ES2234582T3 - Emulsiones farmaceuticas para inhibidores de proteasas retrovirales. - Google Patents
Emulsiones farmaceuticas para inhibidores de proteasas retrovirales.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de piranona de fórmula (b) un componente oleoso seleccionado del grupo constituido por mono-, di-, triglicéridos o una mezcla de ellos, en el que el monoglicérido y el diglicérido son ésteres de glicerol de ácidos grasos mono- y di- insaturados, que tienen una longitud de cadena de dieciséis a veintidós átomos de carbono, en el que el triglicérido es un éster de glicerol de ácido graso saturado que tiene una longitud de cadena de seis a doce átomos de carbono, (c) un agente emulsionante constituido por lecitina, y (d) una fase líquida que comprende uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables.
Description
Emulsiones farmacéuticas para inhibidores de
proteasas retrovirales.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones farmacéuticas en forma de emulsiones con alta
biodisponibilidad oral y niveles sanguíneos prolongados para
compuestos que son inhibidores de la proteasa retroviral. En
particular, las composición es una formulación de una emulsión
segura que comprende un inhibidor de la proteasa del VIH, un
componente oleoso, un agente emulsionante consistente en lecitina y
disolventes para pacientes pediátricos.
Recientemente, se ha descubierto que ciertos
compuestos de la piranona inhiben la proteasa retroviral y, por eso,
son útiles para el tratamiento de pacientes infectados con el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH) que da como resultado el
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En particular, se
ha descubierto que el compuesto de piranona de fórmula I va a ser
especialmente eficaz como inhibidor de la proteasa retroviral
En la técnica anterior se dispone de varias
formulaciones de emulsiones de fármacos para el VIH. Sin embargo,
estas formulaciones requieren agentes tensioactivos sintéticos como
emulsionantes para estabilizar las composiciones. Por ejemplo, la
Publicación Internacional WO 99/06043 describe una formulación
autoemulsionante que comprende el compuesto de piranona anterior, de
fórmula I, una mezcla de diglicérido y monoglicérido, uno o más
disolventes y uno o más agentes tensioactivos. Otro ejemplo, el
documento WO 99/06044 describe una formulación autoemulsionante que
comprende el anterior compuesto de piranona de fórmula I, una amina
básica, uno o más disolventes y uno o más agentes tensioactivos. Por
desgracia, el catálogo de agentes tensioactivos sintéticos adecuados
es limitado. Aunque su alcance potencial es considerable,
generalmente son necesarios amplios estudios toxicológicos para
demostrar la inocuidad de los agentes tensioactivos usados en una
formulación de una emulsión. Especialmente, el efecto potencialmente
adverso de los agentes tensioactivos en los recién nacidos o niños
pequeños es de principal importancia para la sociedad de hoy día.
Los recién nacidos y los niños pequeños generalmente son más
sensibles a los agentes químicos que los adultos.
Reconociendo los problemas potenciales, la
presente invención está dirigida hacia composiciones farmacéuticas
en forma de emulsiones que usan lecitina natural, o no tóxica, como
emulsionante. Las formulaciones de la presente invención no
contienen agentes tensioactivos sintéticos y, por lo tanto, son
mucho más seguras para el uso pediátrico y en adultos. Se ha
descubierto también que la lecitina aumenta drásticamente la
solubilidad del compuesto de piranona de fórmula I en aceites. Como
resultado, se pueden preparar una alta concentración de una
formulación de emulsión con una alta biodisponibilidad oral. Muy
sorprendentemente, las formulaciones de la presente invención
producen una curva de nivel en sangre prolongado. Por lo tanto,
tienen el potencial para la liberación sostenida y elevados niveles
de la zona de depresión en el tratamiento clínico.
La Patente de EE.UU. Nº 5.852.195 describe
compuestos de piranona de fórmula I útiles para tratar infecciones
retrovirales.
La Publicación Internacional Nº WO 96/39142
describe composiciones que aumentan la biodisponibilidad de los
inhibidores de la proteasa.
