CZ2000156A3 - Farmaceutické kompozice pro kyselé lipofilní sloučeniny ve formě samoemulgující formulace - Google Patents

Farmaceutické kompozice pro kyselé lipofilní sloučeniny ve formě samoemulgující formulace Download PDF

Info

Publication number
CZ2000156A3
CZ2000156A3 CZ2000156A CZ2000156A CZ2000156A3 CZ 2000156 A3 CZ2000156 A3 CZ 2000156A3 CZ 2000156 A CZ2000156 A CZ 2000156A CZ 2000156 A CZ2000156 A CZ 2000156A CZ 2000156 A3 CZ2000156 A3 CZ 2000156A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition
amount
oil
total weight
Prior art date
Application number
CZ2000156A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296957B6 (cs
Inventor
Walter Morozowich
Ping Gao
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of CZ2000156A3 publication Critical patent/CZ2000156A3/cs
Publication of CZ296957B6 publication Critical patent/CZ296957B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových farmaceutických kompozicí ve formě samoemulgující formulace obsahující bazický amin, která zajišťuje vysokou koncentraci a vysokou orální biologickou dostupnost pro pyranonové sloučeniny, které jsou inhibitory retrovirové proteázy.
Dosavadní stav techniky
Nedávno bylo objeveno, že určité pyranonové sloučeniny inhibují retrovirové proeázy, a proto jsou využitelné při léčbě pacientů infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV), který způsobuje syndrom získané imunodeficience (AIDS). Přesněji, u pyranonové sloučeniny vzorce I byl zjištěn zvláštní inhibiční účinek pro retrovirové proteázy.
(I)
Avšak pro tyto sloučeniny, jako mnohé jiné proteázové inhibitory HIV, je charakteristická lipofilita, a proto špatná rozpustnost ve vodě. Například sloučenina vzorce I má rozpustnost ve vodě přibližně 1 pg/ml v pufru o pH 6,5 (pH blízké pH střeva), která je považována za extrémně nízko rozpustnou ve vodě a předpokládala by se u ní velmi nízká biologická dostupnost ve formě volné kyseliny. Je známo, že aktivní léková substance nebo terapeutická skupina aplikovaná jakoukoli cestou musí splňovat určitou rozpustnost ve vodě pro celkovou absorpci a terapeutický účinek. Sloučeniny špatně rozpustné ve vodě často vykazují neúplnou nebo proměnlivou absorpci ajejich účinek je při požadované dávce minimální.
Úsilí bylo zaměřeno na identifikaci solí pyranonových sloučenin v pevných formách, které mohou zvýšit rozpustnost ve vodě. Trvajícím nežádoucím účinkem však zůstalo to, že formulace ve formě soli precipitují s původními volnými kyselinami v zažívacím traktu, nejsou tak schopné zajistit dávku v požadované vysoké koncentraci pro účinné použití a splnit tak požadovaná kritéria pro biologickou dostupnost.
Tento problém vedl k zaměření vynálezu na farmaceutické kompozice ve formě samoemulgujících formulací, které zajišťují vysokou koncentraci a vysokou biologickou dostupnost pro pyranonové sloučeniny. Přesněji, bylo zjištěno, že kompozice podle vynálezu jsou ve formě samoemulgujících formulací obsahujících pyranonový inhibitor retrovirové proteázy v mimořádně vysoké koncentraci více než 500 mg/g pro vhodnou orální aplikaci při současném dosažení vyšší biologické dostupnosti, která je nejméně dvakrát vyšší než vodná suspenze volné kyseliny.
Mezinárodní publikace číslo WO 95/30670 uvádí pyranonové sloučeniny využitelné při léčbě retrovirových infekcí.
Mezinárodní publikace číslo WO 96/39142 uvádí sloučeniny, které zvyšují biologickou dostupnost proteázových inhibitorů.
UK patentová přihláška GB 2,222,770A uvádí farmaceutické kompozice obsahující cyklosporin v mikroemulzní pre-koncentrované a mikroemulzní formě.
UK patentová přihláška GB 2,228,198A uvádí farmaceutické kompozice obsahující cyklosporin jako aktivní složku, triglycerid mastné kyseliny, částečný ester mastné kyseliny a glycerolu nebo propylenglykolu nebo úplný nebo částečný ester sorbitolu nebo tenzid o HLB nejméně 10.
UK patent GB 2,257,359B uvádí farmaceutické kompozice vhodné pro orální aplikaci obsahující cyklosporin, 1,2-propylenglykol, směs mono-, di- a tri-glyceridu a hydrofilní povrchově aktivní látku.
U.S. patent číslo 4,230,702 uvádí vnitřně snadno absorbovatelnou farmaceutickou kompozici farmaceuticky aktivních složek, které jsou sány o sobě špatně vnitřně absorbovatelné.
U.S. patenty číslo 5,071,643, 5,360,615 a 5,376,688 uvádí vysoce koncentrované roztoky kyselé farmaceutické látky vhodné pro plném měkkých gelů obsahujících kyselou farmaceutickou látku a systém rozpouštědla, systém rozpouštědla zahrnuje polyethylenglykol, vodu a neiontové složky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující pyranonovou sloučeninu vzorce I, II, III nebo IV s vysokou biologickou dostupností.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující vysoké množství léčiva pyranonové sloučeniny vzorce I, II, ΠΙ nebo IV pro běžnou aplikaci.
