ES2219895T3 - Formulacion autoemulsionante para compuestos lipofilos. - Google Patents
Formulacion autoemulsionante para compuestos lipofilos.Info
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Abstract
La invención proporciona una nueva composición farmacéutica basada en el empleo de una fase oleosa particular que comprende un agente lipofílico farmacéuticamente activo, una mezcla de monoglicérido y diglicérido en una proporción en peso desde aproximadamente 9:1 hasta aproximadamente 6:4 (diglicérido:monoglicérido) en la que el glicérido y el monoglicérido son ésteres de ácido graso mono o di-insaturados de glicerol que tienen una cadena de 16 a 22 átomos de carbono, uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables y uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables. La composición tiene forma de emulsión autoemulsificante que proporciona alta concentración y alta biodisponibilidad oral de los compuestos lipofílicos.
Description
Formulación autoemulsionante para compuestos
lipofilos.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones farmacéuticas en forma de formulación autoemulsionante
que proporciona una alta concentración y una alta biodisponibilidad
oral para agentes lipófilos farmacéuticamente activos.
Recientemente se ha descubierto que ciertos
compuestos piranona inhiben la proteasa retroviral y así son útiles
para el tratamiento de pacientes infectados con el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) que da como resultado el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En particular, se ha encontrado
que el compuesto piranona de fórmula I es especialmente eficaz como
inhibidor de la proteasa retroviral.
Sin embargo, como muchos otros inhibidores de la
proteasa del VIH, estos compuestos son característicamente lipófilos
y, por tanto, muy poco solubles en agua. Por ejemplo, el compuesto
de fórmula I tiene una solubilidad en agua de 1 \mug/ml
aproximadamente en un tampón de pH 6,5 (próximo al pH del
intestino), que se considera una solubilidad en agua extremadamente
pobre y que se esperaría que proporcionase una biodisponibilidad
oral muy baja en la forma de ácido libre. Es bien sabido que una
sustancia activa o una fracción terapéutica administrada por
cualquier vía debe tener algo de solubilidad en agua para su
absorción sistémica y respuesta terapéutica. Compuestos muy poco
solubles en agua a menudo presentan una absorción incompleta o
irregular y así producen una respuesta mínima a la dosificación
deseada.
Se han realizado intentos para identificar sales
de los compuestos piranona en forma sólida que pudieran mejorar la
solubilidad en agua. Un defecto decisivo que sin embargo se ha
mantenido es que las formulaciones en forma de sales son propensas a
la precipitación del ácido libre de origen en el tracto
gastrointestinal y, por tanto, no son capaces de proporcionar una
dosificación a la concentración suficiente deseada para permitir un
uso conveniente y aún así cumplir los criterios necesarios en
términos de biodisponibilidad.
Reconociendo los problemas, la presente invención
se dirige a composiciones farmacéuticas en forma de formulaciones
autoemulsionantes que proporcionan una alta concentración y una alta
biodisponibilidad oral para compuestos piranona. En particular, se
ha descubierto que las composiciones de la presente invención
permiten la preparación de formulaciones autoemulsionantes que
contienen un inhibidor piranona de la proteasa retroviral en una
concentración extremadamente alta de hasta 400 mg/g aproximadamente
para permitir la administración conveniente por vía oral mientras
que, al mismo tiempo, se consigue una biodisponibilidad mejorada,
que es al menos dos veces superior que la de la suspensión acuosa de
ácido libre.
También se ha descubierto que las composiciones
de la presente invención son aplicables a compuestos lipófilos como
se define en esta invención.
La publicación internacional nº WO 95/30670
describe compuestos piranona útiles para el tratamiento de
infecciones retrovirales.
La publicación internacional nº WO 96/39142
describe composiciones que incrementan la biodisponibilidad de
inhibidores de la proteasa.
La solicitud de patente del Reino Unido, GB
2.222.770A describe composiciones farmacéuticas que comprenden una
ciclosporina en forma de microemulsión o microemulsión
pre-concentrada.
La solicitud de patente del Reino Unido, GB
2.228.198A describe composiciones farmacéuticas que comprenden una
ciclosporina como componente activo, un ácido graso triglicérido, un
ácido graso parcialmente esterificado con glicerol o completa o
parcialmente esterificado con propilen glicol o sorbitol y un
tensioactivo que tiene un HLB de al menos 10.
La patente del Reino Unido, GB 2.257.359B
describe composiciones farmacéuticas adecuadas para la
administración por vía oral que comprenden una ciclosporina,
1,2-propilen glicol, una mezcla de mono-, di-, y
triglicéridos y un tensioactivo hidrófilo.
La patente de EE.UU. nº 4.230.702 describe una
composición farmacéutica fácilmente absorbible enteralmente de
agentes farmacológicamente activos, que son pobremente absorbibles
enteralmente per se.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica que comprende un agente
lipófilo farmacéuticamente activo que posee una alta
biodisponibilidad oral.
Un objeto adicional de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica que contiene una carga de
fármaco alta de un agente lipófilo farmacéuticamente activo para su
administración conveniente.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar composiciones farmacéuticas que presenten estabilidad
física y química adecuadas en una formulación autoemulsionante.
Otro objeto más de la presente invención es
proporcionar una composición líquida para cápsulas elásticas
blandas.
Los objetos de la presente invención se han
cumplido porque la presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas en una formulación autoemulsionante que permite una
carga alta de compuestos lipófilos (hasta 400 mg/g aproximadamente)
mientras que, al mismo tiempo, se consigue una buena
biodisponibilidad oral.