La Publicación Internacional Nº WO 99/06043
describe una formulación autoemulsionante que comprende el anterior
compuesto de piranona de fórmula I, una mezcla de diglicérido y
monoglicérido, uno o más disolventes y uno o más agentes
tensioactivos.
La Publicación Internacional Nº WO 99/06044
describe una formulación autoemulsionante que comprende el anterior
compuesto de piranona de fórmula I, una amina básica, uno o más
disolventes y uno o más agentes tensioactivos.
La Patente de EE.UU. Nº 5.693.337 describe una
emulsión lipídica que comprende un fármaco, un componente oleoso, un
agente emulsionante que contiene lecitina, agua y ácido cítrico.
La Patente de EE.UU. Nº 5.665.700 describe una
formulación farmacéutica que comprende (a) una fase hidrófila que
contiene agua, un material biológicamente activo y lecitina; (b)
una fase lipófila que contiene uno o más aceites, un fosfolípido y
un agente tensioactivo lipófilo.
La Publicación Internacional Nº WO 91/14429
describe una composición para la administración oral que contiene
un ingrediente activo, ipriflavona, junto con vehículos oleosos.
La Publicación Internacional Nº WO 98/01118
describe una composición farmacéutica de administración oral, que
incluye un aceite soporte líquido, un agente homogeneizador y un
agente tensioactivo, un agente activo y uno o más excipientes o
soportes.
La Publicación Internacional Nº WO 98/37869
describe una emulsión grasa, aceite en agua, de uso médico, para su
administración oral, que comprende un componente oleoso, un
emulsionante y un medicamento como constituyentes indispensables, y
dispersos en agua.
La Publicación Internacional Nº WO 98/22106
describe una composición farmacéutica líquida que proporciona una
biodisponibilidad oral mejorada a los compuestos que son inhibidores
de la proteasa del VIH.
La solicitud de Patente del Reino Unido
GB2.257.359A describe composiciones farmacéuticas adecuadas para su
administración oral, que comprenden una ciclosporina,
1,2-propilenglicol, un mono-, di- y triglicérido
mixto y un agente tensioactivo hidrófilo.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica segura que comprende el
compuesto de piranona de fórmula I para pacientes infectados por
VIH.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar una formulación pediátrica segura para niños infectados
por VIH o niños pequeños que son especialmente vulnerables a los
efectos secundarios de los agentes tensioactivos sintéticos.
Un objeto más de la presente invención es
proporcionar una formulación de una emulsión que contiene una alta
carga de fármaco del compuesto de piranona de fórmula I, para su
conveniente administración, que tenga también una alta
biodisponibilidad oral.
Otro objeto más de la presente invención es
proporcionar una formulación de una emulsión que sea capaz de
producir una curva de nivel en sangre prolongado que indica una
liberación sostenida.
Los objetos de la presente invención se han
logrado porque la presente invención proporciona una formulación de
una emulsión que contiene lecitina natural, no tóxica, como
emulsionante, mientras que a la vez permite una alta carga del
compuesto de piranona de fórmula I. Esta nueva formulación consigue
también la alta biodisponibilidad oral deseada y produce una curva
de nivel en sangre prolongado.
La presente invención proporciona específicamente
una composición farmacéutica que comprende:
- (a)
- una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I,
- (b)
- un componente oleoso seleccionado del grupo consistente en mono-, di-, triglicéridos o una mezcla de ellos, en el que el monoglicérido y el diglicérido son ésteres de glicerol de ácidos grasos mono- y di- insaturados, que tienen una longitud de cadena de dieciséis a veintidós átomos de carbono, en el que el triglicérido es un éster de glicerol de ácido graso saturado que tiene una longitud de cadena de seis a doce átomos de carbono,
- (c)
- un agente emulsionante consistente en lecitina, y
- (d)
- una fase líquida que comprende uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con la presente invención, hay una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de piranona como
agente farmacéuticamente activo en un vehículo de la emulsión.