Jiným předmětem podle vynálezu jsou farmaceutické kompozice, které vykazují odpovídající fyzikální a chemickou stabilitu v samoemulgující formulaci.
Dalším předmětem vynálezu je kapalná kompozice pro měkké elastické kapsle.
Předměty vynálezu byly uskutečněny tím způsobem, že vynález uvádí farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace s vysokým obsahem pyranonových sloučenin (více než 500 mg/g), kdy je součaně dosaženo dobré orální biologické dostupnosti.
Vynález přesněji uvádí farmaceutickou kompozici na základě použití určitého množství bazického aminu, která obsahuje:
(a) pyranonovou sloučeninu vzorce I, II, ΠΙ nebo IV, (b) bazický amin v množství přibližně od 0,1% do 10% celkové hmotnosti kompozice, (c) jedno nebo více farmaceuticky přijatené rozpouštědlo a (d) jednu nebo více farmaceuticky přijatenou povrchově aktivní látku.
Kompozice může navíc dále obsahovat jeden nebo více farmaceuticky přijatelný olej.
Vynález zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující pyranonovou sloučeninu jako farmaceuticky aktivní látku v podobě přísady samoemulgující formulace.
Pro použití podle vynálezu pojem „pyranonové sloučeniny“ představuje sloučeniny obecného vzorce II.
(Π) kde R, je H-; R2 je C3-C5 alkyl, fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH2)2-, cyklopropyl-(CH2)2-, Ffenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-fenyl- nebo F3C-(CH2)2-; nebo Ri a R2 tvoří vzájemně dvojnou vazbu; R3 je R4-(CH2)n-CH(R5)-, H3C-[O(CH2)2]2-CH2-, alkyl C3-C5, fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH(CH2)2-, (HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-, (HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-, piperazin-1 -yl-C(O)-NH-(CH2)3-, HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-, cyklopropyl-(CH2)2-, F-fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-fenyl- nebo F3C-(CH2)2-; n je 0,1 nebo 2; R4 je fenyl, het, cyklopropyl, H3C-[O(CH2)2]2-, het-SO2NH-, Br-, N3-, nebo HO3S(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-; R5 je -CH2-CH3, nebo -CH2-cyklopropyl; R6 je cyklopropyl, CH3-CH2-, nebo t-butyl; R7 je -NRsSO2-het, -NR8SO2-fenyl, volitelně substituován R9, -CH2-SO2-fenyl, volitelně substituován R9, nebo -CH2-SO2-het; Rs je -H nebo -CH3; R9 je -CN, -F, -OH nebo NO2; kde het je 5-, 6- nebo 7-členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden až tři heteroatomy vybrány ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru; a zahrnující některou
bicyklickou skupinu, kde je některý zvýše uvedených heterocyklických kruhů spojen s benzenovým jádrem nebo jiným heterocyklem; volitelně substituovaným -CH3, -CN, -OH, C(O)OC2H5; CF3, -NH2 nebo -C(O)-NH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl. Výhodnou sloučeninou vzorce II je sloučenina vzorce I.
Pojem „pyranonové sloučeniny“ se vztahuje také na sloučeniny obecných vzorců III a IV.
(I) (IV) kde R10 je H-, CH3O-, nebo CH3O-[(CH2)2O]3-; R11 je cyklopropyl nebo -CH2-CH(CH3)2; Ri2 je -NRi4SO2-fenyl, volitelně substituován R15, -NRj4SO2-het, -CH2-SO2-fenyl, volitelně substituován R15, -CH2SO2-het; RJ3 je -H, -(CH2)2-CH3, -CH2-cyklopropyl nebo -CH2-fenyl; R]4 je -H nebo CH3; R15 je -CN, -F, -CH3, -COOH nebo -OH; het je 5-, 6- nebo 7-členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden až tři heteroatomy vybrány ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru; a zahrnující některou bicyklickou skupinu, kde je některý zvýše uvedených heterocyklických kruhů spojen s benzenovým jádrem nebo jiným heterocyklem; volitelně substituovaným jedním nebo dvěma -CH3, -CN, -C(O)OC2H5 nebo -OH; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Tyto sloučeniny inhibují retrovirové proteázy, a proto inhibují replikaci viru. Jsou využitelné pro léčbu pacientů infikovaných lidským retrovirem, jako například virem lidské imunodeficience (druh HIV-1 nebo HIV-2) nebo lidských T-buněčných virů leukémie (HTLV-I nebo HTLV-II), které způsobují syndrom získané imunodeficience (AIDS) a/nebo podobná onemocnění. Sloučeniny vzorce I, Π, III a IV jsou uvedeny a nárokovány v Mezinárodní přihlášce číslo PCT/US95/05219, uvedené zde v odkazu a mohou být připraveny podle postupů ····· * * * «· *· «· · ···· *··· ··· ····»« • * · * * ·«····
9 9 »99 9999
9 9 9 9 9 ·99 9· 9 9 popsaných v Mezinárodní publikaci číslo WO 95/30670. Přesněji, pyranonová sloučenina vzorce I je účinná zejména jako inhibitor retro virové proteázy.
Pojem „samoemulgující formulace“, jak se zde užívá, odpovídá koncentrované kompozici schopné tvorby emulzí nebo mikroemulzí po smíchání s odpovídajícím vodným médiem.
Emulze nebo mikroemulze vytvořené podle vynálezu jsou běžné roztoky obsahující hydrofilní fázi a lipofilní fázi. Mikroemulze též charakterizuje termodynamická stabilita, optická průhlednost a malá průměrná velikost kapének, obecně menší než přibližně 0,15 mikronů.