La presente invención proporciona específicamente
una composición farmacéutica basada en el uso de una fase oleosa
particular que comprende:
- (a)
- un agente lipófilo farmacéuticamente activo,
- (b)
- una mezcla de diglicérido y monoglicérido en una relación de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 6:4 en peso (diglicérido:monoglicérido) en la que el diglicérido y el monoglicérido son ésteres de glicerol de ácidos grasos mono- o di-insaturados que tienen una cadena de una longitud de 16 a 22 carbonos,
- (c)
- uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables, y
- (d)
- uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con la presente invención, hay
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto piranona
como agente farmacéuticamente activo en un vehículo de formulación
autoemulsionante.
Para el propósito de la presente invención, el
término "compuestos piranona" se refiere a compuestos de
\hbox{fórmula II}
en la que R_{1} es H-; R_{2} es
alquilo C_{3}-C_{5},
fenilo-(CH_{2})_{2}-,
het-SO_{2}NH-(CH_{2})_{2}-,
ciclopropil-(CH_{2})_{2}-,
F-fenil-(CH_{2})_{2}-,
het-SO_{2}NH-fenil-, o
F_{3}C-(CH_{2})_{2}-; o R_{1} y R_{2} juntos forman
un doble enlace; R_{3} es
R_{4}-(CH_{2})_{n}-CH(R_{5})-,
\hbox{H _{3} C-[O(CH _{2} ) _{2} }]_{2}-CH_{2}-,
alquilo C_{3}-C_{5},
fenilo-(CH_{2})_{2}-,
het-SO_{2}NH-(CH_{2})_{2}-,
(HOCH_{2})_{3}C-NH-C(O)-NH-(CH_{2})_{3}-,
(HO_{2}C)(H_{2}N)CH-(CH_{2})_{2}-C(O)-NH-(CH_{2})_{3}-, piperazin-1-il-C(O)-NH-(CH_{2})_{3}, HO_{3}S(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-C(O)-(CH_{2})_{6}-C(O)-NH-(CH_{2})_{3}-,
ciclopropil-(CH_{2})_{2}-, F-fenil-(CH_{2})_{2}-, het-SO_{2}NH-fenil-, o F_{3}C-(CH_{2})_{2}-; n es 0, 1 ó 2; R_{4} es fenilo, het, ciclopropilo, H_{3}C-[O(CH_{2})_{2}]_{2}-, het-SO_{2}NH-, Br-, N_{3}-, o HO_{3}S(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-C(O)-(CH_{2})_{6}-C(O)-NH-; R_{5} es -CH_{2}-CH_{3}, o -CH_{2}-ciclopropilo; R_{6} es ciclopropilo, CH_{3}-CH_{2}-, o t-butilo; R_{7} es -NR_{8}SO_{2}-het, -NR_{8}SO_{2}-fenilo, opcionalmente sustituido con R_{9}, -CH_{2}-SO_{2}-fenilo, opcionalmente sustituido con R_{9}, o -CH_{2}-SO_{2}-het; R_{8} es -H, o -CH_{3}; R_{9} es -CN, -F, -OH, o -NO_{2}; en las que het es un anillo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre; y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado a un anillo benceno o a otro heterociclo, opcionalmente sustituido con -CH_{3}, -CN, -OH, -C(O)OC_{2}H_{5}, -CF_{3}, NH_{2}, o -C(O)-NH_{2}; o sus sales farmacéuticamente aceptables. El compuesto preferido de fórmula II es un compuesto de fórmula I.
El término "compuestos piranona" también se
refiere a compuestos de fórmula III y fórmula IV
en las que R_{10} es H-,
CH_{3}O-, o CH_{3}O-[(CH_{2})_{2}O]_{3}-;
R_{11} es ciclopropilo, o
-CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}; R_{12}
es -NR_{14}SO_{2}-fenilo, opcionalmente
sustituido con R_{15}, -NR_{14}SO_{2}-het,
-CH_{2}-SO_{2}-fenilo,
opcionalmente sustituido con R_{15}, o
-CH_{2}-SO_{2}-het; R_{13} es
-H, -(CH_{2})_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-ciclopropilo, o
-CH_{2}-fenilo; R_{14} es -H, o -CH_{3};
R_{15} es -CN, -F, -CH_{3}, -COOH, o -OH; het es un anillo
saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno,
oxígeno y azufre; y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que
cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado
a un anillo benceno o a otro heterociclo; opcionalmente sustituido
con uno o dos -CH_{3}, -CN, -C(O)OC_{2}H_{5}, u
-OH; o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Estos compuestos inhiben la proteasa retroviral y
así inhiben la replicación del virus. Son útiles para el tratamiento
de pacientes infectados con retrovirus humanos tales como el virus
de la inmunodeficiencia humana (cepas de VIH-1 o
VIH-2) o el virus de la leucemia de células T
humanas (HTLV-I o HLVT-II) que da
como resultado el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
y/o enfermedades relacionadas. Los compuestos de las fórmulas I, II,
III, y IV se describen y se reivindican en la solicitud
internacional nº PCT/US95/05219, incorporada en la presente memoria
descriptiva por referencias, y se pueden preparar de acuerdo con los
procedimientos descritos en la publicación internacional nº WO
95/30670. En particular, se ha encontrado que el compuesto piranona
de fórmula I es especialmente eficaz como inhibidor de la proteasa
retroviral.
El término "compuestos lipófilos" como se
usa en la presente memoria descriptiva se refiere a compuestos con
un Log P \geq 2, (el valor de Log P se mide por su comportamiento
de distribución en un sistema bifásico tal como el coeficiente de
reparto entre las fases octanol y agua; que se determina bien
experimentalmente o se calcula mediante software disponible
comercialmente), una baja solubilidad intrínseca en agua (\leq 0,1
mg/ml) en el intervalo de pH de 1 a 8, y que tiene una solubilidad
en el vehículo de formulación autoemulsionante de la presente
invención superior a 1 mg/ml.