A efectos de la presente invención, el término
"compuesto de piranona" se refiere a compuestos de fórmula I,
como se definió anteriormente, y a sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula I inhiben la proteasa
retroviral y, por eso, inhiben la replicación del virus. Son útiles
para tratar pacientes infectados con retrovirus humanos, tales como
el virus de la inmunodeficiencia humana (variedades de
VIH-1 o VIH-2) o los virus de la
leucemia de las células T humanas (VLTH-I o
VLTH-II) que dan como resultado un síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y/o enfermedades relacionadas. El
compuesto de fórmula I está descrito y reivindicado en la Patente
de EE.UU. Nº 5.852.195, y se puede preparar según los
procedimientos descritos en dicha Patente de EE.UU.
La cantidad de ingrediente activo en las
formulaciones de emulsiones de la presente invención puede variar o
ajustarse ampliamente, dependiendo de la vía de administración
deseada, las edades de los pacientes que se están tratando, la
gravedad de la infección retroviral y la concentración
requerida.
Al preparar las formulaciones de la emulsión de
la presente invención, la cantidad de ingrediente activo no está
restringida concretamente hasta 200 mg/ml (20% en peso) para
mantener una alta biodisponibilidad oral, sino que preferentemente
varía de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, y más
preferentemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 15%, en peso
de la composición total.
Las formulaciones de emulsiones de la presente
invención se pueden administrar oralmente, o parenteralmente, en una
dosificación para obtener y mantener una concentración, es decir,
una cantidad o nivel en sangre del ingrediente activo en el
paciente, que será terapéuticamente eficaz. Generalmente, tal
cantidad terapéuticamente eficaz de ingrediente activo varía de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal y
día. También, se comprenderá que la dosificación inicial
administrada se puede aumentar más allá del límite superior con el
fin de conseguir rápidamente el nivel en sangre deseado, o la
dosificación inicial puede ser más pequeña que el óptimo y la
dosificación diaria se puede incrementar progresivamente durante el
curso del tratamiento, dependiendo de la situación en particular. Si
se desea, la dosis diaria también puede dividirse en múltiples
dosis para su administración, por ejemplo dos o más veces por
día.
El término "componente oleoso" se refiere un
monoglicérido, diglicérido, triglicérido, o una mezcla que
comprende al menos dos miembros de estos tres glicéridos.
Preferentemente, el componente oleoso es un
triglicérido, una mezcla de diglicérido y monoglicérido en una
relación de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9 en peso, una
mezcla de diglicérido y triglicérido en una relación de
aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9 en peso, o una mezcla de
monoglicérido, diglicérido y triglicérido en una relación de
aproximadamente 1 a aproximadamente 8 partes de diglicérido por 10
partes de la mezcla, aproximadamente 1 a 5 partes de monoglicérido
por 10 partes de la mezcla, y aproximadamente 1 a aproximadamente 8
partes de triglicérido por 10 partes de la mezcla.
Más preferentemente, el componente oleoso es un
triglicérido, una mezcla de diglicérido y monoglicérido en una
relación de aproximadamente 8:2 (diglicérido:monoglicérido) en peso,
una mezcla de diglicérido y triglicérido en una relación de
aproximadamente 8:2 (triglicérido:diglicérido) en peso.
El diglicérido (de aquí en adelante GDO) de la
presente invención se refiere a un éster de glicerol de ácido graso
de cadena larga, que tiene la fórmula estructural
HOCH_{2}-CH(O_{2}CR)-CH_{2}(O_{2}CR)
o
(RCO_{2})CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}(O_{2}CR),
en las que R es un grupo alquilo monoinsaturado o diinsaturado que
tiene quince a veintiún átomos de carbono. El diglicérido preferido
es dioleína (R es un grupo alquilo monoinsaturado con diecisiete
átomos de carbono), dilinoleato (R es un grupo alquilo diinsaturado
con diecisiete átomos de carbono), o una mezcla de dioleína y
dilinoleato. El diglicérido más preferido es la dioleína.