Pojem „přísada samoemulgující formulace“ představuje kompozici obsahující bazický amin v množství od přibližně 0,1% do přibližně 10% celkové hmotnosti kompozice, jedno nebo více farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a jednu nebo více farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku. Přísada samoemulgující formulace může dále volitelně obsahovat jeden nebo více farmaceuticky přijatelný olej.
Množství aktivní složky v kompozici se může lišit a nebo se může jakkoli upravit v závislosti na způsobu aplikace, síle použité aktivní složky, míře retrovirové infekce a požadované koncentraci. Pyranonová sloučenina jako inhibitor retrovirové proteázy však může být přítomna v přísadě samoemulgující formulace podle vynálezu v množství až přibližně 500 mg/g s vynikající rozpustností a vysokou orální biologickou dostupností in vivo, běžně dosahující 60-96% u krys.
Kompozice podle vynálezu s vysokou orální biologickou dostupností (80 - 96% u krys) tvoří po rozpuštění ve vodě téměř průhledné nebo průsvitné roztoky, čímž dokazuje tvorbu mikroemulze.
Kompozice podle vynálezu s mírně vyšší biologickou dostupností (60-70% u krys) jsou většinou ve formě výrazně bílé emulze, kdy léčivo neprecipituje po zředění vodou, což indikuje tvorbu emulze.
Vynález uvádí farmaceutickou kompozici založenou na použití určité olejové fáze, která obsahuje:
(a) pyranonovou sloučeninu vzorce I, II, ΠΙ nebo IV jako farmaceuticky aktivní látku, (b) bazický amin v množství od přibližně 0,1% do přibližně 10% celkové hmotnosti kompozice, (c) jedno nebo více farmaceuticky přijatené rozpouštědlo a (d) jednu nebo více farmaceuticky přijatenou povrchově aktivní látku.
Kompozice může dále obsahovat jeden nebo více farmaceuticky přijatelný olej.
• ·
Pojem „farmaceuticky přijatelný“, který se zde užívá, se vztahuje k vlastnostem, které jsou biologicky odpovídající vzhledem k léčeným subjektům z farmakologického a toxiko logického hlediska.
Rozpouštědlem podle vynálezu může být propylenglykol, polypropylenglykol, polyethylenglykol (jako například PEG300, 400, 600 atd.), glycerol, ethanol, triacetin, dimethylizosorbid, glykoíurol, propylenkarbonát, voda, dimethylacetamid nebo jejich směs.
Výhodným rozpouštědlem je propylenglykol nebo směs obsahující propylenglykol a 95% (objemová procenta) ethanolu (ethanol dále uváděný). Ve směsi propylenglykolu a ethanolu je propylenglykol zastoupen v množství od přibližně 50% do přibližně 95%.
Povrchově aktivní látky podle vynálezu se vztahují na neiontové povrchově aktivní látky, zahrnující hydrogenovaný ricinový olej Polyoxyl 40, na trhu pod obchodním názvem například Cremophor RH40; ricinový olej Polyoxyl 35, na trhu pod obchodním názvem například Cremophor EL nebo Cremophor EL-P; polysorbáty; Solutol HS-15; Tagat TO; Peglicol 6-oleát; polyoxyethylen stearáty; nasycené polyglykolyzované glyceridy; nebo poloxamery; z nichž všechny jsou komerčně dostupné. Výhodnou povrchově aktivní látkou je Cremophor RH40, Cremophor EL nebo Polysorbát 80.
Nasycené polyglykolyzované glyceridy, které se zde užívají, zahrnují Gelucire 44/14 nebo Gelucire 50/13.
Polyglykolyzované stearáty, které se zde užívají, zahrnují Polyoxyl 6 stearát, Polyoxyl 8 stearát, Polyoxyl 12 stearát a Polyoxyl 20 stearát.
Poloxamery, které se zde užívají, zahrnují Poloxamer 124 a Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 a Poloxamer 407.
Polysorbáty, které se zde užívají, zahrnují Polysorbát 20, Polysorbát 40, Polysorbát 60 a Polysorbát 80.
Pojem „bazický amin“, který se zde užívá, se vztahuje na nižší alkylaminy, jako například ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, dimethylaminoethanol, tris(hydroxymethyl)aminomethan nebo ethylendiamin; kvartemí aminy jako například cholinhydroxid; bazické aminokyseliny jako například arginin, lysin nebo guanidin. Výhodným bazickým aminem je nižší alkylamin nebo kvartemí amonium. Výhodným nižším alkylaminem je dimethylaminoethanol nebo tris(hydroxymethyl)aminomethan.
Olej použitelný pro tvorbu kompozice podle vynálezu zahrnuje široké spektrum látek mísitelných s vodou, jako například sojový olej, avokádový olej, skvalenový olej, sezamový olej, olivový olej, kanolový olej, kukuřičný olej, řepkový olej, saflorový olej, slunečnicový olej, rybí olej, aromatické oleje, ve vodě nerozpustné vitamíny a jejich směsi. Výhodné oleje obsahují ·· 9 9 9
9 9 · » *
9 9 9 4
glyceridy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem, komerčně dostupné pod obchodními jmény, jako například Maisine, Miglyol 812, Captex 355, Myritol, Capmul MCM, Captex 200, Myvacet, Myverol 18-92, Arlacel 186, Neobee, Mazol nebo komerčně dostupný monoolein, diolein a triolein. Výhodnějšími oleji podle vynálezu jsou Capmul MCM, monoolein, diolein, triolein, monolinoleát, dilinoleát, trilinoleát nebo Maisine.
