべく鋭意研究を重ねた結果、ポリエチレングリコー
ルはこのイミダゾール誘導体を容易に溶解し、かつその
溶液は保存安定性が良好であること、また、これをさら
にアルブミン水溶液で希釈することにより、水難溶性の
該イミダゾール誘導体を水可溶化しうることを見出し、
この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち、本発明は、数平均分子量１００
〜２０００のポリエチレングリコールに２‐（２′‐メ
トキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体を溶
解させ、さらに場合によりアルブミン水溶液で希釈して
成る医療用製剤を提供するものである。
〜２０００のポリエチレングリコールに２‐（２′‐メ
トキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体を溶
解させ、さらに場合によりアルブミン水溶液で希釈して
成る医療用製剤を提供するものである。
【０００８】本発明製剤における有効成分の２‐（２′
‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体
としては、一般式
‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体
としては、一般式
【化１】 （式中のＸは水素原子又はハロゲン原子である）で表わ
されるアゾ化合物又はその塩が用いられる。
されるアゾ化合物又はその塩が用いられる。
【０００９】前記一般式（I）で表わされる化合物とし
ては、２‐（２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イ
ミダゾール、２‐（５′‐フルオロ‐２′‐メトキシフ
ェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール、２‐（５′‐クロ
ロ‐２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾー
ル、２‐（５′‐ブロモ‐２′‐メトキシフェニルア
ゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール、２‐（５′‐ヨード‐２′
‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾールが挙げ
られる。またこれらの化合物の塩としては、薬理上許容
しうる塩、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、酢酸、マレイン酸、
クエン酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸などの有機酸と
の酸付加塩を挙げることができる。これらのイミダゾー
ル誘導体は、例えば子宮収縮作用や浮腫、低血圧、心不
全、粘膜充血などの治療に有効な薬理作用を有してお
り、本発明製剤においては、１種用いてもよいし、２種
以上を組み合わせて用いてもよい。
ては、２‐（２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イ
ミダゾール、２‐（５′‐フルオロ‐２′‐メトキシフ
ェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール、２‐（５′‐クロ
ロ‐２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾー
ル、２‐（５′‐ブロモ‐２′‐メトキシフェニルア
ゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール、２‐（５′‐ヨード‐２′
‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾールが挙げ
られる。またこれらの化合物の塩としては、薬理上許容
しうる塩、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、酢酸、マレイン酸、
クエン酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸などの有機酸と
の酸付加塩を挙げることができる。これらのイミダゾー
ル誘導体は、例えば子宮収縮作用や浮腫、低血圧、心不
全、粘膜充血などの治療に有効な薬理作用を有してお
り、本発明製剤においては、１種用いてもよいし、２種
以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１０】一方、本発明製剤に用いられるポリエチレ
ングリコールとしては、数平均分子量が１００〜２００
０、好ましくは２００〜１０００の範囲にあるものが使
用される。この数平均分子量が１００未満のものは安全
性の点で問題があるし、２０００を超えるものでは固体
状となり、アルブミン水溶液での水可溶化に長時間を要
するので、実用的でない。
ングリコールとしては、数平均分子量が１００〜２００
０、好ましくは２００〜１０００の範囲にあるものが使
用される。この数平均分子量が１００未満のものは安全
性の点で問題があるし、２０００を超えるものでは固体
状となり、アルブミン水溶液での水可溶化に長時間を要
するので、実用的でない。
【００１１】また、場合により用いられるアルブミン水
溶液のアルブミンについては特に制限はないが、該製剤
を人に対して使用する場合には、健康人血漿由来であっ
て、ＨＢｓ抗原・抗ＨＩＶ抗体陰性であり、しかも肝炎
ウイルス不活性であるものが望ましい。また、人血漿タ
ンパク質からフィブリノーゲンなどを除いた血清タンパ
ク質や、アルブミン画分のみの人血清アルブミンなどを
用いることができるが、アルブミン純度が８０重量％以
上のものが好適である。
溶液のアルブミンについては特に制限はないが、該製剤
を人に対して使用する場合には、健康人血漿由来であっ
て、ＨＢｓ抗原・抗ＨＩＶ抗体陰性であり、しかも肝炎
ウイルス不活性であるものが望ましい。また、人血漿タ
ンパク質からフィブリノーゲンなどを除いた血清タンパ
ク質や、アルブミン画分のみの人血清アルブミンなどを
用いることができるが、アルブミン純度が８０重量％以
上のものが好適である。
【００１２】このような人由来のアルブミンは、例えば
エタノール分画法（特公昭４７−２８６９号公報、特公
昭３５−５２９７号公報）などによって調製することが
できるが、本発明では脱脂などの前処理を行ったものを
用いてもよいし、特殊血液製品として市販されているも
のをそのまま使用することもできる。
エタノール分画法（特公昭４７−２８６９号公報、特公
昭３５−５２９７号公報）などによって調製することが
できるが、本発明では脱脂などの前処理を行ったものを
用いてもよいし、特殊血液製品として市販されているも
のをそのまま使用することもできる。
【００１３】本発明でのアルブミンの含有量は、使用目
的に応じて適宜選ばれるが、通常使用する該イミダゾー
ル誘導体１ｍｇ当り、５００〜５０００ｍｇ、好ましく
は６００〜２０００ｍｇになるように選ばれる。また、
使用するアルブミン水溶液中のアルブミン濃度は通常１
〜３０重量％、好ましくは５〜２５重量％の範囲で選ば
れる。
的に応じて適宜選ばれるが、通常使用する該イミダゾー
ル誘導体１ｍｇ当り、５００〜５０００ｍｇ、好ましく
は６００〜２０００ｍｇになるように選ばれる。また、
使用するアルブミン水溶液中のアルブミン濃度は通常１
〜３０重量％、好ましくは５〜２５重量％の範囲で選ば
れる。
【００１４】本発明の医療用製剤を調製するには、前記
ポリエチレングリコールに、２‐（２′‐メトキシフェ
ニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体を飽和可溶化量
以下の濃度になるように添加してもよいし、飽和可溶化
量以上の該イミダゾール誘導体を加えたのち、不溶分を
ろ過などの手段を用いて除去することにより調製しても
よい。また、この際、薬理上許容しうる種類と量との任
意の添加剤を任意成分として配合することができる。
ポリエチレングリコールに、２‐（２′‐メトキシフェ
ニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体を飽和可溶化量
以下の濃度になるように添加してもよいし、飽和可溶化
量以上の該イミダゾール誘導体を加えたのち、不溶分を
ろ過などの手段を用いて除去することにより調製しても
よい。また、この際、薬理上許容しうる種類と量との任
意の添加剤を任意成分として配合することができる。
【００１５】このようにして調製したポリエチレングリ
コールに２‐（２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐
イミダゾール誘導体を溶解させて成る製剤は、そのまま
用いてもよいし、水溶液として使用する場合には、アル
ブミン水溶液でさらに希釈可溶化させて用いてもよい。
この際、アルブミン水溶液に、薬理上許容される電解質
や糖などをあらかじめ添加しておいてもよい。該電解質
としては、例えば塩化ナトリウムやカプリル酸ナトリウ
ムが挙げられ、糖としては、例えばグルコースやマルト
ースなどが挙げられるが、該電解質のナトリウム含量は
４ｍｇ／ｍｌ以下の濃度に、また糖は３００ｍｇ／ｍｌ
以下の濃度になるように用いるのが望ましい。
コールに２‐（２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐
イミダゾール誘導体を溶解させて成る製剤は、そのまま
用いてもよいし、水溶液として使用する場合には、アル
ブミン水溶液でさらに希釈可溶化させて用いてもよい。
この際、アルブミン水溶液に、薬理上許容される電解質
や糖などをあらかじめ添加しておいてもよい。該電解質
としては、例えば塩化ナトリウムやカプリル酸ナトリウ
ムが挙げられ、糖としては、例えばグルコースやマルト
ースなどが挙げられるが、該電解質のナトリウム含量は
４ｍｇ／ｍｌ以下の濃度に、また糖は３００ｍｇ／ｍｌ
以下の濃度になるように用いるのが望ましい。
【００１６】ポリエチレングリコールに２‐（２′‐メ
トキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体を溶