El monoglicérido (de aquí en adelante GMO) de la
presente invención se refiere a éster de glicerol de ácido graso de
cadena larga, que tiene la fórmula estructural
HOCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}(O_{2}CR)
o
HOCH_{2}-CH(O_{2}CR)-CH_{2}OH,
en las que R es un grupo alquilo monoinsaturado o diinsaturado que
tiene quince a veintiún átomos de carbono. El monoglicérido
preferido es monooleína (R es un grupo alquilo monoinsaturado con
diecisiete átomos de carbono), monolinoleato (R es un grupo alquilo
diinsaturado con diecisiete átomos de carbono), o una mezcla de
monooleína y monolinoleato. El monoglicérido más preferido es la
monooleína.
El triglicérido (de aquí en adelante MCT) de la
presente invención se refiere a un éster de glicerol de ácido graso
de cadena media, que tiene la fórmula estructural
R^{1}OCH_{2}-CH(O_{2}CR^{1})-CH_{2}(O_{2}CR^{1}),
en la que R^{1} es un grupo alquilo saturado que tiene cinco a
once átomos de carbono. El triglicérido preferido tiene los nombres
comerciales de Miglyol 810, Miglyol 812, Miglyol 829, etc., que se
refieren a diferentes grados de aceite de coco fraccionado y
purificado, que consta principalmente de triglicéridos de cadena
media.
Al preparar la emulsión de la presente invención,
la cantidad del componente oleoso no está particularmente
restringida, pero preferentemente varía de aproximadamente 5% a
aproximadamente 40%, más preferentemente de aproximadamente 10% a
aproximadamente 30%, y muy preferentemente de aproximadamente 10% a
aproximadamente 20%, en peso de la composición total.
Se puede preparar un componente oleoso que
comprende la mezcla de diglicérido, monoglicérido o triglicérido
mezclando el aceite individual en la proporción apropiada o por
hidrólisis parcial del triglicérido, o por reacción de
transesterificación de triglicéridos o diglicéridos con
glicerol.
Todos los glicéridos de la presente invención son
conocidos y se pueden obtener mediante procedimientos convencionales
a partir de un amplio espectro de materiales inmiscibles con el
agua, tal como aceite de soja, aceite de aguacate, aceite de
escualeno, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de canola,
aceite de maíz, aceite de colza, aceite de cártamo, aceite de
girasol, aceite de coco o sus mezclas.
El término "lecitina" usado en la presente
memoria descriptiva se refiere a un monoaminomonofosfolípido, un
grupo de sustancias que tienen la fórmula estructural
FACOO-CH_{2}-CH(OOCFA)-CH_{2}-OPO_{4}-NR_{3}^{-},
en la que FA se un ácido graso, R^{-} es un radical alquilo.
Lecitina se refiere también a ésteres de los ácidos oleico,
esteárico, palmítico u otros ácidos grasos con ácido
glicerolfosfórico y colina. Lecitina puede ser, por ejemplo,
lecitina de yema de huevo y lecitina de soja, o
didecanoil-fosfatidilcolina,
dilauroil-fosfatidilcolina,
dimiristoil-fosfatidilcolina,
dipalmitoil-fosfatidilcolina sintéticas no tóxicas,
o una mezcla de ellas. Por lo tanto, la lecitina no se restringe a
unas específicas, en la medida en que tienen composiciones que
comprenden el elemento anteriormente mencionado. La lecitina se usa
como un agente emulsionante en la presente invención. También
funciona como agente solubilizante.
Al preparar la emulsión de lípidos de la presente
invención, la cantidad de lecitina que se va a usar no está
particularmente restringida, pero preferentemente varía de
aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20%, más preferentemente de
aproximadamente 1% a aproximadamente 10% y muy preferentemente de
aproximadamente 2% a aproximadamente 5%, en peso de la composición
total.
