NO323425B1 - Farmasoytisk preparat omfattende en pyranonforbindelse, og emulsjoner eller kapsler inbefattende preparatet - Google Patents
Farmasoytisk preparat omfattende en pyranonforbindelse, og emulsjoner eller kapsler inbefattende preparatet Download PDFInfo
- Publication number
- NO323425B1 NO323425B1 NO20000466A NO20000466A NO323425B1 NO 323425 B1 NO323425 B1 NO 323425B1 NO 20000466 A NO20000466 A NO 20000466A NO 20000466 A NO20000466 A NO 20000466A NO 323425 B1 NO323425 B1 NO 323425B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- preparation according
- amount
- oil
- weight
- Prior art date
Links
- -1 pyranone compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 35
- VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N Pyranone Natural products CC1=C(O)C(=O)C(O)CO1 VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims abstract description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 57
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims description 9
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 9
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 6
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 claims description 5
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 claims description 5
- AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 0.000 claims description 4
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical group NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 4
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 2
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- 244000124209 Crocus sativus Species 0.000 claims description 2
- 235000015655 Crocus sativus Nutrition 0.000 claims description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008163 avocado oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000021302 avocado oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 claims description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 2
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004248 saffron Substances 0.000 claims description 2
- 235000013974 saffron Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940038774 squalene oil Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims 7
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims 7
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims 7
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 4
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims 3
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims 3
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims 3
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims 3
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 claims 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 claims 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 12
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical class O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 7
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 7
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 7
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 7
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 7
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 6
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 6
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000002620 vena cava superior Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Description
O<p>pfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk preparat omfattende en pyranonforbindelse, en emulsjon eller mikroemulsjon av preparatet og en myk, elastisk kapsel med preparatet Nærmere bestemt angår den foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater i form av en selvemulgerende formulering inneholdende et basisk amin som gir høy konsentrasjon og høy oral biotilgjengelighet av pyranonforbindelser som er inhibitorer av retrovirusprotease.
O ppfinnelsens bakgrunn
Det er nylig funnet at visse pyranonforbindelser inhiberer retrovirusprotease, og således er de anvendelige for behandling av pasienter infisert med humant immunsviktvirus (HIV) som resulterer i ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). Spesielt er pyranonforbindelsen med formel I funnet å være spesielt effektiv som en inhibitor av retrovirusprotease.
Som mange andre HIV-proteaseinhibitorer er imidlertid disse forbindelser karakteristisk lipofile og således tungt oppløselige i vann. Forbindelsen med formel I har for eksempel en vannløselighet på ca 1 ug/ml i en buffer med pH 6,5 (nær pH i tynntarmen), hvilket betraktes som en ekstremt dårlig vannløselighet og ville for-ventes å gi meget lav oral biotilgjengelighet i den frie syreform. Det er velkjent at en aktiv legemiddelsubstans eller en terapeutisk komponent administrert på enhver måte må være noe vannløselig for systemisk absorpsjon og terapeutisk respons. Tungt vannløselige forbindelser oppviser ofte enten ufullstendig eller uberegnelig absorpsjon og gir således en minimal respons ved ønsket dosering.
Det er gjort forsøk for å identifisere salter av pyranonforbindelsene i fast form med forbedret vannløselighet. En altoverveiende defekt som imidlertid har gjenstått, er at formuleringen i form av et salt er tilbøyelig til å utfelle den frie syre i gastrointestinalkanalen og således ikke er i stand til å tilveiebringe en dosering i den ønskede høye konsentrasjon slik at det tillates bekvem bruk og samtidig tilfredsstiller de nødvendige kriterier med hensyn til biotilgjengelighet.
Under erkjennelse av disse problemer er foreliggende oppfinnelse rettet på farmasøytiske preparater i form av selvemulgerende formuleringer som gir høy konsentrasjon og høy oral biotilgjengelighet av pyranonforbindelsene. Det er spesielt funnet at preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse tillater fremstilling av selvemulgerende formuleringer som inneholder en pyranoninhibitor av retrovirusprotease i en ytterst høy konsentrasjon på opptil ca 500 ml/g, som tillater bekvem oral administrering samtidig som det oppnås en forbedret biotilgjengelighet som er minst 3 ganger høyere enn med den vandige suspensjon av den frie syre.
Angivelse av kient teknikk
IWO 95/30670 beskrives pyranonforbindelser som er anvendelige for behandling av retrovirusinfeksjoner.
I WO 96/39142 beskrives preparater som øker biotilgjengeligheten av proteaseinhibitorer.