Ejemplos típicos de compuestos lipófilos que son
adecuados para su uso en la presente invención incluye, pero no está
limitado a, compuestos piranona de fórmulas I, II, III, o IV;
ciclosporinas tales como las ciclosporinas A a Z producidas
naturalmente así como diversos derivados ciclosporina no naturales o
ciclosporinas sintéticas; esteroides lipófilos tales como acetato de
medroxiprogesterona, progesterona o testosterona, tiazolidinodionas
tales como troglitazona o pioglitazona; sulfonilureas tales como
gliburida; azoles tales como cetoconazol o itraconazol;
camptotecinas tales como camptotecina, SN-38 o
clorhidrato de Irinotecan (también de nombre
CPT-11); taxanos tales como Placitaxel, Docetaxel o
PNU-1; prostaglandinas tales como PGE_{2\alpha},
PGE_{1} o PGE_{2}; mesilato de delavirdina, vitamina E
(\alpha-tocoferol), mesilato de Tirilazad, Griseofulvin, fenitoina, ibuprofeno, flurbiprofeno, PNU-2, PNU-3, o PNU-4.
(\alpha-tocoferol), mesilato de Tirilazad, Griseofulvin, fenitoina, ibuprofeno, flurbiprofeno, PNU-2, PNU-3, o PNU-4.
El término "SN-38" se
refiere a un compuesto químico con la fórmula
(4S)-4,11-dietil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona.
El término "PNU-1" se
refiere a un compuesto químico con la fórmula bencenopropanoato de
[2aR-[2a\alpha,4a\beta,6\beta,
7\beta,9(\alphaR*,\betaS*),11\alpha,12\alpha,12a\alpha,12b\alpha]]-6,12b-bis(acetiloxi)-12-(benciloxi)-2a,4a,5,6,7,10,11,12,12a,12b-decahidro-11-hidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-7,11-metano-1H-ciclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-il-\beta-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]amino]-\alpha-hidroxilo, o benzoato de (1S,2S,3R,4S,7R,10R,12R)-4,12-bis(acetiloxi)-15-[((2R,3S)-3-{[(tert-
butilamino)carbonil]amino}-2-hidroxi-3-fenilpropanoil)oxi]-1-hidroxi-10,14,17,17-tetrametil-11-oxo-6-oxatetraciclo[11.3.1.0^{3,10}.0^{4,7}]-heptadeca-8,14-dien-2-ilo.
7\beta,9(\alphaR*,\betaS*),11\alpha,12\alpha,12a\alpha,12b\alpha]]-6,12b-bis(acetiloxi)-12-(benciloxi)-2a,4a,5,6,7,10,11,12,12a,12b-decahidro-11-hidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-7,11-metano-1H-ciclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-il-\beta-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]amino]-\alpha-hidroxilo, o benzoato de (1S,2S,3R,4S,7R,10R,12R)-4,12-bis(acetiloxi)-15-[((2R,3S)-3-{[(tert-
butilamino)carbonil]amino}-2-hidroxi-3-fenilpropanoil)oxi]-1-hidroxi-10,14,17,17-tetrametil-11-oxo-6-oxatetraciclo[11.3.1.0^{3,10}.0^{4,7}]-heptadeca-8,14-dien-2-ilo.
El término "PNU-2" se
refiere a un compuesto químico con la fórmula
1-[(2,4-di-1-pirrolidinil-9H-pirimido[4,5-b]indol-9-il)acetil]pirrolidina,
o
2-[2,4-di(1-pirrolidinil)-9H-pirimido[4,5-b]indol-9-il]-1-(1-pirrolidinil)-1-etanona.
El término "PNU-3" se
refiere a un compuesto químico con la fórmula
(S)-1-[2-[4-[4-(aminocarbonil)fenil]-1-piperazinil]etil]-3,4-dihidro-N-metil-1H-2-benzopiran-6-carboxamida,
o
1H-2-benzopiran-6-carboxamida,
1-[2-[4-[4-(aminocarbonil)fenil]-1-piperazinil]etil]-3,4-dihidro-N-metil-,
(S)- o
(1S)-1-[2-[4-[4-(aminocarbonil)fenil]-1-piperazinil]etil]-N-metil-3,4-dihidro-1H-isocromen-6-carboxamida.
El término "PNU-4" se
refiere a un compuesto químico con la fórmula
(-)-6-cloro-2-[(1-furo[2,3-c]piridin-5-iletil]tio}-4-pirimidinilamina,
o
6-cloro-2-[(1S)-1-furo[2,3-c]piridin-5-iletil)sulfonil]-4-pirimidinilamina.
Todos estos agentes farmacéuticamente activos son
conocidos en la técnica y se pueden obtener fácilmente o se pueden
preparar de acuerdo con procedimientos conocidos.
Por ejemplo, las ciclosporinas producidas
naturalmente se pueden obtener de acuerdo con el procedimiento
descrito en Traber y colaboradores, 1, Helv. Chim. Acta. 60,
1247-1255 (1977); Traber y colaboradores, 2, Helv.
Chim. Acta. 65 nº 162, 1655-1667 (1982); Kobel y
colaboradores, Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14,
273-240 (1982); y von Wartburg y colaboradores,
Progress in Allergy, nº 38, 28-45 (1986).