Los disolventes de la presente invención se
refieren a propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, triacetina,
dimetil-isosorbida, glicofurol, carbonato de
propileno, etanol, agua, dimetil-acetamida o una
mezcla de ellos. Los disolventes preferidos son propilenglicol,
etanol, agua o una mezcla de ellos. El disolvente más preferido es
agua.
El término "c.s." usado en la presente
memoria descriptiva se refiere a cantidad suficiente o tanto como
sea suficiente.
En la preparación de la emulsión de lípidos de la
presente invención, la cantidad de disolvente(s) no está
particularmente restringida, sino que preferentemente varía de
aproximadamente 20% a 95% en peso de la composición total.
Si se desea, las composiciones de la presente
invención pueden comprender además, aditivos farmacéuticos
convencionales tales como agentes colorantes, agentes que dan sabor,
agentes espesantes, estabilizantes tales como desoxicolato de sodio,
antioxidantes tales como BHT o vitamina E, y agentes conservantes
tales como metil-parabeno o
propil-parabeno.
Las composiciones de la presente invención se
pueden preparar de forma convencional, por ejemplo (1) preparando
una fase oleosa disolviendo, mediante calor, un ingrediente activo
en una mezcla de un componente oleoso, disolvente(s),
lecitina y excipientes opcionales inmiscibles con el agua, (2)
preparando una fase acuosa disolviendo excipientes opcionales en
agua, (3) combinando la fase oleosa y la fase acuosa usando un
homogeneizador de alta energía para conseguir una emulsión
submicrométrica de lípidos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se comprenderán mejor en conexión con los siguientes
ejemplos, que están pensados como una ilustración y no como una
limitación del alcance de la invención. Sin una elaboración
adicional, se cree que un experto en la materia puede, usando la
descripción precedente y la información proporcionada en los
ejemplos de más adelante, poner en práctica la presente invención en
su más completa extensión.
Los ejemplos 1 y 3 son la misma formulación pero
diferentes tamaños de partícula
(i) Se seleccionaron ratas macho
Sprague-Dawley para el estudio de biodisponibilidad
oral in vivo. Cada rata se preparó mediante implantación
quirúrgica de una cánula permanente en la vena cava superior. Se
hizo ayunar a cada rata, en el intervalo de peso de
300-400 g, durante una noche antes de administrarle
la dosis. Cada formulación se administró oralmente a un grupo de
ratas (n = 6) con una dosis de 20 mg/kg. Las formulaciones con alta
concentración del compuesto de fórmula I (típicamente 50 mg/g) se
diluyó 25 veces con agua y se inyectó directamente en el estómago
de la rata usando una alimentación con sonda oral. Se obtuvieron
muestras de sangre, en serie, de 0,25 ml a partir de la cánula
permanente a las 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 6; 8; 12 y 24 horas después de
administrar la dosis. Estas muestras de sangre se analizaron usando
un ensayo HPLC específico para el compuesto de fórmula I. Se
representaron gráficamente las concentraciones de fármaco en la
sangre de las ratas sometidas a ensayo frente al tiempo
transcurrido desde que se administra el fármaco a través de una vía
intravenosa (i.v.) u oral y se integraron las AUCs (curvas del área
bajo la concentración del plasma - tiempo) usando la regla
trapezoidal para calcular la biodisponibilidad absoluta, como se
muestra en la Tabla 1.