I patentsøknad GB 2 222 770A beskrives farmasøytiske preparater som omfatter et syklosporin i form av et mikroemulsjons-prekonsentrat og en mikroemulsjon.
I patentsøknad GB 2 228 198A beskrives farmasøytiske preparater som omfatter et syklosporin som aktiv ingrediens, et fettsyretriglyserid, en glyserol-fettsyre-partiell ester eller en fullstendig eller partiell propylenglykol- eller sorbitolester og et tensid med en HLB på minst 10..
I patentskrift GB 2 257 359B beskrives farmasøytiske preparater egnet for oral administrering som omfatter et syklosporin, 1,2-propylenglykol, blandet mono-, di-, og triglyserid og et hydrofilt overflateaktivt middel.
I US 4 230 702 beskrives et lett enteralt absorberbart farmasøytisk preparat av farmakologisk aktive midler som per se er dårlig enteralt absorberbare.
I US 5 071 643, 5 360 615 og 5 376 688 beskrives høykonsentrerte løsninger av et surt farmasøytisk middel som er egnet for fylling i myke geler som omfatter det sure farmasøytiske middel og et løsningsmiddelsystem, der løsningsmiddelsystemet omfatter polyetylenglykol, vann og en ioneforbindelse.
O ppsummering av oppfinnelsen
Et mål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat som omfatter en pyranonforbindelse med formel I eller Ila som gir høy oral biotilgjengelighet.
Et ytterligere mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat med et høyt innhold av en pyranonforbindelse med formel I for bekvem administrering.
Målene for oppfinnelsen er blitt nådd ved at det tilveiebringes farmasøytiske preparater i form av en selvemulgerende emulgering som tillater et høyt innhold av pyranonforbindelser (opptil ca 500 mg/g) og som samtidig gir god oral biotilgjengelighet.
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således et farmasøytisk preparat omfattende:
(a) en pyranonforbindelse som har formelen
hvor
Ri og R
F-fenyl-R3 er sy
R4 er he
hver enl
eller et 1
kjennete
oljer.
ila
2, uavhengig av hverandre, er valgt blant n-propyl, syklopropyl-(CH2)2-, (CH2)2-, het-S02NH-fenyl, 2-metylpropyl, fenyl-(CH2)r og F3C-(CH2)2-, klopropyl, etyl eller t-butyl,
t eller cyanofenyl, og het er 4-imidazolyl, 2-pyridinyl eller 8-kinolinyl, og celt av disse er eventuelt substituert med CH3, CN, CF3, NH2 eller CONH2, farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen,
sgnet ved at det også omfatter:
(b) et basisk amin i en mengde fira 0,1 til 10 vekt% av det totale preparat, (c) ett eller flere farmasøytisk akseptable løsningsmidler, og (d) ett eller flere farmasøytisk akseptable overflateaktive midler.
Preparatet kan dessuten videre omfatte én eller flere farmasøytisk akseptable
Oppfinnelsen angår også en emulsjon eller mikroemulsjon, omfattende det ovennevnte farmasøytiske preparat.
Videre angår oppfinnelsen en myk elastisk kapsel, innbefattende det ovennevnte farmasøytiske preparat.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
I overenstemmelse med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes farmasøytiske preparater som omfatter en pyranonforbindelse som et farmasøytisk aktivt middel i en selvemulgerende formuleringsvehikkel.
For oppfinnelsens formål refererer betegnelsen "pyranonforbindelse" til forbindelser med formel Ila definert ovenfor.
Den foretrukne forbindelse med formel Ila er en forbindelse med formel I.
Disse forbindelser inhiberer retrovirusprotease og inhiberer således replika-sjonen av viruset. De er anvendelige for behandling av pasienter infisert med humant retrovirus, slik som humant immunsviktvirus (stammer av HIV-1 eller fflV-2) eller humane T-celle-leukemivirus (HTLV-I eller HTLV-II) som resulterer i ervervet immunsviktssyndrom (AIDS) og/eller beslektede sykdommer. Forbindelse med formel Ila er beskrevet i PCT/US95/05219, og kan fremstilles i overensstemmelse med prosedyrene beskrevet i WO 95/30670. Nærmere bestemt er pyranonforbindelsen med formel I funnet å være spesielt effektiv som en inhibitor av retrovirusprotease.
Betegnelsen "selvemulgerende formulering" anvendt her, referer til et konsentrert preparat som er i stand til å danne emulsjoner eller mikroemulsjoner ved blanding med tilstrekkelig mengde vandige medier.