Typická kompozice podle vynálezu obsahuje:
(a) pyranonovou sloučeninu vzorce I, II, II nebo IV v množství přibližně od 1% do 50% celkové hmotnosti kompozice, (b) bazický amin v množství přibližně od 0,1% do 10% celkové hmotnosti kompozice, (c) jedno nebo více farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo v množszství přibližně od 10% do 30% celkové hmotnosti kompozice a (d) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství přibližně od 10% do 50% celkové hmotnosti kompozice.
Kompozice dále volitelně obsahuje jeden nebo více olejů v množství přibližně od 5% do 35% celkové hmotnosti kompozice.
Výhodná kompozice podle vynálezu obsahuje:
(a) pyranonovou sloučeninu vzorce I, II, II nebo IV v množství přibližně od 20% do 30% celkové hmotnosti kompozice, (b) dimethylaminoethanol nebo tris(hydroxymethyl)aminomethan v množství přibližně od 0,1% do 7% celkové hmotnosti kompozice, (c) rozpouštědlo obsahující propylenglykol nebo směs propylenglykolu a ethanolu v množství přibližně od 15% do 25% celkové hmotnosti kompozice a (d) povrchově aktiví látku, obsahující Polysorbát 80 v množství přibližně od 30% do 45% celkové hmotnosti kompozice.
Jiná výhodná kompozice podle vynálezu obsahuje:
(a) pyranonovou sloučeninu vzorce I, II, Π nebo IV v množství přibližně od 20% do 30% celkové hmotnosti kompozice, (b) dimethylaminoethanol nebo tris(hydroxymethyl)aminomethan v množství přibližně od 0,1% do 7% celkové hmotnosti kompozice, (c) rozpouštědlo obsahující propylenglykol nebo směs propylenglykolu a ethanolu v množství přibližně od 15% do 25% celkové hmotnosti kompozice, (d) povrchově aktivní látku, obsahující Cremophor RH40 nebo Cremophor EL v množství přibližně od 30% do 45% celkové hmotnosti kompozice a
(e) jeden nebo více olejů vybraných ze skupiny zahrnující monoolein, diolein, Campul MCM nebo Maisine v množství přibližně od 5% do 25% celkové hmotnosti kompozice.
Výhodné kompozice dále volitelně obsahují jeden nebo více olejů v množství přibližně od 5% do 25% celkové hmotnosti kompozice.
Ve výhodných kompozicích podle vynálezu je poměr ve směsi propylenglykol a ethanoi přibližně 1:1.
Výhodné kompozice podle vynálezu a ještě výhodnější kompozice obsahuje dimethylaminoethanol nebo tris(hydroxymethyl)aminomethan v množství přibližně od 0,1% do 5% celkové hmotnosti kompozice.
Přesněji, nejvýhodnější kompozice podle vynálezu obsahuje pyranonovou sloučeninu vzorce I.
Kompozice podle vynálezu může existovat v podobě kapaliny pro měkké elastické kapsle nebo tvrdé želatinové kapsle pro orální aplikaci. Kompozice může být také ve formě kapalného roztoku pro orální, parenterální, rektální nebo lokální aplikaci. Výhodná dávková forma je ve formě kapaliny pro měkké elastické kapsle.
Kompozice podle vynálezu může dále obsahovat běžná farmaceutická aditiva, jako například spolupůsobící povrchově aktivní látky (například laurylsulfát sodný), barviva, ochucovadla, aromatické látky, konzervační látky, stabilizátory, antioxidanty a/nebo zahušťo vadla.
Kompozice podle vynálezu se mohou připravit běžným způsobem, například rozpuštěním aktivní látky v rozpouštědle, pak přídavkem bazického aminu, povrchově aktivní látky a volitelně oleje. Výsledný roztok se pak upraví do požadované podoby, jako například měkkých elastických kapslí nebo tvrdých želatinových kapslí známým výrobním postupem.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu je možné lépe pochopit v souvislosti s následujícími příklady, které jsou míněny jako ilustrativní a ne omezující v rozsahu vynálezu. Předpokládá se, že odborníci v tomto oboru mohou bez dalšího vysvětlení použít popisu a informací v příkladech níže uvedených pro plné uplatnění vynálezu v praxi.
Příklady provedení vynálezu
A. Obecný postup pro přípravu kompozicí podle vynálezu.
Léčivo se umístí do nádoby. Přidá se rozpouštědlo obsahující propylenglykol nebo směs rozpouštědel vybraná z ethanolu (95%) a propylenglykolu (hmotnostní poměr 1:1) a nádoba se pevně uzavře víkem. Nádoba se ponoří do vodní lázně o teplotě přibližně 60 °C za mírného míchání až do úplného rozpuštění léčivé látky. Po zchlazení nádoby na laboratorní teplotu se do
4«
-4
4·· «44 * «· 4
4 4 4 444* «44 4 « 4 · 4 4 • 444 4 · ♦ » • 4 4 44 » 4· «4 nádoby přidá odpovídající množství bazického aminu, povrchově aktivní látky a volitelně jednoho nebo více olejů. Nádoba se uzavře a umístí do vodní lázně o teplotě přibližně 60 °C za mírného míchání, až se vytvoří čirý roztok. Nádoba se většinou nechá za okolních podmínek pro další použití.