Biodisponibilidad absoluta (F) =
\frac{(AUC)_{oral} / Dosis_{oral}}{(AUC)_{iv} /
Dosis_{iv}}
(ii) También se seleccionaron perros machos de
raza Beagle para el estudio de biodisponibilidad oral in
vivo. Se hizo ayunar a cada perro, en el intervalo de peso de
13,5 - 17,5 kg, durante una noche y se le dio un ligero alimento 30
minutos antes de administrarle la dosis. Se alimentaron los perros
con comida regular para perros 4 horas después de administrarles la
dosis. Cada formulación se administró oralmente a un grupo de
perros (n = 5) con dosis de 20 mg/kg. Las formulaciones del
compuesto de fórmula I (50 mg/g) se encapsularon en cápsulas de
gelatina y se administraron. Se obtuvieron muestras de sangre de 2
ml, en serie, de la vena yugular a los 20, 40 minutos y 1, 2, 4, 6,
8, 12 y 24 horas después de administrar la dosis. Estas muestras de
sangre se analizaron usando un ensayo HPLC específico para el
compuesto de fórmula I. Se representan gráficamente las
concentraciones en sangre del compuesto de fórmula I frente al
tiempo y se obtienen las AUCs para calcular la biodisponibilidad
absoluta. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Claims (21)
1. Una composición farmacéutica que
comprende:
- (a)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de piranona de fórmula I
- (b)
- un componente oleoso seleccionado del grupo constituido por mono-, di-, triglicéridos o una mezcla de ellos, en el que el monoglicérido y el diglicérido son ésteres de glicerol de ácidos grasos mono- y di- insaturados, que tienen una longitud de cadena de dieciséis a veintidós átomos de carbono, en el que el triglicérido es un éster de glicerol de ácido graso saturado que tiene una longitud de cadena de seis a doce átomos de carbono,
- (c)
- un agente emulsionante constituido por lecitina, y
- (d)
- una fase líquida que comprende uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables.
2. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el compuesto de piranona de fórmula I
está en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en
peso de la composición total.
3. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el compuesto de piranona de fórmula I
está en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 15% en
peso de la composición total.
4. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que la lecitina es lecitina de yema de huevo
o lecitina de soja.
5. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que la lecitina es una
didecanoil-fosfatidilcolina,
dilauroil-fosfatidilcolina,
dimiristoil-fosfatidilcolina,
dipalmitoil-fosfatidilcolina, sintética y no tóxica
o una mezcla de ellas.
6. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que la lecitina está en una cantidad de
aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20% en peso de la
composición total.
7. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que la lecitina está en una cantidad de
aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de la composición
total.
8. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que la lecitina está en una cantidad de
aproximadamente 2% a aproximadamente 5% en peso de la composición
total.
9. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el componente oleoso está en una
cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de la
composición total.
10. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el componente oleoso está en una
cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso de la
composición total.
11. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el componente oleoso está en una
cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% en peso de la
composición total.
12. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el componente oleoso es un
triglicérido.
13. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el componente oleoso es una mezcla de
diglicérido y monoglicérido en una relación de aproximadamente 9:1
a aproximadamente 1:9, en peso.
14. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el componente oleoso es una mezcla de
diglicérido y monoglicérido en una relación de aproximadamente 8:2
(diglicérido:monoglicérido), en peso.
15. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el componente oleoso es una mezcla de
diglicérido y triglicérido en una relación de aproximadamente 9:1 a
aproximadamente 1:9, en peso.
16. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el componente oleoso es una mezcla de
diglicérido y triglicérido en una relación de aproximadamente 2:8
(diglicérido:triglicérido), en peso.
17. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el componente oleoso es una mezcla de
monoglicérido, diglicérido y triglicérido en una relación de
aproximadamente 1 a aproximadamente 8 partes de diglicérido por 10
partes de la mezcla, aproximadamente 1 a 5 partes de monoglicérido
por 10 partes de la mezcla, y aproximadamente 1 a 8 partes de
triglicérido por 10 partes de la mezcla.
18. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el disolvente farmacéuticamente
aceptable es propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, triacetina,
dimetil-isosorbida, glicofurol, carbonato de
propileno, etanol, agua, dimetil-acetamida o una
mezcla de ellos.
19. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el disolvente farmacéuticamente
aceptable es propilenglicol, agua, o una mezcla de ellos.
20. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el disolvente farmacéuticamente
aceptable es agua.
21. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, que se administra oralmente o parenteralmente.
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