Emulsjonene eller mikroemulsjonene dannet av preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse er konvensjonelle løsninger som omfatter en hydrofil fase og en lipofil fase. Mikroemulsjoner er også kjennetegnet ved sin termodynamiske stabilitet, optiske gjennomsiktighet og liten gjennomsnittlig dråpestørrelse, generelt mindre enn ca 0,15 (im.
Betegnelsen "selvemulgerende formuleringsvehikker' refererer til et preparat som omfatter et basisk amin i en mengde fra ca 0,1 til ca 10 vekt% av det totale preparat, ett eller flere farmasøytisk akseptable løsningsmidler og ett eller flere farmasøytisk akseptable overflateaktive midler. Den selvemulgerende formuleringsvehikkel kan dessuten omfatte én eller flere farmasøytisk akseptable oljer.
Mengden av aktiv ingrediens i preparatet kan variere eller den kan bli justert bredt avhengig av den tilsiktede administreringsmåte, styrken av den spesielle aktive ingrediens som anvendes, alvorligheten av retrovirusinfeksjonen og den nødvendige konsentrasjon. En pyranonforbindelse som inhibitor av retrovirusprotease, kan imidlertid om ønskelig være til stede i den selvemulgerende vehikkel for preparatet ifølge oppfinnelsen i en mengde på opp til ca 500 mg/g med utmerket dispergerbar-het og høy oral biotilgjengelighet in vivo, som typisk går opp til 60-96 % i rotter.
Preparatene ifølge oppfinnelsen med høy oral biotilgjengelighet (80-96 % i rotter) gir en nesten gjennomsiktig eller gjennomskinnelig løsning ved fortynning med vann, hvilket indikerer at en mikroemulsjon er dannet.
Preparatene ifølge oppfinnelsen med moderat høy biotilgjengelighet (60-70 % i rotter) gir vanligvis en synbart fin, hvit emulsjon uten utfelling av legemiddel ved fortynning med vann, hvilket indikerer at en emulsjon er dannet.
I et aspekt angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat basert på anvendelse av en spesiell oljefase som omfatter: (a) en pyranonforbindelse med formel Ila som et farmasøytisk aktivt
middel.
(b) et basisk amin i en mengde fra ca 0,1 til ca 10 vekt% av det totale
preparat,
(c) ett eller flere farmasøytisk akseptable løsningsmidler, og (d) ett eller flere farmasøytisk akseptable overflateaktive midler.
Preparatet kan dessuten ytterligere omfatte en eller flere farmasøytisk akseptable oljer.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabel" anvendt her, referer til de egenskaper som er biologisk forenelige med de behandlede individer, sett fra et farmakologisk og toksikologisk synspunkt.
Løsningsmidler når det gjelder oppfinnelsen referer til propylenglykol, polypropylenglykol, polyetylenglykol (slik som PEG300,400,600 etc), glyserol, etanol, triacetin, dimetylisosorbid, glykofurol, propytenkarbonat, vann, dimetylacetamid eller en blanding derav.
Det foretrukne løsningsmiddel er propylenglykol eller en blanding omfattende propylenglykol og 95 volum% etanol (heretter etanol). I blandingen av propylenglykol og etanol foreligger propylenglykol i en mengde fra ca 50 til ca 95 %.
Overflateaktive midler når det gjelder oppfinnelsen referer til ikke-ioniske overflateaktive midler, inkludert Polyoxyl 40 hydrogenert lakserolje solgt under varemerket, blant andre, "Cremophor" RH40; Polyoxyl 35 lakserolje solgt under varemerket, blant andre, "Cremophor" EL eller "Cremophor" EL-P; polysorbater; "Solutol" HS-15; "Tagat" TO; "Peglicol" 6-oleat; polyoksyetylenstearater; mettede polyglykolyserte glyserider; eller poloksamerer; hvilke alle er kommersielt til-gjengelige. Det foretrukne overflateaktive middel er "Cremophor" RH40 eller "Chremophor" EL eller "Polysorbate" 80..
Mettede polyglykolyserte glyserider anvendt her inkluderer "Gelucire" 44/14 eller "Gelucire" 50/13.
Polyoksyetylenstearater anvendt her inkluderer "Poloxyl" 6-stearat, "Poloxyl" 8-stearat, "Poloxyl" 12-stearat og "Poloxyl" 20-stearat
Poloksamerer anvendt her inkluderer "Poloxamer" 124 og "Poloxamer" 188, "Poloxamer" 237, "Poloxamer" 338 og "Poloxamer" 407.
Polysorbater anvendt her inkluderer "Polysorbate" 20, "Polysorbate" 40, "Polysorbate" 60 og "Polysorbate" 80.