Los derivados de ciclosporina no naturales o las
ciclosporinas sintéticas se pueden preparar de acuerdo con el
procedimiento descrito en las patentes de EE.UU. nº 4.108.985,
4.210.581 y 4.220.641; las publicaciones de patente europea nº
0.034.567 y 0.056.782; la publicación de patente internacional nº WO
86/02080; Wenger 1, Transp. Proc. 15, Suppl. 1:2230 (1983); Wenger
2, Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77 (1985); y Wenger 3,
Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 50, 123
(1986).
La progesterona y la testosterona son comúnmente
conocidas y se han descrito en numerosas publicaciones.
La camptotecina se puede obtener a partir del
tronco del árbol chino siguiendo el procedimiento descrito en M.E.
Wall y colaboradores, J. Am. Chem. Soc., vol. 88, p. 3888
(1966). La camptotecina también se puede preparar de acuerdo con el
procedimiento descrito en E. J. Corey y colaboradores, ibid.
40, p. 2140 (1975); Stork, Schultz, J. Am. Chem. Soc., vol.
93, p. 4074 (1971); J. C. Bradley, G. Buchi, J. Org. Chem.,
vol. 41, p. 699 (1976); T. Kametani y colaboradores, J. Chem.
Soc. Perkin Trans. I, p. 1563 (1981).
La troglitazona se puede preparar de acuerdo con
el procedimiento descrito en la patente de EE.UU. 4.572.912.
La pioglitazona se puede preparar de acuerdo con
el procedimiento descrito en la patente de EE.UU. 4.687.777.
El cetoconazol se puede preparar de acuerdo con
el procedimiento descrito en las patentes de EE.UU. 4.144.346 y
4.223.036.
La gliburida se puede preparar de acuerdo con el
procedimiento descrito en la patente de EE.UU. 3.454.635.
El Griseofulvin se puede preparar de acuerdo con
los procedimientos descritos en la patente de EE.UU. 3.069.328, en
la patente de EE.UU. 3.069.329 y en Grove y colaboradores, Chem.
& Ind. (Londres) p. 219 (1951); y J. Chem. Soc., p.
3977 (1952).
El itraconazol se puede preparar de acuerdo con
el procedimiento descrito en la patente de EE.UU. 4.267.179.
El Paclitaxel se puede preparar de acuerdo con el
procedimiento descrito en R. A. Holton y colaboradores, J. Am.
Chem. Soc., vol. 110, p. 6558 (1988); K. C. Nicolau y
colaboradores, Nature, vol. 367, p. 630 (1994); D. G. I.
Kingston y colaboradores, Studies in Organic Chemistry, vol. 26,
titulado "New Trends in Natural Products Chemistry
1986", Attaur-Rahman, P. W. Le Quesne, Eds.
(Elsevier, Amsterdam, 1986), pp. 219-235.
El acetato de medroxiprogesterona se puede
preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de
EE.UU. 3.359.287.
El mesilato de Tirilazad se puede preparar de
acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de EE.UU.
5.175.281.
La delavirdina se puede preparar de acuerdo con
el procedimiento descrito en la solicitud de patente internacional
PCT 91/09.849.
El PNU-1 se puede preparar de
acuerdo con el procedimiento descrito en R. A. Johnson y
colaboradores, J. Med. Chem., vol. 40, pp.
2810-2812 (1997).
El PNU-2 se puede preparar de
acuerdo con el procedimiento descrito en la publicación
internacional nº 93/20078.
El PNU-3 se puede preparar de
acuerdo con el procedimiento descrito en la publicación
internacional nº 97/02259.
El PNU-4 se puede preparar de
acuerdo con el procedimiento descrito en la publicación
internacional nº 96/135678.
El ibuprofeno se puede preparar de acuerdo con el
procedimiento descrito en las patentes de EE.UU. 3.228.831 y
3.385.886.
El flurbiprofeno se puede preparar de acuerdo con
el procedimiento descrito en la patente de EE.UU. 3.755.427.
La fenitoina se puede preparar de acuerdo con el
procedimiento descrito la patente de EE.UU. 2.409.754.
El clorhidrato de Irinotecam
(CPT-11) se puede preparar de acuerdo con el
procedimiento descrito en la patente de EE.UU. 4.604.463.
El PGE_{1} se puede preparar de acuerdo con el
procedimiento descrito en E. J. Corey y colaboradores, J. Am.
Chem. Soc., 90, 3245-3247 (1968).
El PGE_{2} se puede preparar de acuerdo con el
procedimiento descrito en la patente de EE.UU. 3.598.858.
El PGF_{2a} se puede preparar de acuerdo con el
procedimiento descrito en la patente de EE.UU. 3.657.327.
El término "formulación autoemulsionante"
usado en la presente memoria descriptiva se refiere a una
composición concentrada capaz de generar emulsiones o
microemulsiones tras mezclarse con suficiente medio acuoso.
Las emulsiones o microemulsiones generadas a
partir de la presente invención son disoluciones convencionales que
comprenden una fase hidrófila y una fase lipófila. Las
microemulsiones también se caracterizan por su estabilidad
termodinámica, su transparencia óptica y su tamaño medio de gota
pequeño, generalmente inferior a 0,15 micrómetros
aproximadamente.
El término "vehículo de formulación
autoemulsionante" se refiere a una composición que comprende una
mezcla de diglicérido y monoglicérido en una relación de
aproximadamente 9:1 a aproximadamente 6:4 en peso
(diglicérido:monoglicérido) en la que el diglicérido y el
monoglicérido son ésteres de glicerol de ácidos grasos mono- o
di-insaturados que tienen una cadena de una longitud
de 16 a 22 carbonos, uno o más disolventes farmacéuticamente
aceptables, y uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables.