Příklad 1
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 299 29,8
EtOH/propylenglykol (1:1) 250 25,0
Polysorbát 80 375 37,5
Ethanolamin 60 6,0
Laurylsulfát sodný 20 2,0
Příklad 2 (Stejná formulace jako v příkladu 1, bez obsahu ethanolaminu)
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 302 31,3
EtOH/propylenglykol (1:1) 258 26,8
Polysorbát 80 385 39,9
Laurylsulfát sodný 19 2,00
Příklad 3
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 298 28,0
EtOH/propylenglykol (1:1) 200 18,6
Cremophor EL 505 47,5
Dimethylaminoethano 1 63 5,8
10’
Příklad 4
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 296 29,6
EtOH/propylenglykol (1:1) 258 25,8
Polysorbát 80 358 35,8
Dimethylaminoethanol 70 7,0
Laurylsulfát sodný 18 1,8
Příklad 5
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 303 29,5
EtOH/propylenglykol (1:1) 200 19,4
Campul MCM 65 6,3
Cremophor EL 450 43,3
Diethano lamin 15 1,4
Příklad 6
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 301 26,2
EtOH/propylenglyko 1(1:1) 203 17,7
Monoolein 252 22,0
Cremophor RH40 312 27,2
Ethanolamin 62 5,4
Laurylsulfát sodný 16 1,4
9*
9 99·9 9 9 • 9 • 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9
9 9 99 9 9 · · 9 9 «9 · 9 9 · 9 9
Příklad 7
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 302 26,2
EtOH/propylenglykol (1:1) 203 17,6
Diolein 264 22,9
Cremophor RH40 305 26,4
Ethanolamin 64 5,6
Laurylsulfát sodný 15 1,3
Příklad 8
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 303 29,5
EtOH/propylen glykol (1:1) 200 19,4
Campul MCM 65 6,3
Cremophor EL 450 43,3
Dimethylaminoethanol 15 1,4
Příklad 9
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 303 29,5
EtOH/propylen glykol (1:1) 200 19,4
Campul MCM 65 6,3
Cremophor EL 450 43,3
Cholinhydroxid 15 1,4
12· ····
Příklad 10
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 400 39,90
EtOH (95%) 100 9,97
Propylenglykol 40 3,99
Propylgalát 2,5 2,49
Cremophor EL 360 35,91
Diethano lamin 80 7,98
H2O 20 1,99
Přikladli
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 500 49,87
EtOH (95%) 90 8,98
Propylgalát 2,5 0,25
Cremophor EL 320 31,92
Ethanolamin 90 8,98
B. Orální test na biologickou dostupnost.
(i) Orální test na biologickou dostupnost u krys.
Pro studii orální biologické dostupnosti in vivo byli vybráni samci Spraque-Dawley krys.
Každá krysa se připravila chirurgickou implantací vnitřní kanyly do superior véna cava. Každá krysa o hmotnosti 300 - 400g byla před dávkou přes noc znehybněna. Každá formulace byla orálně aplikována skupině krys (n=3) v dávce 20 mg/kg. Formulace s vysokou koncentrací sloučeniny vzorce I (běžně 200-300 mg/g) se zředila 100 krát vodou a aplikovala injekčně přímo do žaludku krysy za použití orální sondy. Vzorky krve o objemu 0,25 ml se odebraly pomocí vnitřní kanyly v časových intervalech 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 a 24 hodin po aplikaci. Tyto vzorky krve se analyzovaly pomocí měření HPLC specificky na sloučeninu vzorce I. Koncentrace léčiva v krvi testovaných krys se vynesla oproti času po intravenozní (i.v.) nebo orální aplikaci léčiva a AUCs (the Area Under the Plasma Concentration - Time Curve) se • 9 · · · »»
9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 ··
9 9 999 ·· ·
9 9 9 9 ·· ·« 99· ·· ·♦ • · ·
9
9
9 ··· · zintegrovaly za použití lichoběžníkového pravidla pro výpočet absolutní biologické dostupnosti, jak je uvedeno v tabulce I.
(AUC)oral /Ddvkd Oral
Absolutní biologická dostupnost (F) = _ (AUC) iv / Dávka iv
Vynález dosahuje požadovaných výsledků, což dokazuje test na absolutní biologickou dostupnost v tabulce 1. Při srovnání příkladu 2 (bez bazického aminu) s příklady 1, 5, 6 a 7 vykazují formulace podle vynálezu nejméně třikrát vyšší orální biologickou dostupnost.