Betegnelsen "basisk amin" anvendt her referer til lavere alkylaminer, som for eksempel etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dimetylaminoetanol, tris-(hydroksymetyl)aminometan og etylendiamin; kvaternære ammoniumforbindelser som for eksempel kolinhydroksid; basiske aminosyrer som for eksempel arginin, lysin eller guanidin. Det foretrukne basiske amin er et lavere alkylamin eller en kvatemær ammoniumforbindelse. Det foretrukne lavere alkylamin er dimetylaminoetanol eller tris(hydoksymetyl)aminometan.
Anvendelige oljer ved utforming av preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer et bredt spektrum av ikke-vannblandbare materialer, slik som soyaolje, avokadoolje, skvalenolje, sesamolje, olivenolje, canolaolje, maisolje, rapsfrøolje, safranolje, solsikkeolje, fiskeoljer, smakstilsetningsoljer, vannuoppløse-lige vitaminer og blandinger av disse. De foretrukne oljer er fettsyreglyserider med middels kjedelengde som dem som er kommersielt tilgjenglige under varemerkene, blant andre, "Maisine", "Miglyol" 812, "Captex" 355, "Myritol", Capmul" MCM, "Captex" 200, "Myvacet", "Myverol" 18-92, "Arlacel" 186, "Neobee", "Mazol" eller kommersielt tilgjengelig monoolein, diolein og triolein. De mer foretrukne oljer er "Capmul" MCM, monoolein, diolein og triolein, monolinoelat, dilinoleat, trilinoleat eller "Maisine".
Et typisk preparat omfatter:
(a) en pyranonforbindelse med formel Ila, i en mengde fra ca 1 til ca 50
vekt% av det totale preparat,
(b) et basisk amin i en mengde fra ca 0,1 til ca 10 vekt% av det totale
preparat,
(c) ett eller flere farmasøytisk akseptable løsningsmidler i en mengde fra
ca 10 til ca 30 vekt% av det totale preparat, og
(d) et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt middel i en mengde fra ca
10 til ca 50 vekt% av det totale preparat.
Preparatet omfatter eventuelt ytterligere én eller flere oljer i en mengde fra ca
5 til 35 vekt% av det totale preparat.
Et foretrukket preparat ifølge oppfinnelsen omfatter:
(a) en pyranonforbindelse med formel Ila i en mengde fra ca 20 til ca 30
vekt% av det totale preparat,
(b) dimetylaminoetanol eller tris(hydroksymetyl)amiiiometan i en mengde
fra ca 0,1 til ca 7 vekt% av det totale preparat,
(c) et løsningsmiddel omfattende propylenglykol eller en blanding av propylenglykol og etanol i en mengde fra ca 15 til ca 25 vekt% av det totale preparat, og (d) et overflateaktivt middel omfattende "Polysorbate" i en mengde fra ca
30 til ca 45 vekt% av det totale preparat.
Et annet foretrukket preparat ifølge oppfinnelsen omfatter:
(a) en pyranonforbindelse med formel Ila i en mengde fra ca 20 til ca 30
vekt% av det totale preparat,
(b) dimetylaminoetanol eller tris(hydroksymetyl)aminometan i en mengde
fra ca 0,1 til ca 7 vekt% av det totale preparat,
(c) et løsningsmiddel omfattende propylenglykol eller blanding av propylenglykol og etanol i mengde fra ca 15 til ca 25 vekt% av det totale preparat, og (d) et overflateaktivt middel omfattende "Cremophor" RH40 eller "Cremophor" EL i en mengde fra ca 30 til ca 45 vekt% av det totale preparat.
I de foretrukne preparater ifølge oppfinnelsen foreligger blandingen av propylenglykol og etanol i et forhold på ca 1:1.
I de foretrukne preparater ifølge oppfinnelsen omfatter en mer foretrukket blanding dimetylaminoetanol eller tris(hydroksymetyI)aminometan i en mengde fra ca 0,1 til 5 vekt% av det totale preparat.
Spesielt omfatter det mest foretrukne preparat ifølge oppfinnelsen pyranonforbindelsen med formel I.
Preparatet ifølge oppfinnelsen kan foreligge i form av en væske for myke, elastiske kapsler eller harde gelatinkapsler, for oral administrering. Preparatet kan også foreligge i form av en flytende løsning for oral, parenteral, rektal eller topisk administrering. Den foretrukne doseringsform er en væske for myke, elastiske kapsler.