Opcionalmente, el vehículo de formulación autoemulsionante puede
comprender adicionalmente una amina básica
El diglicérido de la presente invención se
refiere a un éster de glicerol de un ácido graso que tiene una
estructura de fórmula
HOCH_{2}-CH(O_{2}CR)-CH_{2}(O_{2}CR)
o
(RCO_{2})CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}(O_{2}CR),
en la que R es un grupo alquilo mono-insaturado o
di-insaturado que tiene de 15 a 21 átomos de
carbono. El diglicérido preferido es dioleína (R es un grupo alquilo
monoinsaturado con 17 átomos de carbono), dilinoleato (R es un grupo
alquilo diinsaturado con 17 átomos de carbono), o una mezcla de
dioleína y dilinoleato. El diglicérido más preferido es
dioleína.
El monoglicérido de la presente invención se
refiere a un éster de glicerol de un ácido graso que tiene una
estructura de fórmula
HOCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}(O_{2}CR)
o
HOCH_{2}-CH(O_{2}CR)-CH_{2}OH,
en la que R es un grupo alquilo monoinsaturado o diinsaturado que
tiene de 15 a 21 átomos de carbono. El monoglicérido preferido es
monooleína (R es un grupo alquilo monoinsaturado con 17 átomos de
carbono), monolinoleato (R es un grupo alquilo diinsaturado con 17
átomos de carbono), o una mezcla de monooleína y monolinoleato. El
monoglicérido más preferido es monooleína.
La mezcla de diglicérido y monoglicérido se puede
preparar mezclando monoglicérido y diglicérido individuales en una
proporción relativa apropiada, por hidrólisis parcial de
triglicéridos, o por reacción de transesterificación de
triglicéridos o diglicéridos con glicerol.
Todos los glicéridos de la presente invención son
conocidos y se pueden preparar mediante procedimientos
convencionales.
La cantidad de componente activo en la
composición puede variar o se puede ajustar ampliamente dependiendo
de la vía de administración prevista, la potencia del componente
activo particular a usar, la severidad de la dolencia y la
concentración necesaria. Si se desea, sin embargo, puede estar
presente un agente lipófilo farmacéuticamente activo en el vehículo
de formulación autoemulsionante de la presente invención en una
cantidad de hasta 400 mg/g con una capacidad de dispersión excelente
y una alta biodisponibilidad oral in vivo, alcanzando
normalmente el 70-84% en ratas.
Las composiciones de la presente invención con
una alta biodisponibilidad oral (84% en ratas) se manifiestan en una
disolución casi transparente o traslucida tras la dilución con agua,
que indica que se ha formado una microemulsión.
Las composiciones de la presente invención con
una biodisponibilidad moderadamente alta (60-70% en
ratas) normalmente se presentan como una emulsión blanca fina
visible sin precipitación del fármaco tras la dilución con agua, que
indica que se ha formado una emulsión.
En un aspecto, la presente invención proporciona
específicamente una composición farmacéutica basada en el uso
particular de una fase oleosa que comprende:
- (a)
- un compuesto piranona de fórmulas I, II, III o IV como agente farmacéuticamente activo,
- (b)
- una mezcla de diglicérido y monoglicérido en una relación de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 6:4 en peso (diglicérido:monoglicérido) en la que el diglicérido y el monoglicérido son ésteres de glicerol de ácidos grasos mono- o di-insaturados que tienen una cadena de una longitud de 16 a 22 carbonos,
- (c)
- uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables, y
- (d)
- uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica basada en el uso particular
de una fase oleosa que comprende:
- (a)
- un agente lipófilo farmacéuticamente activo seleccionado grupo compuesto por ciclosporinas, acetato de medroxiprogesterona, progesterona, testosterona, troglitazona, pioglitazona, gliburida, cetoconazol, itraconazol, camptotecinas, SN-38, clorhidrato de Irinotecan, Placitaxel, Docetaxel, PNU-1, PGE_{2\alpha}, PGE_{1} o PGE_{2}, mesilato de delavirdina, vitamina E, mesilato de tirilazad, griseofulvin, fenitoina, ibuprofeno, flurbiprofeno, PNU-2, PNU-3, o PNU-4,
- (b)
- una mezcla de diglicérido y monoglicérido en una relación de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 6:4 en peso (diglicérido:monoglicérido) en la que el diglicérido y el monoglicérido son ésteres de glicerol de ácidos grasos mono- o di-insaturados que tienen una cadena de una longitud de 16 a 22 carbonos,
- (c)
- uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables, y
- (d)
- uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables.
Adicionalmente, las composiciones además pueden
comprender una amina básica farmacéuticamente aceptable.
El término "farmacéuticamente aceptable"
usado en la presente memoria descriptiva se refiere a aquellas
propiedades que son biológicamente compatibles con los sujetos
tratados desde un punto de vista tóxico y farmacológico.
Los disolventes de la presente invención se
refieren a propilen glicol, polipropilen glicol, polietilen glicol
(tales como PEG300, 400, 600, etc.), glicerol, etanol, triacetina,
dimetil isosorbida, glicofurol, carbonato de propileno, agua,
dimetil acetamida o sus mezclas.
En disolvente preferido es propilen glicol o una
mezcla que comprende propilen glicol y etanol al 95% (v/v) (en lo
sucesivo, etanol). En la mezcla de propilen glicol y etanol, el
propilen glicol está en una cantidad del 50% aproximadamente al 95%
aproximadamente.