TABULKA 1
Test na orální biologickou dostupnost u krys
Příklad číslo Absolutní průměrné hodnoty orální biologické dostupnosti (%)
1 65
2 17
5 96
6 66
7 58
Vodná suspenze volné kyseliny sloučeniny vzorce I <20
14«

Claims (32)

  1. 7/ hO6 - /71
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozice obsahující:
    (a) pyranonovou sloučeninu obecného vzorce Π jako farmaceuticky aktivní látku, (b) bazický amin v množství přibližně od 0,1% do 10% celkové hmotnosti kompozice, (c) jedno nebo více farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a (d) jednu nebo více farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku;
    kde Ri je H-;
    R2 je C3-C5 alkyl, fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH2)2-, cyklopropyl-(CH2)2-, F-fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-fenyl- nebo F3C-(CH2)2-; nebo Ri a R2 tvoří vzájemně dvojnou vazbu;
    R3 je R4-(CH2)„-CH(R5)-, H3C-[O(CH2)2]2-CH2-, C3-C5 alkyl, fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH2)2, (HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-, (HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-, piperazin-1yl-C(O)-NH-(CH2)3-, HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-, cyklopropyl(CH2)2-, F-fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-fenyl- nebo F3C-(CH2)2-;
    n je 0,1 nebo 2;
    R4 je fenyl, het, cyklopropyl, H3C-[O(CH2)2]2-, het-SO2NH-, Br-, N3-, nebo HC>3S(CH2)2N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-;
    R5 je -CH2-CH3, nebo -CH2-cyklopropyl;
    Re je cyklopropyl, CH3-CH2-, nebo t-butyl;
    R7 je -NRsSCh-het, -NRgSO2-fenyl, volitelně substituován R9, -CH2-SO2-fenyl, volitelně substituován R9 nebo -CH2-SO2-het;
    Re je -H nebo -CH3;
    R9 je -CN, -F, -OH nebo -NO2; kde het je 5-, 6- nebo 7-členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden až tři heteroatomy vybrány ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru; a zahrnující některou bicyklickou skupinu, kde je některý zvýše uvedených heterocyklických kruhů spojen s benzenovým jádrem nebo jiným heterocyklem, volitelně substituovaným -CH3, -CN, -OH, C(O)OC2H5, -CF3, -NH2 nebo -C(O)-NH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, kde pyranonovou sloučeninou obecného vzorce II je sloučenina vzorce I.
    (I)
  3. 3. Farmaceutická kompozice obsahující:
    (a) pyranonovou sloučeninu obecného vzorce III nebo IV jako farmaceuticky aktivní látku,
    O) (IV) (b) bazický amin v množství přibližně od 0,1% do 10% celkové hmotnosti kompozice, (c) jedno nebo více farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a (d) jednu nebo více farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku;
    kde R10 je H-, CH3O-, nebo CH3O-[(CH2)2O]3-;
    Ru je cyklopropyl nebo -CH2-CH(CH3)2;
    R12 je -NRuSCh-fenyl, volitelně substituován R15, -NRuSCh-het, -CH2-SO2-fenyl, volitelně substituován R15 nebo OLSCh-het;
    R13 je -H, -(CH2)2-CH3, -CH2-cyklopropyl nebo -CH2-fenyl;
    Rm je -H nebo CH3; R15 je -CN, -F, -CH3, -COOH nebo -OH;
    16 .
    het je 5-, 6- nebo 7-členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden až tři heteroatomy vybrány ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru; a zahrnující některou bicyklickou skupinu, kde je některý z výše uvedených heterocyklických kruhů spojen s benzenovým jádrem nebo jiným heterocyklickým kruhem; volitelně substituovaným jedním nebo dvěma -CH3, -CN, C(O)OC2H5 nebo -OH; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde sloučenina obecného vzorce II, III nebo IV je zastoupena v množství přibližně od 1% do 50%.
  5. 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, kde sloučenina vzorce I je zastoupena v množství přibližně od 20% do 30%.
  6. 6. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde bazickým aminem je nižší alkylamin, bazická aminokyselina nebo cholinhydroxid.
  7. 7. Farmaceutická kompozice podle nárok 6, kde nižším alkylaminem je ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, ethylendiamin nebo dimethylaminoethano 1.
  8. 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, kde nižším alkylaminem je dimethylaminoethanol nebo tris(hydroxymethyl)aminomethan.
  9. 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, kde bazickou aminokyselinou je arginin, lysin nebo guanidin.
  10. 10. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde bazický amin je zastoupen v množství přibližně od 0,1% do 7% celkové hmotnosti kompozice.
  11. 11. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde bazický amin je zastoupen v množství přibližně od 0,1% do 5% celkové hmotnosti kompozice.
  12. 12. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem je propylenglykol, polypropylenglykol, polyethylenglykol, glycerol, ethanol, • ·· · • 4 triacetin, dimethylizosorbid, glykofurol, propylenkarbonát, voda, dimethylacetamid nebo jejich směs.
  13. 13. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem je propylenglykol.
  14. 14. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem je směs obsahující propylenglykol a 95 objemových % ethanolu v poměru přibližně 1:1.
  15. 15. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo je zastoupeno v množství přibližně od 10% do 30% celkové hmotnosti kompozice.
  16. 16. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo je zastoupeno v množství přibližně od 15% do 25% celkové hmotnosti sloučeniny.
  17. 17. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látkou je hydrogenovaný ricinový olej Polyoxyl 40, ricinový olej Polyoxyl 35, Polysorbát 20, Polysorbát 40, Polysorbát 60, Polysorbát 80, Solutol HS-15, Tagat TO, Peglicol
    6-oleát, polyoxylethylenstearáty, nasycené polyglykolyzované glyceridy nebo poloxamery.
  18. 18. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látkou je hydrogenovaný ricinový olej Polyoxyl 40, ricinový olej Polyoxyl 35 nebo Polysorbát 80.
  19. 19. Hydrogenovaný ricinový olej Polyoxyl 40 podle nároku 18, kterým je Cremophor RH40.
  20. 20. Hydrogenovaný ricinový olej Polyoxyl 35 podle nároku 18, kterým je Cremophor EL nebo
    Cremophor EL-P.
  21. 21. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde povrchově aktivní látka je zastoupena v množství přibližně od 10% do 50% celkové hmotnosti kompozice.