Hvis ønskelig kan preparatene ifølge oppfinnelsen ytterligere omfatte konvensjonelle farmasøytiske additiver, slik som ko-overflateaktive midler (for eksempel natriumlaurylsulfat), fargestoffer, smaksstoffer, duftstoffer, konser-veringsmidler, stabilisatorer, antioksidanter og/eller fortykningsmidler.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på konvensjonell måte, for eksempel ved oppløsning av et aktivt middel i løsningsmiddelet, og deretter tilsette det basiske amin, det overflateaktive middel og eventuelt en olje. Den resulterende løsning formuleres deretter til den ønskede doseringsform, slik som myke, elastiske kapsler eller harde gelatinkapsler, ved hjelp av kjent fabrikkasjonsteknologi.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen vil bli bedre forstått ved hjelp av de følgende eksempler. Uten ytterligere forklaring antas det at en fagperson, ved anvendelse av den foregående beskrivelse og informasjonen i eksemplene neden-for, kan utøve foreliggende oppfinnelse i fullt omfang.
A. Generell prosedyre for fremstilling av preparatene ifølge oppfinnelsen.
Legemiddel plasseres i en beholder. Et løsningsmiddel omfattende propylenglykol eller en blanding av løsningsmidler valgt blant etanol (95 %) og propylenglykol (1:1 vektdeler) tilsettes, og beholderen lukkes. Beholderen plasseres i et vannbad ved ca 60 °C og ristes forsiktig inntil alt legemiddelmateriale er oppløst. Etter at beholderen er avkjølt til romtemperatur tilsettes passende mengder av basisk amin, et overflateaktivt middel og eventuelt én eller flere oljer i beholderen. Beholderen forsegles og plasseres i et vannbad ved ca 60 °C og ristes forsiktig inntil det er dannet en klar løsning. Beholderen oppbevares vanligvis ved omgivelsesbetingelser for fremtidig bruk.
Eksempel 1
Eksempel 2
Eksempel 3 Eksempel 4 Eksempel 5
Eksempel 6
Eksempel 7 Eksempel 8 Eksempel 9
Eksempel 10 Eksempel 11
B. Test på oral biotilgjengelighet
(i) Oral biotilgjengelighet, test på rotter
Sprague-Dawley-hanrotter ble utvalgt for den orale biotilgjengelighets-undersøkelse in vivo. Hver rotte ble preparert ved kirurgisk implantasjon av en kanyle i den øvre vena kava. Hver rotte, i vektområdet 300 - 400 g, fastet over natten før dosering. Hver formulering ble administrert oralt til en gruppe rotter (n = 3) i en dose på 20 mg/kg. Formuleringene med høy konsentrasjon av forbindelsen med formel I (typisk 200 - 300 mg/g) ble fortynnet 100 ganger med vann og injisert direkte i rottens magesekk ved anvendelse av en oral mageslange. En serie blodprøver på 0,25 ml ble uttatt fra kanylen 0,25,0,5,1,2,4,6,8,12 og 24 timer etter dosering. Disse blodprøver ble analysert ved anvendelse av en HPLC-analyse spesifikk for forbindelsen med formel I. Legemiddelkonsentrasjoner i blodet fra testrottene ble plottet mot tiden fira administrering av legemiddelet intravenøst (i.v.) eller oralt, og AUC-verdiene (arealet under plasmakonsentrasjon-tidskurven) ble integrert ved anvendelse av trapesoidalregelen for å beregne den absolutte biotilgjengelighet.
Med den foreliggende oppfinnelse oppnås de ønskede resultater, som demonstrert med den absolutte biotilgjengelighetstest vist i tabell 1. Sammenligning av referanseeksempel 2 (uten basisk amin) med eksempler 1,5,6 og 7, viser at formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser minst 3 ganger høyere biotilgjengelighet
Claims (30)
1. Farmasøytisk preparat omfattende: (a) en pyranonforbindelse som har formelen
hvor R] og R2 uavhengig av hverandre er valgt blant a) n-propyl, b) syklopropyl-(CH2)2-, c) F-fenyl-(CH2)2-, d) het-S02NH-fenyl, e) 2-metylpropyl, f) fenyl-(CH2)2-,og g) F3C-(CH2)2-,
R3 er syklopropyl, etyl eller t-butyl,
R» er het eller cyanofenyl, og het er 4-imidazolyl, 2-pyridinyl eller 8 kinolinyl, hvor hver enkelt av disse eventuelt er substituert med CH3> CN, CF3, NH2 eller CONH2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen,
karakterisert ved at preparatet også omfatter (b) et basisk amin i en mengde fira 0,1 til 10 vekt% av det totale preparat, (c) et eller flere farmasøytisk akseptable løsningsmidler, og (d) et eller flere farmasøytisk akseptable overflateaktive midler.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor pyranonforbindelsen med formel Ila er en forbindelse med formel I
3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, hvor forbindelsen med formel I foreligger i en mengde fra 20 til 30 %.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, hvor det basiske amin er et lavere alkylamin, en basisk aminosyre eller kolinhydroksid.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4, hvor det lavere alkylamin er etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, tris(hydroksymetyl)aminometan, etylendiamin eller dimetylaminoetanol.