Los tensioactivos de la presente invención se
refiere a tensioactivos no iónicos incluyendo aceite de castor
hidrogenado Polyoxyl 40 vendido con la marca comercial, entre otras,
Cremophor RH40; aceite de castor Polyoxyl 35 vendido con la marca
comercial, Cremophor EL o Cremophor EL- P, entre otras;
polisorbatos, Solutol HS-15; Tagat TO;
6-oleato de peglicol; estearatos de polioxietileno;
glicéridos poliglicolados saturados; o poloxámeros; todos ellos
disponibles comercialmente. El tensioactivo preferido es Cremophor
RH40 o Cremophor EL.
Los glicéridos poliglicolados saturados usados en
la presente memoria descriptiva incluyen Gelucire 44/14 o Gelucire
50/13.
Los estearatos de polioxietileno usados en la
presente memoria descriptiva incluyen estearato de Polyoxyl 6,
estearato de Polyoxyl 8, estearato de Polyoxyl 12 y estearato de
Polyoxyl 20.
Los poloxámeros usados en la presente memoria
descriptiva incluyen poloxámero 124 y poloxámero 188.
Los polisorbatos usados en la presente memoria
descriptiva incluye polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 y
polisorbato 80.
El término "amina básica" usado en la
presente memoria descriptiva se refiere a alquilaminas inferiores
tales como, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina,
dimetilaminoetanol, tris(hidroximetil)aminometano o
etilendiamina; sales de amonio cuaternarias tales como, por ejemplo,
hidróxido de colina; aminoácidos básicos tales como, por ejemplo,
arginina, lisina o guanidina. La alquilamina inferior preferida es
dimetiloaminometanol o
tris(hidroximetil)aminometano.
Una composición típica de la invención
comprende:
- (a)
- un agente lipófilo farmacéuticamente activo, en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 40% en peso de la composición total,
- (b)
- una mezcla de diglicérido y monoglicérido en una relación de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 6:4 en peso (diglicérido:monoglicérido) en la que el diglicérido y el monoglicérido son ésteres de glicerol de ácidos grasos mono- o di-insaturados que tienen una cadena de una longitud de 16 a 22 carbonos en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de la composición total,
- (c)
- uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso de la composición total, y
- (d)
- un tensioactivo farmacéuticamente aceptable en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso de la composición total.
Opcionalmente, la composición anterior además
puede comprender una amina básica en una cantidad del 0,1% al 10% en
peso aproximadamente de la composición total.
Los compuestos lipófilos preferidos son los
compuestos piranona de fórmulas I, II, III, IV o ciclosporina A.
Una composición preferida de la invención
comprende:
- (a)
- un agente lipófilo farmacéuticamente activo, en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso de la composición total,
- (b)
- una mezcla de dioleína y monooleína en una relación de 9:1 en peso aproximadamente (dioleína:monooleína), en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 35% en peso de la composición total,
- (c)
- un disolvente que comprende propilen glicol o una mezcla de propilen glicol y etanol en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente 25% en peso de la composición total, y
- (d)
- un tensioactivo que comprende Cremophor RH40 o Cremophor EL en una cantidad de aproximadamente 30% a aproximadamente 45% en peso de la composición total.
Otra composición preferida de la invención
comprende:
- (a)
- un agente lipófilo farmacéuticamente activo, en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso de la composición total,
- (b)
- una mezcla de dioleína y monooleína en una relación de 8:2 en peso aproximadamente (dioleína:monooleína), en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 35% en peso de la composición total,
- (c)
- un disolvente que comprende propilen glicol o una mezcla de propilen glicol y etanol en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente 25% en peso de la composición total, y
- (d)
- un tensioactivo que comprende Cremophor RH40 o Cremophor EL en una cantidad de aproximadamente 30% a aproximadamente 45% en peso de la composición total.
Opcionalmente, las composiciones preferidas
además comprenden una amina básica en una cantidad de
aproximadamente 0,1% a aproximadamente 7% en peso de la composición
total.
En las composiciones preferidas de la presente
invención, una composición incluso más preferida comprende un
compuesto piranona de fórmula I en una cantidad de aproximadamente
20% a aproximadamente 30% en peso de la composición total.
En las composiciones preferidas de la presente
invención, una composición incluso más preferida comprende
ciclosporina A en una cantidad del 5% aproximadamente al 15% en peso
aproximadamente de la composición
total.
total.
En las composiciones preferidas de la invención,
la mezcla de propilen glicol y etanol está en una relación de 1:1
aproximadamente.
En las composiciones preferidas de la presente
invención, una composición incluso más preferida comprende un
dimetilaminoetanol, tris(hidroximetil)aminometano en
una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 7% en peso de
la composición total.
En las composiciones preferidas de la presente
invención, una composición incluso más preferida comprende una
mezcla de dioleína y monooleína en una relación de 8:2
aproximadamente.
En particular, la composición más preferida de la
presente invención comprende el compuesto piranona de
fór-
mula I.
mula I.
La composición de la presente invención puede
estar en forma líquida para cápsulas elásticas blandas o cápsulas de
gelatina dura para la administración oral. La composición también
puede estar en forma de disolución líquida para la administración
por vía oral, parenteral, rectal o tópica. La forma de dosificación
preferida es en forma de líquido para cápsulas elásticas
blandas.
Si se desea, las composiciones de la presente
invención además pueden comprender aditivos farmacéuticos
convencionales tales como co-tensioactivos (por
ejemplo lauril sulfato sódico), agentes colorantes, agentes
aromatizantes, fragancias, agentes preservantes, estabilizadores,
antioxidantes y/o agentes espesantes.