    • Φ φφ » » » · φ φ φ φ φ φ φ φ · • φ φ φ φφ φφ
  22. 22. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde povrchově aktivní látka je zastoupena v množství přibližně od 30% do 45% celkové hmotnosti sloučeniny.
  23. 23. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde kompozice dále obsahuje jeden nebo více olejů.
  24. 24. Farmaceutická kompozice podle nároku 23, kde olejem je sojový olej, avokádový olej, skvalenový olej, sezamový olej, olivový olej, kanolový olej, kukuřičný olej, řepkový olej, saflorový olej, slunečnicový olej, rybí olej, aromatické oleje, ve vodě nerozpustné vitamíny nebo jejich směsi.
  25. 25. Farmaceutická kompozice podle nároku 23, kde olejem je monoolein, diolein, triolein, monolinoleát, dilinoleát, trilmoleát, Maisine, Miglyol 812, Captex 355, Myritol, Capmul MCM, Captex 200, Myvacet, Myverol 18-92, Arlacel 186, Neobee nebo Mazol.
  26. 26. Farmaceutická kompozice podle nároku 25, kde olejem je Capmul MCM, monoolein, diolein, monolinoleát, dilinoleát nebo Maisine.
  27. 27. Farmaceutická kompozice podle nároku 23, kde olej je zastpupen v množství přibližně od 5% do 35% celkové hmotnosti kompozice.
  28. 28. Farmaceutická kompozice obsahující:
    (a) pyranonovou sloučeninu vzorce I v množství přibližně od 20% do 30% celkové hmotnosti kompozice, (b) dimethylaminoethanol nebo tris(hydroxymethyl)aminomethan v množství přibližně od 0,1% do 5% celkové hmotnosti kompozice, (c) rozpouštědlo obsahující propylenglykol nebo směs propylenglykolu a 95 obj. % ethanolu v množství množství přibližně od 15% do 25% celkové hmotnosti kompozice a (d) povrchově aktivní látku obsahující Polysorbát 80 v množství přibližně od 30% do 45% celkové hmotnosti kompozice.
  29. 29. Farmaceutická kompozice obsahující:
    (a) pyranonovou sloučeninu vzorce I v množství přibližně od 20% do 30% celkové hmotnosti kompozice, ···» (b) dimethylaminoethanol nebo tris(hydroxymethyl)aminomethan v množství přibližně od 0,1% do 5% celkové hmotnosti kompozice, (c) rozpouštědlo obsahující propylenglykol nebo směs roztoku propylenglykolu a 95 obj. % ethanolu v množství od přibližně 15% do přibližně 25% celkové hmotnosti kompozice a (d) povrchově aktivní látku zahrnující Cremophor RH40 nebo Cremophor EL v množství přibližně od 30% do 45% celkové hmotnosti kompozice a (e) olej zahrnující monoolein, diolein, monolinoleát, dilinoleát, Campul MCM nebo Maisine v množství přibližně od 5% do 25% celkové hmotnosti kompozice.
  30. 30. Farmaceutická kompozice podle nároků 28 nebo 29, kde poměr ve směsi roztoku propylenglykolu a ethanolu je přibližně 1:1.
  31. 31. Farmaceutická kompozice podle nároků 1, 3, 28 nebo 29, která je samoemulgující formulací schopnou tvorby emulzí nebo mikroemulzí po smíchání s vhodným vodným médiem.
  32. 32. Farmaceutická kompozice podle nároků 1, 3, 28 nebo 29, která je ve formě kapaliny pro měkké elastické kapsle.
CZ20000156A 1997-07-29 1998-07-27 Farmaceutická kompozice pro kyselé lipofilní slouceniny ve forme samoemulgující formulace CZ296957B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5401297P 1997-07-29 1997-07-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000156A3 true CZ2000156A3 (cs) 2000-05-17
CZ296957B6 CZ296957B6 (cs) 2006-08-16

Family

ID=21988155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20000156A CZ296957B6 (cs) 1997-07-29 1998-07-27 Farmaceutická kompozice pro kyselé lipofilní slouceniny ve forme samoemulgující formulace

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6231887B1 (cs)
EP (1) EP0989851B1 (cs)
JP (1) JP4524367B2 (cs)
KR (1) KR100509131B1 (cs)
CN (1) CN1112927C (cs)
AT (1) ATE225174T1 (cs)
AU (1) AU728626B2 (cs)
BR (1) BR9810729B1 (cs)
CA (1) CA2294033C (cs)
CY (1) CY2006002I2 (cs)
CZ (1) CZ296957B6 (cs)
DE (1) DE69808463T2 (cs)
DK (1) DK0989851T3 (cs)
ES (1) ES2184310T3 (cs)
FI (1) FI20000172A (cs)
HK (1) HK1028879A1 (cs)
HU (1) HU228923B1 (cs)
NO (1) NO323425B1 (cs)
NZ (1) NZ502566A (cs)
PL (1) PL192865B1 (cs)
PT (1) PT989851E (cs)
RU (1) RU2202346C2 (cs)
SI (1) SI0989851T1 (cs)
SK (1) SK284616B6 (cs)
WO (1) WO1999006044A1 (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6956048B2 (en) 1999-03-31 2005-10-18 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors
ES2234582T3 (es) * 1999-03-31 2005-07-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY LLC Emulsiones farmaceuticas para inhibidores de proteasas retrovirales.
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
ATE381922T1 (de) * 2000-10-31 2008-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Perorale, selbst-emulgierende darreichungsformen von pyranon-proteaseinhibitoren
SE0102993D0 (sv) * 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20030165545A1 (en) * 2002-01-30 2003-09-04 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions including oil-in-water emulsions, and methods for making and using same
EP1469832B2 (en) * 2002-02-01 2016-10-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
US6828301B2 (en) * 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US20040191332A1 (en) * 2003-03-27 2004-09-30 Allergan, Inc. Preserved ophthalmic compositions
JP2006522017A (ja) 2003-04-02 2006-09-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼインヒビターのための医薬組成物
CA2532931A1 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
CA2541398C (en) * 2003-10-07 2012-08-21 Eli Lilly And Company Liquid formulations of ractopamine
CA2586231A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and uk-427, 857
US20060128733A1 (en) * 2004-11-19 2006-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating HIV infection through co-administration of tipranavir and reverset
EP1819348A1 (en) * 2004-12-01 2007-08-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and gw695634
JP5028885B2 (ja) * 2006-07-04 2012-09-19 大正製薬株式会社 ユビデカレノン含有自己乳化組成物
CN101631568B (zh) 2007-03-12 2012-08-22 尼克塔治疗公司 低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物
WO2009114151A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid and olgomer-atazanavir conjugates
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
ME01718B (me) 2009-07-07 2014-09-20 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutska kompozicija za inhibitor proteaze virusnog Hepatitis C
WO2011047259A1 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Glaxosmithkline Llc Compositions
RU2419426C1 (ru) * 2010-04-26 2011-05-27 Всеволод Иванович Киселев Лекарственное средство на основе дииндолилметана (dim) с повышенной биодоступностью и его использование в лечении гиперпластических и воспалительных заболеваний человека
CA2798180A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Teikoku Pharma Usa, Inc. Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
CN104968330A (zh) * 2013-01-14 2015-10-07 因佛斯特医疗有限公司 用于治疗剧痛的组合物及方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4230702A (en) 1978-01-09 1980-10-28 Kali-Chemie Pharma Gmbh Readily enterally absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly enterally absorbable pharmacologically active agents
DE3300793A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Coccidiosemittel
GB8903804D0 (en) 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5071643A (en) 1986-10-17 1991-12-10 R. P. Scherer Corporation Solvent system enhancing the solubility of pharmaceuticals for encapsulation
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
IL102236A0 (en) * 1991-06-27 1993-01-14 Ltt Inst Co Ltd Topical preparations containing cyclosporin
GB9113872D0 (en) 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
GB9208712D0 (en) * 1992-04-22 1992-06-10 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates
US5376688A (en) 1992-12-18 1994-12-27 R. P. Scherer Corporation Enhanced solubility pharmaceutical solutions
IL129871A (en) * 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
EP0769936A1 (en) * 1994-07-22 1997-05-02 G.D. Searle & Co. Self-emulsifying drug delivery system
AU692255B2 (en) * 1995-04-24 1998-06-04 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Self-emulsifiable formulation producing an oil-in-water emulsion
PT831826E (pt) 1995-06-06 2003-02-28 Hoffmann La Roche Composicao farmaceutica que inclui um inibidor de proteinase e um monoglicerideo
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69808463D1 (de) 2002-11-07
CA2294033A1 (en) 1999-02-11
BR9810729A (pt) 2000-08-08
SI0989851T1 (en) 2003-04-30
NO20000466D0 (no) 2000-01-28
HUP0002440A2 (hu) 2001-09-28
PT989851E (pt) 2002-12-31
HU228923B1 (en) 2013-06-28
CY2006002I2 (el) 2012-01-25
ES2184310T3 (es) 2003-04-01
EP0989851B1 (en) 2002-10-02
SK162000A3 (en) 2000-12-11
SK284616B6 (sk) 2005-07-01
HK1028879A1 (en) 2001-03-09
WO1999006044A1 (en) 1999-02-11
FI20000172A (fi) 2000-01-28
CN1112927C (zh) 2003-07-02
KR20010022369A (ko) 2001-03-15
AU728626B2 (en) 2001-01-11
NZ502566A (en) 2002-03-28
CY2006002I1 (el) 2011-02-02
US6231887B1 (en) 2001-05-15
RU2202346C2 (ru) 2003-04-20
EP0989851A1 (en) 2000-04-05
JP4524367B2 (ja) 2010-08-18
PL192865B1 (pl) 2006-12-29
CN1261796A (zh) 2000-08-02
AU8573898A (en) 1999-02-22
NO20000466L (no) 2000-03-28
PL338335A1 (en) 2000-10-23
NO323425B1 (no) 2007-04-30
DK0989851T3 (da) 2003-01-27
KR100509131B1 (ko) 2005-08-18
DE69808463T2 (de) 2003-06-26
HUP0002440A3 (en) 2001-10-29
BR9810729B1 (pt) 2010-07-13
JP2002510330A (ja) 2002-04-02
CA2294033C (en) 2007-01-09
ATE225174T1 (de) 2002-10-15
CZ296957B6 (cs) 2006-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU728695B2 (en) Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
CZ2000156A3 (cs) Farmaceutické kompozice pro kyselé lipofilní sloučeniny ve formě samoemulgující formulace
EP0999826B1 (en) Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
BG107728A (bg) Самоемулгиращи се състави на пиранонови протеазни инхибитори за орално дозиране
CZ2000158A3 (cs) Farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace pro lipofilní sloučeniny
MXPA00000995A (en) Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation
MXPA00000996A (en) Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180727