6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4, hvor det lavere alkylamin er dimetylaminoetanol eller tris(hydroksymetyl)aminometan.
7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4, hvor den basiske aminosyre er arginin, lysin eller guanidin.
8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, hvor det basiske amin foreligger i en mengde fra 0,1 til 7 vekt% av det totale preparat.
9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, hvor det basiske amin foreligger i en mengde fra 0,1 til 5 vekt% av det totale preparat.
10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, hvor det farmasøytisk akseptable løsningsmiddel er propylenglykol, polypropylenglykol, polyetylenglykol, glyserol, etanol, triacetin, dimetylisosorbid, glykofurol, propylenkarbonat, vann, dimetylacetamid eller en blanding av disse.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, hvor det farmasøytisk akseptable løsningsmiddel er propylenglykol.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, hvor det farmasøytisk akseptable løsningsmiddel er en løsningsmiddelblanding omfattende propylenglykol og 95 volum% etanol i et forhold på ca. 1:1.
13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, hvor det farmasøytisk akseptable løsningsmiddel foreligger i en mengde fra 10 til 30 vekt% av det totale preparat.
14. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, hvor det farmasøytisk akseptable løsningsmiddel foreligger i en mengde fra 15 til 25 vekt% av det totale preparat.
15. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, hvor det farmasøytisk akseptable overflateaktive middel er "Polyoxyl 40" hydrogenert lakserolje, "Polyoxyl 35" lakserolje, "Polysorbate 20", "Polysorbate 40", "Polysorbate 60", "Polyoxyethylene 21" sorbitanmonooleat, polyetylenglykol-15-hydroksystearat eller polyoksyetylen-glyseryltrioleat.
16. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, hvor det farmasøytisk akseptable overflateaktive middel er "Polyoxyl 40" hydrogenert lakserolje, "Polyoxyl 35" lakserolje eller "Polyoxyethylene 20" sorbitanmonooleat.
17. Farmasøytisk preparat ifølge krav 16, hvor det farmasøytisk akseptable overflateaktive middel er "Polyoxyl 40" hydrogenert lakserolje.
18. Farmasøytisk preparat ifølge krav 16, hvor det farmasøytisk akseptable overflateaktive middel er "Polyoxyl 35" hydrogenert lakserolje.
19. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, hvor det overflateaktive middel foreligger i en mengde fra 10 til 50 vekt% av det totale preparat.
20. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, hvor det overflateaktive middel foreligger i en mengde fra 30 til 45 vekt% av det totale preparat.
21. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, hvor preparatet også omfatter én eller flere oljer.
22. Farmasøytisk preparat ifølge krav 21, hvor oljen er soyaolje, avokadoolje, skvalenolje, sesamolje, olivenolje, canolaolje, maisolje, rapsfrøolje, safranolje, solsikkeolje, fiskeoljer, smakstilsetningsoljer eller en blanding av disse.
23. Farmasøytisk preparat ifølge krav 21, hvor oljen er et fettsyreglyserid med middels kjedelengde valgt blant mono-diglyserider av kaprylsyre og kaprinsyre, monoolein, diolein, triolein, monolinoleat, dilinoleat og trilinoleat.
24. Farmasøytisk preparat ifølge krav 23, hvor oljen er et monodiglyserid av kaprylsyre og kaprinsyre.
25. Farmasøytisk preparat ifølge krav 21, hvor oljen foreligger i en mengde fra 5 til 35 vekt% av det totale preparat.
26. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor det omfatter: (a) en pyranonforbindelse med formel Ila i en mengde fra 20 til 30 vekt% av det totale preparat, (b) dimetylaminoetanol eller tris(hydroksymetyl)aminometan i en mengde fra 0,1 til 5 vekt% av det totale preparat, (c) et løsningsmiddel omfattende propylenglykol eller en blanding av propylenglykol og 95 volum % etanol i en mengde fra 15 til 25 vekt% av det totale preparat, (d) et overflateaktivt middel omfattende "Polyoxyl 35" lakserolje i en mengde fra 30 til 45 vekt% av det totale preparat, og (e) en olje omfattende fettsyreglyserider med middels kjedelengde, valgt blant monodiglyserider av kaprylsyre og kaprinsyre, monoolein, diolein, triolein, monolinoleat, dilinoleat og trilinoleat.
27. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor det omfatter: (a) en pyranonforbindelse med formel Ila i en mengde fra 20 til 30 vekt% av det totale preparat, (b) dimetylaminoetanol eller tris(hydroksymetyl)aminometan i en mengde fra 0,1 til 5 vekt% av det totale preparat, (c) et løsningsmiddel omfattende propylenglykol eller en blanding av propylenglykol og 95 volum% etanol i en mengde fra 15 til 25 vekt% av det totale preparat, og (d) et overflateaktivt middel omfattende "Polyoxyethylene 21 "-sorbitanmonooleat i en mengde fra 30 til 45 vekt% av det totale preparat.
28. Farmasøytisk preparat ifølge krav 26 eller 27, hvor tøsningsmiddelblandingen er propylenglykol og etanol i et forhold på ca. 1:1.
29. Emulsjon eller mikroemulsjon, omfattende det ovennevnte farmasøytiske preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1-28.
30. Myk elastisk kapsel, innbefattende det ovennevnte farmasøytiske preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1-28.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5401297P | 1997-07-29 | 1997-07-29 | |
| PCT/US1998/014817 WO1999006044A1 (en) | 1997-07-29 | 1998-07-27 | Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20000466D0 NO20000466D0 (no) | 2000-01-28 |
| NO20000466L NO20000466L (no) | 2000-03-28 |
| NO323425B1 true NO323425B1 (no) | 2007-04-30 |
Family
ID=21988155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20000466A NO323425B1 (no) | 1997-07-29 | 2000-01-28 | Farmasoytisk preparat omfattende en pyranonforbindelse, og emulsjoner eller kapsler inbefattende preparatet |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6231887B1 (no) |
| EP (1) | EP0989851B1 (no) |
| JP (1) | JP4524367B2 (no) |
| KR (1) | KR100509131B1 (no) |
| CN (1) | CN1112927C (no) |
| AT (1) | ATE225174T1 (no) |
| AU (1) | AU728626B2 (no) |
| BR (1) | BR9810729B1 (no) |
| CA (1) | CA2294033C (no) |
| CY (1) | CY2006002I2 (no) |
| CZ (1) | CZ296957B6 (no) |
| DE (1) | DE69808463T2 (no) |
| DK (1) | DK0989851T3 (no) |
| ES (1) | ES2184310T3 (no) |
| FI (1) | FI20000172A (no) |
| HK (1) | HK1028879A1 (no) |
| HU (1) | HU228923B1 (no) |
| NO (1) | NO323425B1 (no) |
| NZ (1) | NZ502566A (no) |
| PL (1) | PL192865B1 (no) |
| PT (1) | PT989851E (no) |
| RU (1) | RU2202346C2 (no) |
| SI (1) | SI0989851T1 (no) |
| SK (1) | SK284616B6 (no) |
| WO (1) | WO1999006044A1 (no) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6956048B2 (en) | 1999-03-31 | 2005-10-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors |
| ES2234582T3 (es) * | 1999-03-31 | 2005-07-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC | Emulsiones farmaceuticas para inhibidores de proteasas retrovirales. |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0000774D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| ATE381922T1 (de) * | 2000-10-31 | 2008-01-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Perorale, selbst-emulgierende darreichungsformen von pyranon-proteaseinhibitoren |
| SE0102993D0 (sv) * | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| US20030165545A1 (en) * | 2002-01-30 | 2003-09-04 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions including oil-in-water emulsions, and methods for making and using same |
| EP1469832B2 (en) * | 2002-02-01 | 2016-10-26 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials |
| US6828301B2 (en) * | 2002-02-07 | 2004-12-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors |
| US20040191332A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-09-30 | Allergan, Inc. | Preserved ophthalmic compositions |
| JP2006522017A (ja) | 2003-04-02 | 2006-09-28 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼインヒビターのための医薬組成物 |
| CA2532931A1 (en) | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials |
| CA2541398C (en) * | 2003-10-07 | 2012-08-21 | Eli Lilly And Company | Liquid formulations of ractopamine |
| CA2586231A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and uk-427, 857 |
| US20060128733A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating HIV infection through co-administration of tipranavir and reverset |
| EP1819348A1 (en) * | 2004-12-01 | 2007-08-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and gw695634 |
| JP5028885B2 (ja) * | 2006-07-04 | 2012-09-19 | 大正製薬株式会社 | ユビデカレノン含有自己乳化組成物 |
| CN101631568B (zh) | 2007-03-12 | 2012-08-22 | 尼克塔治疗公司 | 低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物 |
| WO2009114151A1 (en) * | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Nektar Therapeutics | Oligomer-amino acid and olgomer-atazanavir conjugates |
| EP2440249A2 (en) | 2009-06-12 | 2012-04-18 | Nektar Therapeutics | Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety |
| ME01718B (me) | 2009-07-07 | 2014-09-20 | Boehringer Ingelheim Int | Farmaceutska kompozicija za inhibitor proteaze virusnog Hepatitis C |