Las composiciones de la presente invención se
pueden preparar de manera convencional, por ejemplo, disolviendo un
agente activo en el disolvente, añadiendo a continuación la fase
oleosa, el tensioactivo, y opcionalmente la amina básica. La
disolución resultante a continuación se formula en la forma de
dosificación deseada tal como, por ejemplo, cápsulas elásticas
blandas o cápsulas de gelatina dura mediante la tecnología de
producción conocida.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se entenderán mejor junto con los siguientes ejemplos. Sin
elaboración adicional, se cree que alguien experto en la materia
puede, usando la descripción precedente y la información
proporcionada en los ejemplos posteriores, llevar a cabo la presente
invención hasta su grado más completo.
Se coloca el fármaco en un contenedor. Se añade
un disolvente que comprende propilen glicol o una mezcla de
disolventes seleccionados entre etanol (95%) y propilen glicol (1:1
en peso) y se ajusta el tapón. El contenedor se pone en baño de agua
a 60ºC aproximadamente y se agita moderadamente hasta que todo el
material del fármaco se disuelva. A continuación el contenedor se
enfría hasta temperatura ambiente, y se añaden al contenedor las
cantidades apropiadas de una mezcla de diglicérido (tales como
dioleína) y monoglicérido (tales como monooleína), un tensioactivo
(tales como Cremophor RH40 o Cremophor EL) y opcionalmente una amina
básica (tales como etanolamina o dietanolamina). El contenedor se
sella y se pone en baño de agua a 60ºC aproximadamente y se agita
moderadamente hasta que se forma una disolución clara. Normalmente
el contenedor se deja en condiciones ambientales para su uso
posterior.
(i) Se seleccionó ratas macho
Dawley-Sprague para el estudio de biodisponibilidad
oral in vivo. Cada rata se preparó mediante el implante
quirúrgico de una cánula interna en la vena cava superior. Cada
rata, con un peso en el intervalo de 300-400 g, se
dejó en ayuno durante toda la noche antes de la dosificación. Cada
formulación se administró oralmente a un grupo de ratas (n = 3) a
una dosis de 20 mg/kg. Las formulaciones con altas concentraciones
del compuesto de fórmula I (normalmente 200-300
mg/g) se diluyeron 100 veces con agua y se inyectaron directamente
en el estómago de la rata usando una sonda gástrica. Se obtuvieron
muestras de sangre seriadas de 0,25 ml de la cánula interna a las
0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, y 24 horas después de la dosificación.
Estas muestras de sangre se analizaron usando un ensayo HPLC
específico para los compuestos de prueba. Las concentraciones de
fármaco en sangre de las ratas de prueba se representaron frente al
tiempo después de que se administrase el fármaco por vía intravenosa
(i.v.) u oral y las AUC (área bajo la curva de concentración en
plasma-tiempo) se integraron usando la regla
trapezoidal para calcular la biodisponibilidad absoluta como se
muestra en la Tabla 1.
Biodisponibilidad \ absoluta \
(F) = \frac{(AUC) _{oral} \ / \ Dosis_{oral}}{(AUC) _{iv} \ / \
Dosis_{iv}}
(ii) También se seleccionaron perros de Beagle
macho para el estudio de biodisponibilidad oral in vivo. Cada
perro, con un peso en el intervalo de 13,5-17,5 kg,
se dejó en ayuno durante toda la noche antes de la dosificación.
Cada formulación se administró oralmente a un grupo de perros (n =
4) a una dosis de 20 mg/kg. La formulación con una alta
concentración del compuesto de fórmula I (300 mg/g) se encapsuló en
cápsulas de gelatina y se administró. Se obtuvieron muestras de
sangre seriadas de 2 ml de la vena yugular a los 20, 40 minutos y a
las 1, 2, 4, 6, 8, 12, y 24 horas después de la dosificación. Estas
muestras de sangre se analizaron usando un ensayo HPLC específico
para los compuestos de fórmula I. Las concentraciones del compuesto
de fórmula I en sangre se representaron frente al tiempo y se
obtuvieron las AUC para calcular la biodisponibilidad absoluta. Los
resultados se muestran en la Tabla 2.
(iii) Se administró oralmente a 10 voluntarios
sanos ocho cápsulas de 150 mg (1200 mg en una única dosis) de la sal
disódica del compuesto de fórmula I encapsulado en cápsulas de
gelatina dura como referencia. Semanas más tarde, se administró
oralmente al mismo grupo cuatro cápsulas de 300 mg (1200 mg en una
única dosis) del compuesto de fórmula I con una formulación como la
mostrada en el Ejemplo 15. Se obtuvo muestras de sangre seriadas de
dos grupos voluntarios a los 30 minutos y a las 1, 2, 4, 6, 8, 12, y
24 horas después de la dosificación. Estas muestras de sangre se
analizaron usando un ensayo HPLC específico para el compuesto de
fórmula I. Las concentraciones del compuesto de fórmula I en sangre
se representaron frente al tiempo y se obtuvieron las AUC para
calcular la biodisponibilidad absoluta. Los resultados se muestran
en la Tabla 3.
Biodisponibilidad \ relativa =
AUC_{test} \ / AUC_{ref} \times
100%
La presente invención logra los resultados
deseados como se demuestra por los incrementos absolutos de las
biodisponibilidades orales en las Tablas 1, 2 y 3. Además, la
biodisponibilidad oral absoluta de la ciclosporina A en la
formulación del Ejemplo 21 es del 23% determinada en ratas (N =
8).
| Ejemplo nº | Biodisponibilidad oral absoluta media (%) |
| 1 | 84 |
| 2 | 37 |
| 3 | 71 |
| 4 | 71 |
| Suspensión acuosa del ácido libre | < 20 |
| del compuesto de fórmula I |
| Ejemplo nº | Biodisponibilidad oral absoluta media (%) |
| 12 | 42,7 |
| 13 | 38,6 |
| Ácido libre del compuesto de fórmula I | 1,5 |
| en cápsulas de gelatina dura |
| Ejemplo nº | Biodisponibilidad oral absoluta media (%) |
| 15 | 230 |
| Sal disódica del compuesto fórmula I | 100 |
| en cápsulas de gelatina dura |
Claims (31)
1. Una composición farmacéutica que
comprende:
- (a)
- un agente lipófilo farmacéuticamente activo,
- (b)
- una mezcla de diglicérido y monoglicérido en una relación de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 6:4 en peso (diglicérido:monoglicérido) en la que el diglicérido y el monoglicérido son ésteres de glicerol de ácidos grasos mono- o di-insaturados que tienen una cadena de una longitud de 16 a 22 carbonos,
- (c)
- uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables, y
- (d)
- uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que el agente lipófilo farmacéuticamente
activo se selecciona del grupo constituido por ciclosporinas,
acetato de medroxiprogesterona, progesterona, testosterona,
troglitazona, pioglitazona, gliburida, cetoconazol, itraconazol,
camptotecina, SN-38, clorhidrato de Irinotecan,
Placitaxel, Docetaxel, PNU-1, PGE_{2\alpha},
PGE_{1}, PGE_{2}, mesilato de delavirdina, vitamina E, mesilato
de tirilazad, griseofulvin, fenitoina, ibuprofeno, flurbiprofeno,
PNU-2, PNU-3 y
PNU-4.
3. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que el agente lipófilo farmacéuticamente
activo es ciclosporina A o clorhidrato de Irinotecan.
4. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que el agente lipófilo farmacéuticamente
activo está en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente
40% en peso de la composición total.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que el agente lipófilo farmacéuticamente
activo está en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente
30% en peso de la composición total.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que dicho diglicérido es dioleína,
dilinoleato o sus mezclas.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que dicho diglicérido es dioleína.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que dicho monoglicérido es monooleína,
monolinoleato o sus mezclas.
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que dicho monoglicérido es monooleína.
10. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que la mezcla de diglicérido y monoglicérido
está en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en
peso de la composición total.
11. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que la mezcla de diglicérido y monoglicérido
está en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 35% en
peso de la composición total.
12. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que la mezcla de diglicérido y monoglicérido
está en una relación de 8:2 en peso aproximadamente
(diglicérido:monoglicérido).
13. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que la mezcla de diglicérido y monoglicérido
está en una relación de 9:1 en peso aproximadamente
(diglicérido:monoglicérido).
14. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que el disolvente farmacéuticamente aceptable
es propilen glicol, polipropilen glicol, polietilen glicol,
glicerol, etanol, triacetina, dimetil isosorbida, glicofurol,
carbonato de propileno, agua, dimetil acetamida, o sus mezclas.
15. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que el disolvente farmacéuticamente aceptable
es propilen glicol.
16. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que el disolvente farmacéuticamente aceptable
es una mezcla que comprende propilen glicol y etanol al 95% (v/v) en
una relación 1:1 aproximadamente.
17. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que el disolvente farmacéuticamente aceptable
está en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en
peso de la composición total.
18. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que el disolvente farmacéuticamente aceptable
está en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente 25% en
peso de la composición total.
19. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que el tensioactivo farmacéuticamente
aceptable es aceite de castor hidrogenado Polyoxyl 40, aceite de
castor Polyoxyl 35, Solutol HS-15, Tagat TO;
6-oleato de peglicol, estearatos de polioxietileno,
poloxámeros, polisorbatos, o glicéridos poliglicolados
saturados.
20. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que el tensioactivo farmacéuticamente
aceptable es aceite de castor hidrogenado Polyoxyl 40 o aceite de
castor Polyoxyl 35.
21. El aceite de castor hidrogenado Polyoxyl 40
de la reivindicación 19 que es Cremophor RH40.
22. El aceite de castor hidrogenado Polyoxyl 35
de la reivindicación 19 que es Cremophor EL o Cremophor
EL-P.
23. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que el tensioactivo está en una cantidad de
aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso de la composición
total.
24. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que el tensioactivo está en una cantidad de
aproximadamente 30% a aproximadamente 45% en peso de la composición
total.
25. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que la composición además comprende una amina
básica.
26. La composición farmacéutica de la
reivindicación 25 en la que la amina básica es una alquilamina
inferior, un aminoácido básico o hidróxido de colina.
27. La composición farmacéutica de la
reivindicación 26 en la que la alquilamina inferior es etanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, dimetilaminoetanol o
tris(hidroximetil)aminometano.
28. La composición farmacéutica de la
reivindicación 26 en la que el aminoácido básico es arginina, lisina
o guanidina.
29. La composición farmacéutica de la
reivindicación 25 en la que la amina básica está en una cantidad de
aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% en peso de la composición
total.
30. Un vehículo de formulación autoemulsionante
para agentes lipófilos farmacéuticamente activos que comprende una
mezcla de diglicérido y monoglicérido en una relación de
aproximadamente 9:1 a aproximadamente 6:4 en peso
(diglicérido:monoglicérido) en la que el diglicérido y el
monoglicérido son ésteres de glicerol de ácidos grasos mono- o
di-insaturados que tienen una cadena de una longitud
de 16 a 22 carbonos, uno o más disolventes farmacéuticamente
aceptables, y uno o más tensioactivos farmacéuticamente
aceptables.
31. El vehículo de formulación autoemulsionante
de la reivindicación 30 que además comprende una amina básica de la
reivindicación 25.
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| US54078P | 1997-07-29 | ||
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