解させた製剤を、アルブミン水溶液でなく、単に水で希
釈すると該イミダゾール誘導体が結晶として析出する場
合があるが、アルブミン水溶液で希釈すると、界面活性
物質でない該イミダゾール誘導体とアルブミンとが結合
して水溶性物質を形成し、該イミダゾール誘導体の結晶
析出が防止される。該イミダゾール誘導体とアルブミン
との結合は電気泳動法により確認することができる。す
なわち、２‐（５′‐クロロ‐２′‐メトキシフェニル
アゾ）‐１Ｈ‐イミダゾールを溶解した人血清アルブミ
ン水溶液のポリアクリルアミドゲル電気泳動を行うと、
人血清アルブミンバンドとともに、黄色の２‐（５′‐
クロロ‐２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダ
ゾールが泳動するのが観察される。
トキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体を溶
解させた製剤を、アルブミン水溶液でなく、単に水で希
釈すると該イミダゾール誘導体が結晶として析出する場
合があるが、アルブミン水溶液で希釈すると、界面活性
物質でない該イミダゾール誘導体とアルブミンとが結合
して水溶性物質を形成し、該イミダゾール誘導体の結晶
析出が防止される。該イミダゾール誘導体とアルブミン
との結合は電気泳動法により確認することができる。す
なわち、２‐（５′‐クロロ‐２′‐メトキシフェニル
アゾ）‐１Ｈ‐イミダゾールを溶解した人血清アルブミ
ン水溶液のポリアクリルアミドゲル電気泳動を行うと、
人血清アルブミンバンドとともに、黄色の２‐（５′‐
クロロ‐２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダ
ゾールが泳動するのが観察される。
【００１７】血清アルブミンは、一般に、親油性のポケ
ット状部分に、１分子当り高級脂肪酸１２分子を結合し
て輸送することが報告されており〔「ザ・プラズマ・プ
ロティンズ（Ｔｈｅ Ｐｌａｓｍａ Ｐｒｏｔｅｉｎ
ｓ）」第１７９ページ、アカデミック・プレス・ニュー
ヨーク（１９６０年）〕、これによって、高級脂肪酸や
その他の界面活性物質の疎水基が該親油性のポケット状
部分に結合することが容易に類推できる。
ット状部分に、１分子当り高級脂肪酸１２分子を結合し
て輸送することが報告されており〔「ザ・プラズマ・プ
ロティンズ（Ｔｈｅ Ｐｌａｓｍａ Ｐｒｏｔｅｉｎ
ｓ）」第１７９ページ、アカデミック・プレス・ニュー
ヨーク（１９６０年）〕、これによって、高級脂肪酸や
その他の界面活性物質の疎水基が該親油性のポケット状
部分に結合することが容易に類推できる。
【００１８】また、血清アルブミンをいったん変性させ
たのち、これにフルオレセインを加え、その溶液を急激
に希釈すると、フルオレセインは血清アルブミンが折り
たたまれる際に、分子の内部に強固に取り込まれるこ
と、及びこの色素をベンゼンに代えても同様な現象が認
められることが報告されており〔「バイオヒミカ・バイ
オフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．Ａｃｔａ）」、第２７８巻、第１９３ページ（１９
７２年）〕、さらに、ベンゾピレンを含む２‐クロロエ
タノールによって血清アルブミンを変性後、凍結乾燥に
よって溶媒を取り除くと、血清アルブミンは１分子当
り、１０分子のベンゾピレンを分子内部に取り込むこと
も見い出されている〔「バイオヒミカ・バイオフィジカ
・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔ
ａ）」、第３６５巻、第１８１ページ（１９７４
年）〕。
たのち、これにフルオレセインを加え、その溶液を急激
に希釈すると、フルオレセインは血清アルブミンが折り
たたまれる際に、分子の内部に強固に取り込まれるこ
と、及びこの色素をベンゼンに代えても同様な現象が認
められることが報告されており〔「バイオヒミカ・バイ
オフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．Ａｃｔａ）」、第２７８巻、第１９３ページ（１９
７２年）〕、さらに、ベンゾピレンを含む２‐クロロエ
タノールによって血清アルブミンを変性後、凍結乾燥に
よって溶媒を取り除くと、血清アルブミンは１分子当
り、１０分子のベンゾピレンを分子内部に取り込むこと
も見い出されている〔「バイオヒミカ・バイオフィジカ
・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔ
ａ）」、第３６５巻、第１８１ページ（１９７４
年）〕。
【００１９】このように、アルブミンは高級脂肪酸など
の界面活性物質を結合して、その水溶性を向上させる性
質や、熱、ｐＨ、有機溶媒、界面活性剤などで変性させ
ることにより、界面活性を有していないものでも分子内
に取り込み、その水溶性を向上させる性質を有してお
り、このような性質を利用して、水に不溶性又は難溶性
の薬剤を可溶化するための可溶化剤として、該アルブミ
ンを医療用製剤に用いる試みが種々なされている。
の界面活性物質を結合して、その水溶性を向上させる性
質や、熱、ｐＨ、有機溶媒、界面活性剤などで変性させ
ることにより、界面活性を有していないものでも分子内
に取り込み、その水溶性を向上させる性質を有してお
り、このような性質を利用して、水に不溶性又は難溶性
の薬剤を可溶化するための可溶化剤として、該アルブミ
ンを医療用製剤に用いる試みが種々なされている。
【００２０】例えば、（１）水難溶性薬剤を注射用製剤
として利用するために、該薬剤とアルブミンとを第三物
質のアミノ酸などを介して、化学的に結合させ、該薬剤
を水可溶性にする研究〔「モレキュラー・ファーマコロ
ジー（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）」、第１３巻、第
８０８８（１９７７年）、「プロシーリング・オブ・ナ
ショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｕ．Ｓ．Ａ）」、第７
９巻、第６２６〜６２９ページ（１９８２年）〕、
（２）アルブミンが熱変性を受けやすいことを利用し
て、アルブミンマイクロスフェアーを形成させて、これ
に薬剤を包埋させ、水可溶性にする研究〔「ケミカル・
アンド・ファーマスティカル・ブリテン（Ｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）」、第２９巻、第１４３３〜１
４３８ページ（１９８１年）〕が報告されており、また
（３）プロスタン酸又はプロスタン酸類似骨格を有する
脂肪酸若しくはその誘導体とアルブミンとの複合体（特
開昭４８−３３０１３号公報）、（４）アルブミンを配
合した医療用カリクレイン製剤（特開昭５６−１１５７
２３号公報）などが提案されている。
として利用するために、該薬剤とアルブミンとを第三物
質のアミノ酸などを介して、化学的に結合させ、該薬剤
を水可溶性にする研究〔「モレキュラー・ファーマコロ
ジー（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）」、第１３巻、第
８０８８（１９７７年）、「プロシーリング・オブ・ナ
ショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｕ．Ｓ．Ａ）」、第７
９巻、第６２６〜６２９ページ（１９８２年）〕、
（２）アルブミンが熱変性を受けやすいことを利用し
て、アルブミンマイクロスフェアーを形成させて、これ
に薬剤を包埋させ、水可溶性にする研究〔「ケミカル・
アンド・ファーマスティカル・ブリテン（Ｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）」、第２９巻、第１４３３〜１
４３８ページ（１９８１年）〕が報告されており、また
（３）プロスタン酸又はプロスタン酸類似骨格を有する
脂肪酸若しくはその誘導体とアルブミンとの複合体（特
開昭４８−３３０１３号公報）、（４）アルブミンを配
合した医療用カリクレイン製剤（特開昭５６−１１５７
２３号公報）などが提案されている。
【００２１】しかしながら、前記（１）及び（２）の研
究においては、第三物質を介してアルブミンと薬剤とを
化学的に結合させたり、アルブミンを熱変性することに
よって、薬剤の水可溶性を向上させたものであり、しか
も２‐（２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダ
ゾール誘導体については全く考慮されていない。また、
前記（３）のアルブミンとの複合体においては、薬剤と
アルブミンとの複合体をなんらかの結合力で形成させる
ことによって、該薬剤の水溶性を向上させており、この
複合体を形成させるためには、該薬剤を前処理により脱
脂したのち、透析平衡法などの操作を行い、最終的には
凍結乾燥するといった煩雑な操作を必要とする上、使用
する薬剤は、長鎖脂肪酸の炭化水素鎖の中間にシクロペ
ンタン環を有するプロスタン酸及びその類似体に限定さ
れている。一方、（４）の医薬用カリクレイン製剤は、
凍結乾燥時における溶解性の改善（復元性）についての
ものであって、薬物そのものの溶解性の改善や凍結乾燥
時における溶解性の改善にアルブミンの効果があること
は全く触れられていない。
究においては、第三物質を介してアルブミンと薬剤とを
化学的に結合させたり、アルブミンを熱変性することに
よって、薬剤の水可溶性を向上させたものであり、しか
も２‐（２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダ
ゾール誘導体については全く考慮されていない。また、
前記（３）のアルブミンとの複合体においては、薬剤と
アルブミンとの複合体をなんらかの結合力で形成させる
ことによって、該薬剤の水溶性を向上させており、この
複合体を形成させるためには、該薬剤を前処理により脱
脂したのち、透析平衡法などの操作を行い、最終的には
凍結乾燥するといった煩雑な操作を必要とする上、使用
する薬剤は、長鎖脂肪酸の炭化水素鎖の中間にシクロペ
ンタン環を有するプロスタン酸及びその類似体に限定さ
れている。一方、（４）の医薬用カリクレイン製剤は、
凍結乾燥時における溶解性の改善（復元性）についての
ものであって、薬物そのものの溶解性の改善や凍結乾燥
時における溶解性の改善にアルブミンの効果があること
は全く触れられていない。
【００２２】さらに、人血清アルブミンから成る溶解補
助剤も知られているが（特開昭５８−２１６１２６号公
報）、この溶解補助剤により可溶化されるのは、立体障
害の大きな芳香族性官能基を有する長鎖型のカルボン
酸、立体障害の大きな芳香族官能基を有する非長鎖型の
カルボン酸やプロゲステロン、テストステロン、エスト
ラジオールなどのステロイドホルモン類、アモバルビタ
ール、フェノバルビタールなどのバルビタール系化合物
及び２‐〔３‐（５‐メチル‐１３，１４‐オキサジア
ゾール‐２‐イル）‐３，３‐ジフェニルプロピル〕‐
アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンのような薬剤であ
り、本発明における２‐（２′‐メトキシフェニルア
ゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体のような化合物につい
ては、アルブミンを用いて水可溶化しうることは、これ
まで全く知られていなかった。
助剤も知られているが（特開昭５８−２１６１２６号公
報）、この溶解補助剤により可溶化されるのは、立体障
害の大きな芳香族性官能基を有する長鎖型のカルボン
酸、立体障害の大きな芳香族官能基を有する非長鎖型の
カルボン酸やプロゲステロン、テストステロン、エスト
ラジオールなどのステロイドホルモン類、アモバルビタ
ール、フェノバルビタールなどのバルビタール系化合物
及び２‐〔３‐（５‐メチル‐１３，１４‐オキサジア
ゾール‐２‐イル）‐３，３‐ジフェニルプロピル〕‐
アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンのような薬剤であ
り、本発明における２‐（２′‐メトキシフェニルア
ゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体のような化合物につい
ては、アルブミンを用いて水可溶化しうることは、これ
まで全く知られていなかった。
【００２３】
【発明の効果】本発明によると、２‐（２′‐メトキシ
フェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体をポリエチ
レングリコールに溶解させることにより、長期保存安定
性に優れた医療用製剤が得られる。
フェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体をポリエチ
レングリコールに溶解させることにより、長期保存安定
性に優れた医療用製剤が得られる。
【００２４】また、前記製剤をアルブミン水溶液で希釈
することにより、２‐（２′‐メトキシフェニルアゾ）
‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体を該アルブミンに物理的に
吸着させて水可溶化することができる。該アルブミン
は、脱脂処理などの特別の前処理を施さなくても、ま
た、熱、ｐＨ、有機溶媒、界面活性剤などによってアル
ブミンを変性させなくても、該イミダゾール誘導体を水
可溶性できるので、本発明製剤は、例えば注射剤、点滴
剤、経口投与剤などとして好適に用いられる。
することにより、２‐（２′‐メトキシフェニルアゾ）
‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体を該アルブミンに物理的に
吸着させて水可溶化することができる。該アルブミン
は、脱脂処理などの特別の前処理を施さなくても、ま
た、熱、ｐＨ、有機溶媒、界面活性剤などによってアル
ブミンを変性させなくても、該イミダゾール誘導体を水
可溶性できるので、本発明製剤は、例えば注射剤、点滴
剤、経口投与剤などとして好適に用いられる。
【００２５】
【実施例】次に、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらの例によってなんら限定され
るものではない。
明するが、本発明はこれらの例によってなんら限定され
るものではない。
【００２６】実施例１ マクロゴール４００〔三洋化成工業（株）製、ポリエチ
レングリコール、数平均分子量４００〕５０ｇに、２‐
（５′‐クロロ‐２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ
‐イミダゾールを過剰に加え、室温で約１時間軽く振と
うしたのち、これを０．２２μｍのフィルターでろ過
し、ポリエチレングリコールに２‐（５′‐クロロ‐
２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾールを
溶解させた製剤を調製した。
レングリコール、数平均分子量４００〕５０ｇに、２‐
（５′‐クロロ‐２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ
‐イミダゾールを過剰に加え、室温で約１時間軽く振と
うしたのち、これを０．２２μｍのフィルターでろ過
し、ポリエチレングリコールに２‐（５′‐クロロ‐
２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾールを
溶解させた製剤を調製した。
【００２７】次に、このようにして得られた製剤につい
て、調製直後及び１０℃、２０℃、２５℃、４０℃で３
か月間保存後における２‐（５′‐クロロ‐２′‐メト
キシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾールの可溶化量を
ＨＰＬＣにより定量分析した。その結果を表１に示す。
て、調製直後及び１０℃、２０℃、２５℃、４０℃で３
か月間保存後における２‐（５′‐クロロ‐２′‐メト
キシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾールの可溶化量を
ＨＰＬＣにより定量分析した。その結果を表１に示す。
【００２８】比較例１ 実施例１において、マクロゴール４００の代りに精製水
を用いた以外は、同様にして製剤を調製し、調製直後及
び２５℃、４０℃で３か月間保存後における可溶化量を
ＨＰＬＣにより定量分析した。その結果を表１に示す。
を用いた以外は、同様にして製剤を調製し、調製直後及
び２５℃、４０℃で３か月間保存後における可溶化量を
ＨＰＬＣにより定量分析した。その結果を表１に示す。
【表１】
【００２９】実施例２ 実施例１において、マクロゴール４００の代りにマクロ
ゴール２００〔三洋化成工業（株）製、ポリエチレング
リコール、数平均分子量２００〕を用いた以外は、実施
例１と同様に実施した。その結果を表２に示す。
ゴール２００〔三洋化成工業（株）製、ポリエチレング
リコール、数平均分子量２００〕を用いた以外は、実施
例１と同様に実施した。その結果を表２に示す。
【表２】
【００３０】実施例３ ＰＥＧ＃１０００〔ライオン（株）製、ポリエチレング
リコール、数平均分子量１０００〕５０ｇを６０℃に加
熱し液状にした後、２‐（５′‐クロロ‐２′‐メトキ
シフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾールを１００ｍｇ加
え、約１時間軽く振とうし、ポリエチレングリコールに
２‐（５′‐クロロ‐２′‐メトキシフェニルアゾ）‐
１Ｈ‐イミダゾールを溶解させた製剤を調製した。
リコール、数平均分子量１０００〕５０ｇを６０℃に加
熱し液状にした後、２‐（５′‐クロロ‐２′‐メトキ
シフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾールを１００ｍｇ加
え、約１時間軽く振とうし、ポリエチレングリコールに
２‐（５′‐クロロ‐２′‐メトキシフェニルアゾ）‐
１Ｈ‐イミダゾールを溶解させた製剤を調製した。
【００３１】次に、このようにして得られた製剤につい
て調製直後及び１０℃、２０℃、２５℃、４０℃で３か
月間保存後における２‐（５′‐クロロ‐２′‐メトキ
シフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾールの可溶化量をＨ
ＰＬＣにより定量した。その結果を表３に示す。
て調製直後及び１０℃、２０℃、２５℃、４０℃で３か
月間保存後における２‐（５′‐クロロ‐２′‐メトキ
シフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾールの可溶化量をＨ
ＰＬＣにより定量した。その結果を表３に示す。
【表３】
【００３２】実施例４ 実施例１において、２‐（５′‐クロロ‐２′‐メトキ
シフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾールの代りに、２‐
（５′‐ブロモ‐２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ
‐イミダゾールを用いた以外は、実施例１と同様に実施
した。その結果を表４に示す。
シフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾールの代りに、２‐
（５′‐ブロモ‐２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ
‐イミダゾールを用いた以外は、実施例１と同様に実施
した。その結果を表４に示す。
【表４】
【００３３】実施例５〜１０ 人血清アルブミン水溶液として、アルブミン２５％‐ア
ルファ〔（株）ミドリ十字製〕の原液及び希釈液を用
い、実施例１における１０℃で３か月間保存後の製剤１
ｇを希釈可溶化したのち、これを０．２２μｍのフィル
ターでろ過し、そのろ液に含まれる２‐（５′‐クロロ
‐２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール
の量を、マクロゴール４００に対する濃度としてＨＰＬ
Ｃにより定量分析した。その結果を表５に示す。
ルファ〔（株）ミドリ十字製〕の原液及び希釈液を用
い、実施例１における１０℃で３か月間保存後の製剤１
ｇを希釈可溶化したのち、これを０．２２μｍのフィル
ターでろ過し、そのろ液に含まれる２‐（５′‐クロロ
‐２′‐メトキシフェニルアゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール
の量を、マクロゴール４００に対する濃度としてＨＰＬ
Ｃにより定量分析した。その結果を表５に示す。
【００３４】比較例２ アルブミン２５％‐アルファの原液の代りに精製水を用
いた以外は、実施例５と同様にして実施した。その結果
を表５に示す。
いた以外は、実施例５と同様にして実施した。その結果
を表５に示す。
【表５】 注１）マクロゴール４００ １ｇ当りの量である。
【００３５】実施例１１〜１６ 人血清アルブミン水溶液として、アルブミン（２５％）
・カッター（バイエル薬品社製）を用い、実施例５〜１
０と同様にして実施した。その結果を表６に示す。
・カッター（バイエル薬品社製）を用い、実施例５〜１
０と同様にして実施した。その結果を表６に示す。
【表６】 注１）マクロゴール４００ １ｇ当りの量である。
【００３６】実施例１７〜２２ 実施例１における１０℃、３か月間保存後の製剤１ｇの
代わりに実施例２における１０℃、３か月間保存後の製
剤１ｇを用いて、実施例５〜１０と同様に実施した。そ
の結果を表７に示す。ただし可溶化量はマクロゴール２
００に対する濃度として示す。
代わりに実施例２における１０℃、３か月間保存後の製
剤１ｇを用いて、実施例５〜１０と同様に実施した。そ
の結果を表７に示す。ただし可溶化量はマクロゴール２
００に対する濃度として示す。
【表７】 注）マクロゴール２００ １ｇ当りの量である。
【００３７】実施例２３〜２８ 実施例１における１０℃、３か月間保存後の製剤１ｇの
代わりに実施例３における１０℃、３か月間保存後の製
剤を用いて実施例５〜１０と同様に実施した。その結果
を表８に示す。ただし可溶化量はＰＥＧ＃１０００に対
する濃度として示す。
代わりに実施例３における１０℃、３か月間保存後の製
剤を用いて実施例５〜１０と同様に実施した。その結果
を表８に示す。ただし可溶化量はＰＥＧ＃１０００に対
する濃度として示す。
【表８】 注）ＰＥＧ＃１０００ １ｇ当りの量である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/42 Ｇ 7329−4Ｃ
Claims (2)
- 【請求項１】 数平均分子量１００〜２０００のポリエ
チレングリコールに２‐（２′‐メトキシフェニルア
ゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体を溶解させて成る医療
用製剤。 - 【請求項２】 数平均分子量１００〜２０００のポリエ
チレングリコールに２‐（２′‐メトキシフェニルア
ゾ）‐１Ｈ‐イミダゾール誘導体を溶解させ、さらにア
ルブミン水溶液で希釈して成る医療用製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26258991A JPH0570351A (ja) | 1991-09-17 | 1991-09-17 | 医療用製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26258991A JPH0570351A (ja) | 1991-09-17 | 1991-09-17 | 医療用製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0570351A true JPH0570351A (ja) | 1993-03-23 |
Family
ID=17377904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26258991A Pending JPH0570351A (ja) | 1991-09-17 | 1991-09-17 | 医療用製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0570351A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009031642A1 (ja) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Pola Pharma Inc. | 医薬組成物 |
| WO2009031644A1 (ja) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Pola Pharma Inc. | 抗真菌医薬組成物 |
-
1991
- 1991-09-17 JP JP26258991A patent/JPH0570351A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009031642A1 (ja) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Pola Pharma Inc. | 医薬組成物 |
| WO2009031644A1 (ja) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Pola Pharma Inc. | 抗真菌医薬組成物 |
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