| WO2011047259A1 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Glaxosmithkline Llc | Compositions |
| RU2419426C1 (ru) * | 2010-04-26 | 2011-05-27 | Всеволод Иванович Киселев | Лекарственное средство на основе дииндолилметана (dim) с повышенной биодоступностью и его использование в лечении гиперпластических и воспалительных заболеваний человека |
| CA2798180A1 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| CN104968330A (zh) * | 2013-01-14 | 2015-10-07 | 因佛斯特医疗有限公司 | 用于治疗剧痛的组合物及方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4230702A (en) | 1978-01-09 | 1980-10-28 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Readily enterally absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly enterally absorbable pharmacologically active agents |
| DE3300793A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Coccidiosemittel |
| GB8903804D0 (en) | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5071643A (en) | 1986-10-17 | 1991-12-10 | R. P. Scherer Corporation | Solvent system enhancing the solubility of pharmaceuticals for encapsulation |
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| IL102236A0 (en) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Ltt Inst Co Ltd | Topical preparations containing cyclosporin |
| GB9113872D0 (en) | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB9208712D0 (en) * | 1992-04-22 | 1992-06-10 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates |
| US5376688A (en) | 1992-12-18 | 1994-12-27 | R. P. Scherer Corporation | Enhanced solubility pharmaceutical solutions |
| IL129871A (en) * | 1994-05-06 | 2003-11-23 | Pharmacia & Upjohn Inc | Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections |
| EP0769936A1 (en) * | 1994-07-22 | 1997-05-02 | G.D. Searle & Co. | Self-emulsifying drug delivery system |
| AU692255B2 (en) * | 1995-04-24 | 1998-06-04 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Self-emulsifiable formulation producing an oil-in-water emulsion |
| PT831826E (pt) | 1995-06-06 | 2003-02-28 | Hoffmann La Roche | Composicao farmaceutica que inclui um inibidor de proteinase e um monoglicerideo |
| ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
-
1998
- 1998-07-27 DE DE69808463T patent/DE69808463T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 US US09/122,927 patent/US6231887B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 KR KR10-2000-7000948A patent/KR100509131B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 ES ES98936888T patent/ES2184310T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 RU RU2000104861/14A patent/RU2202346C2/ru active
- 1998-07-27 PL PL338335A patent/PL192865B1/pl unknown
- 1998-07-27 CA CA002294033A patent/CA2294033C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 SI SI9830303T patent/SI0989851T1/xx unknown
- 1998-07-27 CN CN98806771A patent/CN1112927C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 PT PT98936888T patent/PT989851E/pt unknown
- 1998-07-27 EP EP98936888A patent/EP0989851B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 HU HU0002440A patent/HU228923B1/hu unknown
- 1998-07-27 JP JP51097399A patent/JP4524367B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 WO PCT/US1998/014817 patent/WO1999006044A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-27 BR BRPI9810729-1A patent/BR9810729B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 AU AU85738/98A patent/AU728626B2/en not_active Expired
- 1998-07-27 AT AT98936888T patent/ATE225174T1/de active
- 1998-07-27 SK SK16-2000A patent/SK284616B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 NZ NZ502566A patent/NZ502566A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 DK DK98936888T patent/DK0989851T3/da active
- 1998-07-27 CZ CZ20000156A patent/CZ296957B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-28 FI FI20000172A patent/FI20000172A/fi unknown
- 2000-01-28 NO NO20000466A patent/NO323425B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-21 HK HK00108284A patent/HK1028879A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-28 CY CY2006002C patent/CY2006002I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0989851B1 (en) | Self-emulsifying formulation for acidic lipophilic compounds | |
| EP0999838B1 (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
| NO328591B1 (no) | Farmasoytisk preparat og selvemulgerende formulering for lipofile forbindelser | |
| BG107728A (bg) | Самоемулгиращи се състави на пиранонови протеазни инхибитори за орално дозиране | |
| MXPA00000995A (en) | Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation | |
| US20100152244A1 (en) | Self-emulsifying formulation of tipranavir for oral administration | |
| MXPA00000996A (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
| CZ2000158A3 (cs) | Farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace pro lipofilní sloučeniny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |